4-Hydroxyboterzuur (GHB of γ-Hydroxyboterzuur) - is een natuurlijke neurotransmitter van het centrale zenuwstelsel en ook een psychoactieve stof met depressieve, kalmerende en euforogene eigenschappen. Deze stof is al bekend sinds het einde van de 19e eeuw, maar de eerste gebundelde studie werd begin 1960 gepubliceerd door Henri Laborti, die bestond uit de studie van GABA-receptoren in een poging om een analoog te maken van een totaal remmende neurotransmitter, die de bloed-hersenbarrière kon passeren. In mei 1990 werd GHB gepresenteerd als een voedingssupplement en verkocht aan bodybuilders als middel om gewicht te beheersen en als slaapmiddel, en ook als L-tryptofaanvervanger. In november 1990 publiceerde de FDA een verklaring waarin werd gewaarschuwd voor de illegale status van GHB-realisatie. In 2001 werd deze stof opgenomen in lijst IV van het Verdrag van 1971 en onder internationaal toezicht geplaatst door de Commissie Verdovende Middelen van de Verenigde Naties. In de Verenigde Staten werd GHB in maart 2000 op lijst I van de Controlled Substances Act geplaatst. Echter, gebruikt in natriumoxybaat onder een IND of NDA van de US FDA, wordt het beschouwd als een Schedule III stof, maar met Schedule I handelsstraffen, een van de drugs die in meerdere schema's staan. GHB kan ook worden gevormd als gevolg van fermentatie, daarom kan het in kleine hoeveelheden worden gedetecteerd in sommige soorten bier en wijnstok, fruitwijn in het bijzonder. De hoeveelheid van de stof in wijnstok is farmacologisch niet significant om psychoactieve effecten te veroorzaken.
GHB wordt meestal gebruikt in de vorm van een zout zoals natrium-γ-hydroxybutyraat (NaGHB, natriumoxybaat of Xyrem) of kalium-γ-hydroxybutyraat. De stof heeft een molecuulformule C4H8O3, een molecuulgewicht van 104,11 g/mol voor het zuur en 126,09 g/mol voor de zoutoplossing. Het heeft een smeltpunt van 145-146 °C. De stof is goed oplosbaar in water, alcohol en ether. Het kookpunt ligt rond 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, Hydroxylradicale reactiesnelheidsconstante = 7,0X10-12 cu cm/molecuul-sec bij 25 °C. GHB is een van nature voorkomend vetzuur met een korte keten dat wordt aangetroffen in weefsel van zoogdieren. GHB is een hydroxycarbonzuur, waarvan de zouten in de farmacie ook bekend staan als oxybaten. GHB en GBL zijn onderhevig aan interconversie in waterige media. GBL wordt omgezet in GHB via hydrolyse, terwijl GHB wordt omgezet in GBL via intramoleculaire verestering, afhankelijk van de pH van de oplossing en de temperatuur. De zouten van GHB zijn geurloos en gedeeltelijk hygroscopisch. Natriumoxybaat heeft een kenmerkende zoute smaak. Het syntheseproces van GHB werd voor het eerst gerapporteerd in 1874 door Alexander Zaytsev. Volgens het standaard algoritme werd GHB gesynthetiseerd uit γ-butyrolacton (GBL) door natriumhydroxide toe te voegen aan ethanol of water. De laatste tijd staat GHB in sommige landen onder controle en daarom worden er gecompliceerdere synthesemethoden gebruikt, bijvoorbeeld door te beginnen met tetrahydrofuraan (THF). GHB wordt in illegale laboratoria gesynthetiseerd met een aantal verschillende methoden, bijvoorbeeld door GBL om te zetten in GHB bij een alkalische pH. Hiervoor moet natriumchloride of kaliumchloride worden toegevoegd. Er zijn een aantal gevaarlijke factoren verbonden aan deze reactie, vooral omdat deze reactie exotherm is en GBL licht ontvlambaar is. Bovendien zijn commercieel verkrijgbare huishoudelijke of industriële producten die gebruikt worden voor synthese niet bedoeld voor consumptie en bevatten ze andere potentieel giftige stoffen, waaronder zware metalen en andere organische oplosmiddelen, zoals aceton en tolyol. Het gebruik van deze producten als reagens kan leiden tot ernstige toxiciteit als het resulterende product onzuiver is.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek.
GHB kan de hersen-bloedbarrière passeren en wordt in vivo gesynthetiseerd als een product van GABA-metabolisme na toediening van GBL of 1,4-BD. Deze stof wordt gemetaboliseerd door de citroenzuurcyclus met de vorming van kooldioxide en water. Het kan ook de pentosefosfaatroute activeren. GHB wordt snel geabsorbeerd en gemetaboliseerd, de halfwaardetijd in plasma is ongeveer 20 minuten (na een orale dosis van 12,5 mg/kg) en het heeft een steile curve "dosis-respons". In 1969 ontdekten Roth en Giarman dat [3H]GABA verandert in [3H]GHB door de vorming van amber-halfaldehyde (tussenproduct) in hersenweefsel. Dit werd bevestigd door Anderson et al. De omzetting wordt gemedieerd door de enzymen GABA aminotransferase en amber semi-aldehyde reductase. In menselijke en varkenshersenen is dit enzym dimeer (MR tussen 82.000 en 110.000 Da), terwijl het in ratten- en runderhersenen aanwezig is als monomeer eiwit. Het enzym is ook gelokaliseerd in mitochondriën, dus werd aangenomen dat mitochondriën de oorspronkelijke plaats van GHB synthese zijn, met latere overdracht naar het cytosol. GHB wordt ook gesynthetiseerd na toediening van γ-butyrolacton (GBL). De hydrolyse van GBL naar GHB wordt in vivo gemedieerd door lactonase. In volbloed van ratten is de halfwaardetijd van GBL slechts één minuut, bovendien is serum actiever dan plasma. Het bleek dat de rattenlever een significante activiteit van lactonase heeft. Het is echter afwezig in menselijk hersenvocht. Spierweefsel kan het grootste deel van de begindosis GBL binden, waardoor de omzetting in GHB wordt vertraagd en de werkingsduur wordt verlengd. Ook wordt 1,4-BD snel gemetaboliseerd in GHB in natuurlijke omstandigheden in een reactie, gemedieerd door alcoholdehydrogenase (ADH).
Aangenomen wordt dat GHB wordt gemetaboliseerd door de vorming van amberzuur en citroenzuurcyclus (TCA-cyclus/Krebs-cyclus), waarbij uiteindelijk kooldioxide en water worden geproduceerd. GHB "stuurt" glucose-6-fosfaat (G6P) naar de pentosefosfaatroute (produceert ribose voor nucleïnezuursynthese en NADPH). In zuur milieu kan GHB veranderen in lacton, GBL, en dit proces werd gebruikt voor gaschromatografische analyse van de stof. GBL werd niet gedetecteerd in plasma of urine, daarom wordt aangenomen dat deze transformatie in natuurlijke omstandigheden niet plaatsvindt. GHB wordt snel geabsorbeerd bij mensen, de concentratiepiek (Cmax) wordt bereikt in 20-60 minuten na toediening (tmax = 20-60 min). Naarmate de dosering toeneemt, wordt een significante toename van tmax waargenomen met een lichte verandering in de piekplasmaconcentratie (Сmax). Na toediening van een dosis van 12,5 mg/kg bedroeg de eliminatiehalfwaardetijd 20 minuten. Slechts 2-5% werd onveranderd uitgescheiden in de urine. In een dubbelblind, gerandomiseerd, cross-controlled onderzoek "dosis-respons" werd aangetoond dat de gemiddelde piekconcentraties van GHB in plasma 79,1, 83,1, 113,5 en 130,1 mg/L waren na orale toediening van respectievelijk 40, 50, 60 en 72 mg/kg. De fysiologische en subjectieve effecten van GHB waren dosisafhankelijk en ook afhankelijk van de GHB-concentratie in plasma. Na toediening van 1,4-BD in een dosis van 25 mg/kg was de maximale plasmaconcentratie 45,6 mg/l en werd deze bereikt na 39,4 minuten na inname van 1,4-BD met een eliminatiehalfwaardetijd van gemiddeld 32 minuten.
Zoals eerder vermeld, werd GHB voor het eerst gesynthetiseerd in 1960 in een poging om de effecten van GABA en boterzuur te bestuderen en om een verbinding te synthetiseren die oxidatie kon voorkomen en de bloed-hersenbarrière kon passeren. Later ontdekten Bessman en Fishbein dat GHB een endogene verbinding is, die bestaat als een metaboliet van GABA. In de loop van deze studies werd GHB geïsoleerd uit zowel ratten- als mensenhersenen. Er werden veel onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op verschillende neurotransmittersystemen. Hoewel deze onderzoeken verschillende resultaten opleverden, wijzen de belangrijkste gegevens erop dat GHB voornamelijk het dopaminerge systeem beïnvloedt. Ook kan er een gelijktijdige toename zijn in het vrijkomen van endogene opioïden, bijvoorbeeld dynorfine. Bij relatief hoge doses GHB stijgt het ACh-niveau in bepaalde gebieden van de hersenen. In werken van Gessa werd GHB intraveneus toegediend aan konijnen en intraperitoneaal aan ratten (van 250 tot 2000 mg/kg). De resultaten van het onderzoek toonden aan dat er een lichte toename was van 5-HT en NA en ook een significante toename van het DA-niveau in hersenweefsel (voornamelijk in de nucleus caudatus). De maximale stijging van de DA-concentratie werd geregistreerd na 1-2 uur na toediening van 2000 mg/kg met een daaropvolgende geleidelijke daling. DOPA veroorzaakt een significantere stijging van de initiële DA-concentratie in het rattenbrein en GHB veroorzaakt een stabielere stijging. Gezamenlijke toediening van deze stoffen (DOPA 50 mg/kg i.v. en GHB 2000 mg/kg i.p.) veroorzaakt een verdere stijging. GHB heeft geen invloed op DOPA-decarboxylase. Gezien het bovenstaande kan worden geconcludeerd dat GHB blijkbaar geen MAO-inductor is. GHB vermindert ook indirect de NDMA-receptorexpressie in de cortex, wat bepalend is voor de potentiële neurotoxiciteit ervan, die bij langdurig gebruik leidt tot aantasting van het ruimtelijk geheugen. Wat betreft de DA-concentratie in synaps veranderingscurve bij GHB-gebruik, is er aanvankelijk remming van DA-afgifte in synaps, en ook toename van DA-productie in neuronen. Daarna is er een dosis-afhankelijke stimulatie van DA-afgifte. GHB heeft geen affiniteit met GABA-receptoren. In studies naar de effecten van GHB op specifieke GABA-receptoren werd met behulp van NCS-382 vastgesteld dat de hoogste concentratie van GHB-bindingsplaatsen zich in de reukbollen, hippocampus en hersenschors bevond. De receptor zelf is geassocieerd met de familie van Gi- en Go-eiwitten. Wanneer het geactiveerd wordt, is er een toename in spontane excitatie in de neuronen van de prefrontale cortex. Gezien het feit dat NCS-382 dit effect onderdrukt, kan worden aangenomen dat GHB bindt aan de GHB-specifieke receptor, waardoor deze respons wordt veroorzaakt. Gezien het feit dat DA prefrontale neuron activiteit vertraagt, kan worden aangenomen dat GHB DA niveaus vermindert, waardoor remming van exicitatie van de prefrontale cortex neuronen wordt voorkomen. In studies met CGP-35348 bleek dat GABA receptor activatie met GHB leidt tot hyperpolarisatie. Na-afhankelijke transporteur van GHB werd ontdekt om het te elimineren uit de synaptische spleet na het neuron release.
Wat betreft de neuro-endocriene eigenschappen van GHB, is het bekend dat het de prolactine- en groeihormoonspiegels aanzienlijk verhoogt. Aangezien DA de productie van prolactine onderdrukt, is er sprake van een door GHB gemedieerde daling van de DA-spiegels en wordt aangenomen dat de toename van het groeihormoon niet rechtstreeks verband houdt met de remming. Aan de andere kant stimuleert 5-HT de afscheiding van prolactine en groeihormoon bij ratten en mensen, daarom kan GHB de afgifte van prolactine en groeihormoon induceren door verandering van de 5-HT afgifte van zenuwuiteinden. GHB heeft ook een direct effect op neuronen van de hyppothalamus en stimuleert de secretie van GH-releasing hormoon. De door GHB geïnduceerde slaap met langzame en snelle oogbewegingen (REM) wordt beschouwd als een periode waarin de GH-productie het hoogst is. GHB verhoogt ook de drempel van drukreceptorgevoeligheid, zonder directe invloed op chemoreceptoren. Het heeft ook een sterk hepatisch en renaal vaatverwijdend effect, wat erop wijst dat GHB "anti-shock activiteit" heeft. In recente studies is vastgesteld dat deze stof geen negatieve effecten heeft tijdens anesthesie, zelfs bij afwezigheid van adequate neuroleptanalgetische premedicatie. Soms is er echter sprake van een progressieve hypertensieve episode en een afname van de amplitude van de T-golf (die gepaard gaat met een afname van het kaliumgehalte in het bloedserum). In een experiment is aangetoond dat GHB het cholesterolgehalte in het bloed verlaagt. De resultaten van GHB-onderzoek met betrekking tot de invloed ervan op elektrische activiteit door elektro-encefalogram (EEG) toonden aan dat GHB-gebruik duidelijke epileptiforme veranderingen in het EEG veroorzaakt (bij dieren), die niet worden waargenomen in studies op menselijke vrijwilligers. Bovendien controleert GHB convulsies veroorzaakt door chemische stoffen (ammoniumchloride, strychnine, cardiazol en isoniazide). Op basis van gedrags- en elektro-encefalografische criteria werd vastgesteld dat de slaap, opgewekt door GHB, beschreven wordt als niet te onderscheiden van natuurlijke slaap, in tegenstelling tot coma, waarin de 1-2-3-4-REM fasen van de slaap verstoord zijn. GHB versterkt 3-4 stadia (delta/slow-wave slaap), die worden gevolgd door de REM-slaap. Slaapverwekkende effecten, versterkt door GHB, verdwijnen in 3-4 uur bij normale doses, zonder bijwerkingen.
Klinische effecten en dosering.
Subjectieve wenselijke positieve effecten van GHB zijn onder andere: psychostimulatie bij lage doses, sedatie bij hogere doses; spierontspanning; cognitieve euforie vergelijkbaar met die van cocaïne, MDMA en kleine doses opioïde receptor agonisten; het "ontremming" effect, gekenmerkt door de neiging van de gebruiker om zich bezig te houden met verschillende soorten "grandioze" acties, risicovolle acties; beïnvloede dromen (toename van de duur van de visuele slaap, helderheid en memorabiliteit van de slaap); toegenomen empathie, gehechtheid en sociabiliteit; toegenomen libido en muziekwaardering; verhoging van het niveau van introspectie en inzicht; versnelling van het denken in kleine doses; visuele vervorming van perspectief (dosisafhankelijk effect), vervorming van diepteperceptie; auditieve illusies en hallucinaties. Wat betreft de ongewenste negatieve effecten, deze omvatten: dosisafhankelijke ademhalingsdepressie (tot het pathologische type van Cheyne-Stokes ademhaling), uitdroging, misselijkheid, braken, hypersalivatie, functiestoornissen van het maagdarmkanaal, hoofdpijn, pupilverwijding, spasmen en stuiptrekkingen, vasodilatatie, ejaculatiestoornis en orgasmestoornis, verminderde objectieve analyse, opwinding en angst, aantasting van het kortetermijngeheugen tot amnesie (bij hoge doses absolute retrograde amnesie), auditieve hallucinaties. Om overdosering te voorkomen en het optreden van bijwerkingen te voorkomen, wordt aanbevolen om te beginnen met een minimumdosis en deze geleidelijk met 10% te verhogen.
GHB wordt meestal oraal of intranasaal gebruikt door inhalatie van de poedervorm van de stof. Intraveneuze toediening in de vorm van een oplossing wordt sterk afgeraden. De startdosis, die gepaard gaat met milde waarneembare effecten, varieert van 10-15 mg/kg. De gebruiker voelt empathie, algemene cognitieve belasting met positieve effecten, psychostimulatie, stemmingsverbetering. Middelmatige doses variëren van 15-20 mg/kg en de bovengrens van middelmatige doses is ongeveer 30 mg/kg. Doses van 40 mg/kg en hoger worden als hoog beschouwd. Ze worden geassocieerd met uitgesproken bijwerkingen. Doses van meer dan 60 mg/kg veroorzaken een voorbijgaande, met GHB geassocieerde comateuze toestand, die een paar uur kan duren. De begintijd van de effecten, bij orale toediening, varieert gemiddeld van 10 tot 20 minuten en bereikt zijn piek na 60 minuten. De totale werkingsduur is ongeveer 3 uur. In het geval van een overdosis, waarbij een door drugs veroorzaakte slaap optreedt, kan deze afhankelijk van de dosis tot 6-7 uur duren. Tegenwoordig bestaat er een medicijn onder de naam "Xyrem", dat voor het slapen wordt ingenomen, waarbij de dosis wordt aangepast aan het gewenste effect. Het wordt meestal een half uur voor het slapen ingenomen in een dosis van 4,5 gram, waarbij de dosis wordt gedeeld door 2,25 gram. GHB wordt ook gebruikt voor de behandeling van alcoholisme in een dosis van 50-100 mg/kg per dag (in 3 of meer doses), en ook voor de behandeling van alcoholontwenning.
Speciale instructies en andere.
Onderzoek naar de toxiciteit van GHB heeft aangetoond dat het coma, onregelmatige klonische bewegingen, verlaagde lichaamstemperatuur, hypotensie, hallucinaties, misselijkheid, braken, bradycardie, ademhalingsdepressie en apneu kan veroorzaken. Andere psychoactieve stoffen kunnen deze toxische effecten verergeren. Onderzoek naar acute toxiciteit bij mensen toonde aan dat orale toediening van GHB in een dosis van 10 mg/kg amnesie en hypotensie teweegbracht. REM-slaap wordt veroorzaakt door doses van 20-30 mg/kg, deze dosis kan ook Cheyne-Stokes ademhaling induceren. Na GHB standaard dosis van 60 mg / kg, slaperigheid optreedt na 5 minuten, daarna comateuze toestand, die duurt 1-2 uur dan, een plotseling ontwaken. De duur van de coma kan oplopen tot 4-6 uur. In studies van Helrich werd aangetoond dat een concentratie van de stof in plasma van meer dan 260 mg/L geassocieerd wordt met diepe slaap, 52-160 mg/L met lichte slaap en een concentratie van minder dan 52 mg/L met waakzaamheid. Veel middelen werden uitgeprobeerd tegen de klinische effecten van GHB. Algemeen geaccepteerde medicijnen voor de behandeling van comateuze toestand (bijvoorbeeld naloxon of flumazenil) waren niet effectief. Bovendien hebben verschillende anti-epileptica (bijvoorbeeld ethosuximide, natriumvalproaat, clonazepam, diazepam, L-dopa, fenobarbital) geen enkel effect, evenmin als maagspoeling, actieve kool en andere absorberende middelen. Daarom bestaat de behandeling van GHB vergiftiging voornamelijk uit ondersteunende en symptomatische maatregelen, soms wordt kunstmatige beademing van de longen via een intubatiebuis gebruikt. Een gebruiker komt echter meestal na ongeveer zeven uur weer bij bewustzijn.
Last edited by a moderator: