Een team onderzoekers onder leiding van Yuxin Yang en collega's heeft een innovatief deep learning raamwerk ontwikkeld, genaamd LISA-CPI, dat moleculaire beeldvorming en proteïnestructurele representaties combineert om potentiële kandidaat-geneesmiddelen voor pijnbehandeling te identificeren.
Chronische pijn is een belangrijk wereldwijd gezondheidsprobleem en traditionele pijnbehandelingsopties, zoals opioïden, worden geassocieerd met ernstige bijwerkingen zoals verslaving. Om deze uitdaging aan te gaan, introduceerden Yang et al. een nieuwe methode die gebruikmaakt van kunstmatige intelligentie (AI) om de ontdekking van niet-opioïde pijnstillers te versnellen, gericht op specifieke G-proteïnegekoppelde receptoren (GPCR's) die betrokken zijn bij pijnsignaleringsroutes.
LISA-CPI is uniek omdat het moleculaire beelden van geneesmiddelachtige verbindingen en 3D structurele representaties van eiwitten van het geavanceerde AlphaFold2's Evoformer algoritme integreert. Deze aanpak zorgt voor zeer nauwkeurige voorspellingen van verbinding-eiwit interacties (CPI's), waarbij het model getraind is op meer dan 10 miljoen ongelabelde moleculen en geëvalueerd is op 104.969 liganden die interacteren met 33 pijngerelateerde GPCR's. Vergeleken met bestaande modellen, toonde LISA-CPI een opmerkelijke verbetering van 20% in voorspellende nauwkeurigheid, wat het potentieel benadrukt om een revolutie teweeg te brengen op het gebied van computationele ontdekking van geneesmiddelen.
Een van de belangrijkste doorbraken van deze studie is het vermogen van LISA-CPI om geneesmiddelen te identificeren die opnieuw gebruikt kunnen worden, dat wil zeggen geneesmiddelen die oorspronkelijk ontwikkeld zijn voor andere aandoeningen maar die ook effectief kunnen zijn voor pijnbestrijding. Onder de geïdentificeerde verbindingen bevonden zich methylergometrine en darmmetabolieten zoals citicoline, die veelbelovende interacties vertoonden met pijngerelateerde GPCR's. Deze bevindingen openen nieuwe wegen voor pijntherapie, met name gericht op niet-opioïde doelwitten, die het risico op verslaving en andere bijwerkingen van de huidige pijnmedicatie aanzienlijk zouden kunnen verminderen.
Het deep learning-model werd uitvoerig getest op een breed scala aan gegevens uit de ChEMBL- en GLASS-databases en presteerde consistent beter dan andere machine learning-methoden, zoals ImageMol en CHEM-BERT. De superieure nauwkeurigheid van LISA-CPI komt voort uit de tweeledige focus op chemisch bewustzijn door middel van ligandbeeldvorming en gedetailleerd begrip van eiwitstructuren door middel van representaties van 3D eiwitresiduparen. Deze combinatie maakt het een krachtig hulpmiddel voor het onderzoeken van geneesmiddel-eiwit interacties die cruciaal zijn bij pijnperceptie en andere complexe ziekten.
Naast repurposing van geneesmiddelen onderzocht LISA-CPI ook het potentieel van darmmicrobiota-afgeleide metabolieten bij de behandeling van pijn. Darmgezondheid wordt steeds vaker in verband gebracht met verschillende chronische aandoeningen, waaronder pijn. Met behulp van LISA-CPI ontdekte het team dat bepaalde metabolieten, zoals citicoline en NAD, die worden geproduceerd door darmbacteriën zoals Bacteroides, mogelijk een therapeutisch potentieel hebben om pijn te moduleren door GPCR's aan te pakken. Dit inzicht voegt een nieuwe laag complexiteit toe aan de behandeling van pijn en suggereert dat het manipuleren van het darmmicrobioom een nieuwe benadering van pijnbestrijding zou kunnen worden.
Dit onderzoek is een belangrijke stap voorwaarts in de ontdekking van geneesmiddelen op basis van AI, met name voor toepassing bij de behandeling van pijn. Het gebruik van geavanceerde modellen zoals LISA-CPI verbetert niet alleen de nauwkeurigheid van voorspellingen, maar versnelt ook het proces van het identificeren van nieuwe therapeutische opties, waardoor het een waardevolle aanwinst is in de zoektocht naar effectievere en veiligere pijnbestrijdingsmethoden. Het volledige onderzoek, inclusief alle gegevens en voorspellingen, is beschikbaar in het tijdschrift *Cell Reports Methods* en is online toegankelijk via de volgende link (clearnet).
Als je geïnteresseerd bent in dergelijke publicaties, reageer dan en laat commentaar achter. Dit zal voor mij een teken zijn om door te gaan.