Inleiding
Dit zijn beide zeer krachtige opioïde (narcotische) analgetica, chemisch verwant aan morfine, maar synthetisch geproduceerd. Ze maken deel uit van een kleine groep opioïden in de morfine-reeks die bekend staat als morfinanen, en missen bepaalde chemische groeperingen van de oorspronkelijke opiumalkaloïde, maar bevatten nog steeds het fundamentele, biologisch actieve deel van de molecule, bekend als N-methyl-morfaan, dat verwant is aan de verdovende opiumalkaloïden op een vergelijkbare manier als tropaan verwant is aan cocaïne en de atropa belladonna alkaloïden, zoals atropine. Morfinan analgetische agonisten zijn typisch analgetisch superieur aan morfine.
Racemorfaan is een racemaat van levorphanol en dextrorfan. Dat wil zeggen, het is een gelijk mengsel van twee optische isomeren, waarvan de ene het zeer krachtige opioïde levorphanol is en de andere dextrorfan, die dissociatief is in hogere doses en lijkt op ketamine in zijn werking. Dextrorfan is net als dextromethorfan, de hoestonderdrukker die zonder recept verkrijgbaar is en ook als dissociatief wordt gebruikt, maar dan zonder een methyl(ether)groep aan het fenolische hydroxyl. Met andere woorden, dextromethorfan is dextrorphan methylether, en dextrorfan is de niet-opioïde optische isomeer van levorphanol. Levomethorfan, of levorphanol methylether, is trouwens een krachtig opioïde pijnstillend middel, dat ik (op basis van een gefundeerde "gissing") op de opioïdenschaal op ongeveer hetzelfde potentie-niveau zou plaatsen als hydrocodon (Vicodin), of half zo krachtig als morfine.
Racemorf heeft dezelfde chemische structuur, als je het in boeken kunt vinden, hoewel de helft van de moleculen in wezen spiegelbeelden van de anderen zijn. Uiteraard heeft het hetzelfde moleculaire gewicht en ook dezelfde chemische benaming, behalve dat het d, l-(dextro-, levo-) voorvoegsel wordt gebruikt in plaats van het l-(levo-) voorvoegsel. De formule 17-methyl-morfine-3-ol is de USP nomenclatuur die specifiek is aangewezen voor levorphanol en beschrijft alleen de levoroterende isomeer - niet het racemaat.
Racemorf heeft dezelfde chemische structuur, als je het in boeken kunt vinden, hoewel de helft van de moleculen in wezen spiegelbeelden van de anderen zijn. Uiteraard heeft het hetzelfde moleculaire gewicht en ook dezelfde chemische benaming, behalve dat het d, l-(dextro-, levo-) voorvoegsel wordt gebruikt in plaats van het l-(levo-) voorvoegsel. De formule 17-methyl-morfine-3-ol is de USP nomenclatuur die specifiek is aangewezen voor levorphanol en beschrijft alleen de levoroterende isomeer - niet het racemaat.
Apparatuur en glaswerk.
- Rondbodemkolven van 1 liter en 200 ml;
- Terugvloeikoeler;
- Magneetroerder met verwarmingsoppervlak;
- Rotovapmachine;
- Vacuümbron;
- Buchnerkolf van 1 L en trechter;
- Bekerglazen van 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Waterstofgasbron (H2);
- Glazen staaf;
- Conventionele trechter;
- Filtreerpapier;
- pH-indicatorpapier;
- Flash chromatografie kit met aluminiumoxide;
- Ijs- en oliebaden;
- 1 L scheitrechter.
Reagentia.
- 2-(1-Cyclohexadienyl)ethylamine 6,2 g;
- p-Methoxyfenylacetylchloride 9,4 g;
- Fosforylchloride 3 g;
- Hydrobroomzuuroplossing (HBr);
- Verdunde zoutzuuroplossing (HCl);
- Bijtende soda (NaOH) ~100 g;
- l-wijnsteenzuur - optioneel (als je levorphanol maakt)
- Alternatieven (indien niet katalytisch reducerend als laatste stap; indien gewenst):
- CH2O: methyleenoxide (alternatieve eindprocedure);
- Mierenzuur (ook alternatieve procedure);
- Fosforzuur (ook alternatief);
- Benzeen 130 mL;
- Petroleumether;
- Methanol 100 mL;
- Gedestilleerd water;
- Anisol;
- Wodka, Everclear of gedenatureerde ethanol (deze laatste is giftig): (indien gewenst) voor het maken van een verdunde oplossing voor het kristalliseren van het eindproduct (vooral van racemorfaan);
- Natriumbicarbonaat (NaHCO3) 5% oplossing, 200 milliliter;
- Raney nikkel 1,5 g;
- Ontkleurende koolstof;
- Formaldehyde;
- Diethylether (Et2O);
(-)-3-Hydroxy-N-methylmorfine:
Kookpunt: 401 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 198-199 °C;
Molecuulgewicht: 257,377 g/mol;
Dichtheid: 0,9711 g/mL;
CAS-nummer: 77-07-6.
Werkwijze
1. 6,2 g 2-(1-Cyclohexadieenyl)ethylamine (1) wordt in een rondbodemkolf van 1 liter gebracht met 80 ml benzeen en vervolgens in aanwezigheid van natriumbicarbonaat (een 5%-oplossing, 200 ml) behandeld met 9,4 g p-methoxyfenylacetylchloride (2) in benzeen. Terwijl dit gebeurt, wordt het brouwsel geroerd en extern gekoeld (ijsbad).
2. De resulterende chemische stof is een olieachtig amide dat kristalliseert als je er met een glazen staaf op krast. Kristalliseer dit nu uit een mengsel van n-hexaan en benzeen. De chemische stof, N-2-(1-cyclohexadienyl)ethyl-p-methoxyfenylacetamide (3), die de vorm heeft van kleurloze schubben, en smelt bij een temperatuur van 86-86,5°С, wordt verkregen bij een hoeveelheid van 12,5 g.
3. 3 g van deze stof, in een mengsel met 3 g fosforylchloride (POCl3), en 50 mL benzeen, wordt refluxed gedurende 30 minuten in 200 mL rondbodemkolf en refluxkoeler. Het resultaat is de vorming van een oplossing met een roodgele kleur en de evolutie van waterstofchloride.
3. 3 g van deze stof, in een mengsel met 3 g fosforylchloride (POCl3), en 50 mL benzeen, wordt refluxed gedurende 30 minuten in 200 mL rondbodemkolf en refluxkoeler. Het resultaat is de vorming van een oplossing met een roodgele kleur en de evolutie van waterstofchloride.
4. Rm moet worden afgekoeld tot r.t. Voeg dan petroleumether toe - genoeg zodat er een roodachtig neerslag ontstaat. Door dit te laten staan, zorg je ervoor dat er geen neerslag meer ontstaat (dat het neerslagproces klaar is) en scheid je het neerslag af door filtratie.
5. Los dit op in verdunde petroleumether. Los dit op in verdund zoutzuur aq. oplossing. Schud met wasbenzine en filtreer door filtreerpapier dat bevochtigd is met wasbenzine.
6. Maak dit nu, onder uitwendige koeling en onder roeren, alkalisch door voorzichtig sterk natronloog (NaOH-oplossing aq.) toe te voegen in een scheitrechter. Voor dit proces heb je pH-papier nodig. Scheid vervolgens de laag benzeen af en droog, waarbij je de benzeen verdampt, in vacuo.
7. Het rode residu (4) wordt dan opgelost in 50 mL methanol. Reduceer het over 1,5 g Raney nikkel katalysator met waterstofgas (H2).
5. Los dit op in verdunde petroleumether. Los dit op in verdund zoutzuur aq. oplossing. Schud met wasbenzine en filtreer door filtreerpapier dat bevochtigd is met wasbenzine.
6. Maak dit nu, onder uitwendige koeling en onder roeren, alkalisch door voorzichtig sterk natronloog (NaOH-oplossing aq.) toe te voegen in een scheitrechter. Voor dit proces heb je pH-papier nodig. Scheid vervolgens de laag benzeen af en droog, waarbij je de benzeen verdampt, in vacuo.
7. Het rode residu (4) wordt dan opgelost in 50 mL methanol. Reduceer het over 1,5 g Raney nikkel katalysator met waterstofgas (H2).
8. Verwijder het Raney nikkel door filtratie en verwijder de methanol door verdamping in vacuo.
9. Los het residu op in 50 ml waterstofgas (H2). Los het residu op in benzeen. Het kan worden gezuiverd door het door een chromatografiekolom gevuld met aluminiumoxide te laten lopen. Na verdamping van het benzeenoplosmiddel in vacuüm, los je de geelgekleurde en olieachtige base op in nog eens 50 ml methanol.
10. Neutraliseer dit met hydrobromide. Dit wordt geneutraliseerd met broomwaterstofzuur (niet te veel, anders tast het de fenol-ester methoxygroep aan, die voorlopig nog overblijft) tot pH 7, en verdampt in vacuo. Het residu hiervan kristalliseert als je er met een glazen staaf overheen krast.
11. Los dit op met een kleine hoeveelheid water (maar genoeg). Voeg bij verhitting tot het kookpunt ontkleurde koolstof toe. Filter vervolgens de hete oplossing af. Dit geeft een opbrengst van 1,5 g van de verbinding 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso-chinoline hydrobromide (zout) (5), dat de vorm heeft van kleurloze prisma's en een smeltpunt van 197-198°С.
Dit isoquinoline product wordt vervolgens omgezet, op een van de verschillende manieren, naar racemorfaan (levorphanol+dextrorfan). Erkunnen andere methoden ontdekt worden die goed werken, maar dit is waarschijnlijk de beste methode, omdat het de verbinding methyleert op hetzelfde moment dat de reductie plaatsvindt.
9. Los het residu op in 50 ml waterstofgas (H2). Los het residu op in benzeen. Het kan worden gezuiverd door het door een chromatografiekolom gevuld met aluminiumoxide te laten lopen. Na verdamping van het benzeenoplosmiddel in vacuüm, los je de geelgekleurde en olieachtige base op in nog eens 50 ml methanol.
10. Neutraliseer dit met hydrobromide. Dit wordt geneutraliseerd met broomwaterstofzuur (niet te veel, anders tast het de fenol-ester methoxygroep aan, die voorlopig nog overblijft) tot pH 7, en verdampt in vacuo. Het residu hiervan kristalliseert als je er met een glazen staaf overheen krast.
11. Los dit op met een kleine hoeveelheid water (maar genoeg). Voeg bij verhitting tot het kookpunt ontkleurde koolstof toe. Filter vervolgens de hete oplossing af. Dit geeft een opbrengst van 1,5 g van de verbinding 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso-chinoline hydrobromide (zout) (5), dat de vorm heeft van kleurloze prisma's en een smeltpunt van 197-198°С.
Dit isoquinoline product wordt vervolgens omgezet, op een van de verschillende manieren, naar racemorfaan (levorphanol+dextrorfan). Erkunnen andere methoden ontdekt worden die goed werken, maar dit is waarschijnlijk de beste methode, omdat het de verbinding methyleert op hetzelfde moment dat de reductie plaatsvindt.
Reduceer de chinoline katalytisch, in aanwezigheid van formaldehyde, door een van een aantal aanvaardbare methoden (algemene katalytische reductie - velen zullen werken met een semi-complex, cyclisch arylamine als dit). Vergeet alleen niet formaldehyde te gebruiken! Gebruik anders een andere methode.
Een andere, andere, manier om het proces te voltooien is als volgt.
Een andere, andere, manier om het proces te voltooien is als volgt.
Scheid na de Raney nikkel reductie het product van de katalysator en zuiver zoals eerder beschreven. Reageer nu je product (5) met formaldehyde (CH2O) en waterstofgas (H2), of mierenzuur, resulterend in 2-methyl substitutie van de isoquinoline. Verwarm dit met tien keer (x10) zijn gewicht in fosforzuur (soortelijk gewicht, 1,75, 88%) bij 140-150°С gedurende ongeveer 70 uur, of iets langer. De resulterende bruine oplossing wordt ijsgekoeld (met water, en ook extern), en zorgvuldig alkalisch gemaakt, met behulp van de pH-indicator fenolftaleïne, met ammoniak. Zie hieronder bij kristallisatie, omdat het hier heel specifiek van toepassing is.
Ervan uitgaande dat je het product in de Racemorfase houdt en kristalliseert, kun je dit doen met anisol en verdunde ethylalcohol.
Racemorf herkristalliseren.
(Om precies te zijn, beginnend waar de vorige paragraaf ophield)
Bij een extractie schud je de vrije base uit met diethylether, waarna je de ether in vacuo verdampt. De racemorf wordt dan gesublimeerd in een oliebad bij een temperatuur van 180 - 199°С, onder 0,3 mm Hg vacuo. Je kunt dit een keer herkristalliseren uit anisol (en verdunde ethanol, misschien?). Je kunt ook, na verdamping van de ether, tweemaal herkristalliseren met behulp van anisol, of dat en verdunde ethylalcohol bij de tweede herkristallisatie(?). Het meest oplosbare zout van racemorfaan is blijkbaar het hydrobromide, maar je kunt ook het hydrochloride gebruiken, of blijkbaar zelfs het sulfaat (ik vraag me af of het mogelijk is om dit zout te maken voordat je gaat herkristalliseren? Dat zou zeker nuttig zijn). Je zou echter voor de zekerheid kunnen controleren of het sulfaat levensvatbaar is.
Bij een extractie schud je de vrije base uit met diethylether, waarna je de ether in vacuo verdampt. De racemorf wordt dan gesublimeerd in een oliebad bij een temperatuur van 180 - 199°С, onder 0,3 mm Hg vacuo. Je kunt dit een keer herkristalliseren uit anisol (en verdunde ethanol, misschien?). Je kunt ook, na verdamping van de ether, tweemaal herkristalliseren met behulp van anisol, of dat en verdunde ethylalcohol bij de tweede herkristallisatie(?). Het meest oplosbare zout van racemorfaan is blijkbaar het hydrobromide, maar je kunt ook het hydrochloride gebruiken, of blijkbaar zelfs het sulfaat (ik vraag me af of het mogelijk is om dit zout te maken voordat je gaat herkristalliseren? Dat zou zeker nuttig zijn). Je zou echter voor de zekerheid kunnen controleren of het sulfaat levensvatbaar is.
Levorphanol
Echter, als je de twee keer zo krachtige en minder giftige (alsof de eerste ook maar in de buurt komt van zo giftig als zelfs maar een martini) verbinding levorphanol wilt (de pure opioïde, van dit racemische mengsel van een opioïde en een middel dat de NMDA-receptoren beïnvloedt, wat dextrorfan is, zoals eerder vermeld), dan zou optische resolutie met l-wijnsteenzuur levorphanoltartraat moeten opleveren, wat gescheiden kan worden van de overgebleven dextrorfan basis. Het dextrorfan kan ook bewaard worden en omgezet worden in hydrobromidezout voor gebruik als ketamineachtig dissociatief en psychotomimetisch middel in veel hogere doseringen dan die waarbij racemorf actief is als opioïde analgeticum. Ik zou deze laatste stap (oplossen) eigenlijk niet aanraden, ook al denk ik dat levorphanol een van de beste opioïden aller tijden is, omdat het de opbrengst kan verminderen om de optische oplossing uit te voeren, en het is echt de extra moeite niet waard, omdat je de dosis racemorf gewoon twee keer zo hoog hoeft te maken als die van levorphanol (kijk bovenaan voor mijn instructies). Het is niet significant giftiger of zo, dus ik zou je echt aanraden om de racemorf te houden zoals hij is. Krachtiger dan heroïne: maar verwacht niet dat het of levorphanol een snelle rush of flits van euforie produceert, zoals heroïne, fentanyl of morfine, hoewel ze wel een rush produceren wanneer ze gesnoven of geïnjecteerd worden, en (ongeacht hoe ze ingenomen worden), zowel racemorfan als levorphanol uiteindelijk een meer stabiele staat van, en zelfs sterker gevoel van euforie produceren dan zelfs morfine of Demerol. Ze zijn zeer euforisch, maar het duurt even: ongeveer 30 tot 45 minuten of meer voor de belangrijkste effecten beginnen, bij orale inname; of ongeveer vijf minuten na injectie (ongeveer vijftien minuten na snuiven), dus neem niet meer als je denkt dat het niet werkt(!), want dat doet het wel! Een piek wordt bereikt na ongeveer anderhalf (zelfs twee) uur (en dan houdt de piek nog uren en uren aan). De piek na injectie is ongeveer een uur; of een uur en een kwartier na insufflatie.
Of er nu racemorfan of levorphanol wordt gebruikt, het is cruciaal dat je een weegschaal hebt die tot op 1 à 2 milligram nauwkeurig kan meten. Inname via de mond, 3 tot 4 mg levorphanol is een zeer krachtige dosis. Neem dit aan van iemand die veel persoonlijke ervaring heeft (farmaceutisch geproduceerde levorphanol) met deze prachtige, maar zeer krachtige verbinding. Racemorfaan is ongeveer half zo krachtig. Bij injectie zijn beide stoffen ongeveer twee keer zo effectief als oraal. Wees gewaarschuwd! Dit zijn zeer krachtige verdovende pijnstillers!
Of er nu racemorfan of levorphanol wordt gebruikt, het is cruciaal dat je een weegschaal hebt die tot op 1 à 2 milligram nauwkeurig kan meten. Inname via de mond, 3 tot 4 mg levorphanol is een zeer krachtige dosis. Neem dit aan van iemand die veel persoonlijke ervaring heeft (farmaceutisch geproduceerde levorphanol) met deze prachtige, maar zeer krachtige verbinding. Racemorfaan is ongeveer half zo krachtig. Bij injectie zijn beide stoffen ongeveer twee keer zo effectief als oraal. Wees gewaarschuwd! Dit zijn zeer krachtige verdovende pijnstillers!
Last edited by a moderator:
