Ketamine 2-(2-chloorfenyl)-2-(methylamino)cyclohexaan-1-on, ook bekend als special K, lady k, super k, vitamine K, kattenverdoofmiddel, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, is een dissociatief geneesmiddel van de klasse arylcyclohexylamine. In de geneeskunde wordt het gebruikt als verdovingsmiddel, het veroorzaakt dissociatieve anesthesie, sedatie en amnesie. Een onderscheidend kenmerk van ketamine is het behoud van de ademhalingsreflexen en de stimulatie van de hartactiviteit. Ketamine is een racemisch mengsel bestaande uit S- en R-enantiomeren en wordt sinds 1970 in de klinische praktijk gebruikt. Het is een in water oplosbare arylcyclohexylamine met een molecuulgewicht van 238 g/mol en een pKa van 7,5. Ketamine, gebruikt als hydrochloride in een licht zure wateroplossing, bevat soms benzethoniumchloride of chloorbutanol als conserveermiddel. De tweede koolstof van het cyclohexaanradicaal is asymmetrisch. De actieve enantiomeer is S-ketamine. Het is 3-4 keer actiever dan zijn rechtshandige isomeer.
Het is meestal verkrijgbaar als oplossing voor parenterale toediening in concentraties van 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml, of in de vorm van kleine kristallen met een witte of licht geelachtige kleur. Op de zwarte markt wordt het verkocht in de vorm van poeder, capsules met ketaminepoeder of vloeiblokken, doordrenkt met ketamineoplossing van een bepaalde concentratie. Het ziet eruit als wit of bijna wit kristallijn poeder met een zwakke karakteristieke geur, oplosbaar in water. Het smeltpunt is 262-263 graden Celsius. Het is oplosbaar in water in een concentratie van 20 g/100 ml, gemakkelijk oplosbaar in methanol, alcohol en matig oplosbaar in chloroform. Het kan geel van kleur worden en een neerslag vormen na langdurige blootstelling aan licht. Bij verhitting laat het giftige dampen van chloride en stikstofoxiden vrij. Ketamine mag niet gemengd worden met benzodiazepinen en barbituraten in één spuit. Het moet worden bewaard op een plaats beschermd tegen licht, met een luchttemperatuur van niet meer dan 25 graden. Ketamine-oplossing wordt meestal na 3 jaar als verlopen beschouwd.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek.
Ketamine ondergaat uitgebreid metabolisme en wordt in eerste instantie gedemethyleerd tot norketamine, een reactie die wordt gekatalyseerd door cytochroom p450 CYPB6 en CYP3A4 leverenzymen. De demethylatie vindt stereoselectief plaats, aangezien 3A4 de S-enantiomeer sneller demethyleert dan de rechtshandige vorm, terwijl 2B6 beide enantiomeren even efficiënt en snel demethyleert. Vervolgens wordt norketamine gemetaboliseerd tot hydroxynorketamine dehydronorketamine (respectievelijk NHK en DHNK). CYP3A4 en CYP3A5 zijn verantwoordelijk voor de vorming van 2S; 4S; 2R; 4R. De alfafase duurt ongeveer 45 minuten met een halfwaardetijd van 10 tot 15 minuten en komt overeen met het verdovende effect van het geneesmiddel. Bij intramusculaire toediening bereikt de biologische beschikbaarheid 93% en de piekplasmaconcentraties worden binnen 5-30 minuten na toediening bereikt.
De orale biologische beschikbaarheid van ketamine is slechts 16-29% en de piekconcentraties worden binnen 20-120 minuten bereikt, wat verband houdt met het intensieve levermetabolisme tijdens de eerste passage van de stof. De intranasale en intrarectale biologische beschikbaarheid varieert van 25% tot 45%. Ketamine wordt snel gedistribueerd in weefsels met een hoge perfusiecapaciteit, waaronder de hersenen, en bindt aan plasma-eiwitten van 10% tot 50%, wat een groot distributievolume van 3-5 l/kg verklaart. Een enkelvoudige intraveneuze bolusinjectie van ketamine in een dosis van 2 mg / kg leidt tot gelijke concentraties van enantiomeren in plasma na 1 minuut met een maximale concentratie van 1800 ng / ml.
De eliminatiehalfwaardetijd is 186 minuten bij intraveneuze toediening (met een totale klaring van 19,1 ml/min) en 155 minuten bij intramusculaire toediening, met een totale klaring van 23,2 ml/min. Ongeveer 85-95% van de ketamine metabolieten wordt uitgescheiden in de urine, lage concentraties ketamine worden uitgescheiden in de gal en feces. Na intraveneuze toediening wordt 91% van de toegediende dosis na distributie uitgescheiden in urine en 3% in feces. In het centrale zenuwstelsel en de cerebrospinale vloeistof wordt de maximale concentratie sneller bereikt dan in bloedplasma. Daar wordt ketamine voornamelijk gedistribueerd in de hersenstam, terwijl norketamine en dehydronorketamine voornamelijk worden gedistribueerd in het cerebellum en de nieren. De mediane letale dosis bij intraveneuze toediening bij muizen is 224 mg / kg, bij intraperitoneale toediening is dit 400 mg / kg.
Ketamine bindt aan de allosterische fencyclidine site, die zich binnenin het NMDAR-kanaal bevindt, en blokkeert de receptor dus niet-competitief. Ketamine heeft een relatief hoge bindingscapaciteit van deze receptor (ongeveer 86%) en de affiniteit ligt in het bereik van 0,18 tot 3,1 in aanwezigheid van magnesiumionen. Juist deze blokkade ligt ten grondslag aan de dissociatieve anesthetische en amnestische effecten van de stof, evenals de antidepressieve, pijnstillende en psychosomatische effecten. Het is bewezen dat cognitieve stoornissen ook geassocieerd worden met remming van dit type receptor. S-ketamine heeft een hogere bindingscapaciteit met de NMDA-receptor dan de rechtshandige isomeer (2,5-3 keer hoger). In de membraanfracties van hersencelhomogenaten, IC50 = 1,6-1,9. In studies met elektrofysiologische opnames van hele menselijke embryonale nier (HEK) 293T cellen, getransfixeerd met verschillende NMDAR subeenheden, werd aangetoond dat in afwezigheid van intracellulair magnesium, ketamine receptoren remt die bestaan uit GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Daarom is de remming van elk subtype receptor afhankelijk van de concentratie intracellulair magnesium. Ketamine remt ook HCN1 en HCN2 kanalen met ЕС50 = 8,2, wat geassocieerd wordt met de verdovende en antidepressieve effecten van ketamine. In hoge concentraties' versterkt ketamine GABA-geactiveerde receptoren, en het is ook bewezen dat ketamine een remmend effect heeft op de absorptie van dit type receptoren met IC50 = 45. De functionele betekenis van ketamine op deze typen receptoren is onduidelijk; er is echter een theoretische verklaring voor het positieve effect van dit werkingsmechanisme, dat bestaat uit het nivelleren van de hallucinogene potentie bij gebruik van ketamine. Dus als er om een of andere genetische reden een mutatie van kanalen is en ketamine dit type receptoren sterker beïnvloedt, kunnen er geen hallucinaties optreden tijdens de anesthesie. Ketamine bindt ook aan zowel muscarine- als nicotine acetylcholine receptoren (respectievelijk mAChR en nAChR).
Er is bewijs dat ketamine DA-dragers beïnvloedt, en de affiniteit voor D2-receptoren is ongeveer 0,06-1, en de stof zelf werkt als een agonist van deze receptoren met EC50 = 0,9 M, wat psychomimetische effecten van ketamine verklaart. Binding van ketamine aan 5-HT2 receptoren (affiniteit voor hen is ongeveer 15) kan worden gerelateerd aan de pijnstillende effecten van de stof en in studies zijn de niveaus van extracellulaire serotonine in de prefrontale cortex en in de dorsale raphe kern bij muizen aanzienlijk verhoogd. Ten slotte werkt ketamine als een remmer van de noradrenaline heropname, maar dit heeft geen klinisch significante effecten. Tot op heden is er slechts één studie gepubliceerd over het effect van ketamine metabolieten op monoaminerge receptoren en dragers, waarin norketamine affiniteit had met DA. Een andere plaats van ketaminewerking is de sigma-receptor. Er zijn twee subtypes, hoewel ooit werd aangenomen dat er een derde subtype is. Ketamine bindt aan beide en heeft een affiniteit van IC50=15. Gezien het feit dat de activering van deze receptor veelbelovend is in de context van gerichte therapie voor de behandeling van depressie, kan worden aangenomen dat de studie van deze mechanismen positieve resultaten zal opleveren in de zoektocht naar nieuwe methoden voor het gebruik van ketamine en de effecten ervan.
Ook kan het effect van ketamine op dit type receptoren een positieve invloed hebben op neuroplasticiteit. Er zijn studies die het effect van ketamine (in concentraties van 30 tot 300 µl) op tonische onderdrukking inductie van natriumkanaal stroom in geïsoleerde ventriculaire myocyten van cavia's beschrijven. Dit kan een van de toepassingspunten zijn om het als lokaal verdovingsmiddel te gebruiken, maar de concentraties die hiervoor nodig zijn, zijn veel hoger dan de normale therapeutische concentraties. Ketamine is een remmer van spanningsgevoelige L-type calciumkanalen (VDCC), dus door het activeren van АМРА-receptoren, gevolgd door een verhoogde afgifte van hersenneurotrofische factor en activering van het rapamycinecomplex, realiseert het zijn antidepressieve effecten.
Klinische effecten van ketamine.
Wat betreft de gewenste positieve effecten van recreatief gebruik van ketamine, heeft het een matig of uitgesproken kalmerend effect. Extreem uitgesproken effecten met betrekking tot "spontane lichamelijke sensaties", met een verhoging van de dosis, worden afgevlakt. Euforie door ketaminegebruik wordt beschreven als licht of matig. Bij hoge doses worden algemene motorische activiteit en motorische vaardigheden verstoord, evenredig met de toename van de dosis verschijnen "Optische glijdende" effecten, duizeligheid, het niveau van angst neemt af tot het volledig afwezig is (echter, met de toename van de dosis kan het angstniveau ook toenemen. Bij sommige gebruikers kan het angstniveau toenemen, zelfs bij gebruik van lage doses. Dit is een indicatie om het gebruik te staken).
Bij lage en gemiddelde doseringen treden de effecten van "Conceptueel denken", "Verbetering van de onderdompeling", "Verhoogde waardering voor muziek" en "Introspectie" op. Het verschijnen van verschillende geluids- en optische illusies worden ook als positief beschouwd door gebruikers. "Existentiële zelfrealisatie" en "Spiritualiteitsverbetering" zijn subjectieve persoonlijke effecten van ketamine. Bij gebruik van ketamine stijgt de bloeddruk met gemiddeld 25% en de hartslag met 20%, evenals de cardiale output en het zuurstofverbruik door het myocard. Het positieve inotrope effect wordt geassocieerd met een toename van de interne calciumstroom gemoduleerd door cAMP. Ketamine kan de druk in de longslagader, de pulmonale vasculaire weerstand en de intra-pulmonale shunt aanzienlijk verhogen. Hemodynamische effecten van ketamine zijn niet dosisafhankelijk en herhaalde toediening van deze stof veroorzaakt minder of zelfs tegengestelde effecten. Het is waarschijnlijk dat het mechanisme van de bovenstaande veranderingen te wijten is aan het feit dat ketamine de functie van baroreceptoren onderdrukt door het effect op de NMDA-receptoren van de nucleus tractus solitarii, evenals door de sympathisch-neuronale afgifte van noradrenaline.
Negatieve ongewenste effecten van recreatief gebruik van ketamine zijn onder andere uitgesproken sedatie tot diepe doofheid en coma, volledig verlies van controle over motorische vaardigheden en bewustzijn, hypersalivatie, misselijkheid en braken, verminderd libido, fysieke autonomie, verminderd urineren tot de volledige onmogelijkheid om de blaas te legen (in sommige gevallen, cystitis, hydronefrose, dysurie, het verschijnen van bloed in de urine en andere soortgelijke pathologie geassocieerd met het urinaire systeem, wat een van de belangrijkste vormen van ketamine toxiciteit is, vooral bij langdurig gebruik); Er is ook depersonalisatie en derealisatie, frequente déjà vu (sommige gebruikers schrijven dit symptoom toe aan positieve effecten), de onmogelijkheid van logisch en abstract denken, verwarring, onvermogen om zich te concentreren op een specifieke taak, aantasting van het kortetermijngeheugen (met hoge doses - volledige retrograde amnesie), onderdrukking van persoonlijke vooroordelen, psychose, synesthesie, ruimtelijke en temporele desoriëntatie, vervorming van het gevoel van tijd, uitgesproken auditieve en visuele hallucinaties (waar en vals).
Hallucinaties komen het vaakst voor en worden, bij gemiddelde en hoge doses, beschreven als heldere, snel bewegende kleurrijke en complexe geometrische patronen, of constanten van vorm, fractals en kleuren, georganiseerd of ongeorganiseerd, structuurloos of structureel, ver buiten de waarneming van de gedachten van de gebruiker gesitueerd, kunnen gepaard gaan met visuele ruis, heldere flitsen, beelden van echte mensen, objecten. Bij het gebruik van ketamine kan verslaving ontstaan; het potentieel is echter vrij laag en blijft op psychosomatisch niveau zonder fysieke manifestaties. Bijwerkingen van ketaminegebruik zijn: anafylactische reacties (zelden) en overgevoeligheidsreacties, anorexia (bij langdurig gebruik), delirium, "flashbulb" symptoom, dysforie, slapeloosheid, diplopie, nystagmus, verhoogde skeletspierspanning en tonisch-clonische aanvallen, verhoogde intraoculaire druk, bradycardie, aritmie, laryngospasme, verhoogde frequentie van ademhalingsbewegingen (met inductiedoses).
Wijze van gebruik en doses.
- Bij orale toediening variëren ketamine doses van 1,5 mg/kg tot 4 mg/kg. Een dergelijke manier van toediening helpt irritatie van het neusslijmvlies en pijn te voorkomen. Het is raadzaam om capsules te gebruiken (als ketamine in poedervorm is). De werkingsduur bij orale toediening is gemiddeld 1-2 uur en het begin van de werking begint geleidelijk na 10-40 minuten.
- Bij intranasale toediening treden de effecten op na 5-15 minuten en hebben ze een totale duur tot twee uur (gemiddeld 1-1,5 uur). Met deze manier van toediening is het gemakkelijk om iemands conditie en gebruiksfrequentie te controleren en te beheersen. De startdosis (laag) van ketamine is 0,2-0,8 mg/kg, de gemiddelde dosis is 0,8-1,5 mg/kg. Doses van meer dan 1,85 mg/kg worden als hoog beschouwd en verhogen het risico op bijwerkingen, hallucinaties, retrograde amnesie en bewustzijnsverlies met ademhalingsdepressie.
- Bij parenterale toediening (intraveneus en intramusculair) beginnen doses vanaf 0,05 mg/kg en zorgen voor bijzondere subjectieve gevoelens tijdens de ketaminetrip. Als de dosis echter wordt verhoogd, bestaat het risico op algehele anesthesie aan de punt van de naald, wat wordt gekenmerkt door retrograde amnesie en het onvermogen om het gevoel van de ketaminetrip te herinneren.
Speciale instructies, gevaarlijke interacties met andere stoffen.
Ketamine wordt niet aanbevolen voor recreatief gebruik door mensen met schildklieraandoeningen, nieren, psychische stoornissen, infectieziekten, hersentumoren of kneuzingen, chronische ernstige (of matige) ziekten van het cardiovasculaire systeem, longen, lever en nieren. Als ketamine samen wordt gebruikt met ethanol, fenothiazines, antihistaminica en slaappillen, kan dit de depressie van het centrale zenuwstelsel verergeren, waardoor het risico op het ontwikkelen van centraal respiratoir falen toeneemt.
Laag risico bij gebruik in combinatie met ketamine (of versterking van ketamine-effecten): paddenstoelen, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, cannabis, MXE, PCP, N20, MDMA, Mescaline, DXM, SSRIS, cafeïne.
Hoog risico bij gebruik in combinatie met ketamine: Amfetaminen, cocaïne, benzodiazepinen, MAO-remmers.
Extreem hoog risico bij gebruik in combinatie met ketamine: Alcohol, GHB/GBL, Opioïden, Tramadol.
Bij mensen die een hormoontherapiekuur volgen, wordt recreatief gebruik van ketamine in welke dosis dan ook afgeraden vanwege het hoge risico op verhoogde bloeddruk. In sommige gevallen, na inname van een hoge dosis ketamine, kan er sprake zijn van een depressieve toestand, kortetermijn- en langetermijngeheugenstoornis (inclusief verbaal en visueel). Dit cognitieve tekort herstelt enige tijd zonder farmacologische therapie. Absolute contra-indicaties voor het gebruik van ketamine zijn: ernstige cardiovasculaire aandoeningen (bijvoorbeeld ongecontroleerde hypertensie of onstabiele angina), ongecontroleerde psychose of schizofrenie, zwangerschap op enig moment, ernstige leveraandoeningen (cirrose, actieve hepatitis van elke etiologie, hepatocellulair carcinoom, enzovoort).
Last edited by a moderator: