Abstract.
Mensen die psychoactieve stoffen misbruiken lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van stofwisselingsstoornissen en diabetes. Dat komt door verhoogde indirecte celschade veroorzaakt door metabolieten van de stof, door disfunctionele veranderingen in het secretieapparaat van b-cellen, en deels door het optreden van endotheeldisfunctie die optreedt bij patiënten met aanwezige arteriële hypertensie bij gebruik van mephedrone, wat leidt tot structurele en functionele veranderingen in de vaatwand. In een recent onderzoek uitgevoerd in Spanje werd vastgesteld dat 21% van 253 episodes van ketoacidotisch diabetisch coma werden geassocieerd met het gebruik van psychoactieve stoffen (MDMA, amfetamine, cocaïne). Vergelijkbare resultaten waren het geval bij een prospectief onderzoek in Australië, waar meer dan 50% van de jongeren met diabetes psychoactieve stoffen gebruikte en de meest gebruikte stof cannabis was, daarna MDMA, enz.
Synthese van mephedrone uit haloketon in ethylacetaat
Synthese van mephedrone in NMP
Synthese van mephedrone (broomvorming in dichloormethaan)
Er zijn gevallen van diabetische ketoacidose met dodelijke afloop bij mensen met type 1- en type 2-diabetes; voor patiënten die lijden aan type I-diabetes kan het gebruik van bijna alle psychostimulerende middelen natuurlijk leiden tot ernstige gevolgen of zelfs de dood, terwijl bij type II in een gecompenseerde toestand het risico van ernstige pathologische aandoeningen met dezelfde dosis aanzienlijk kleiner is, wat de reden is om dit probleem grote relevantie te geven en studies uit te voeren gericht op het bestuderen van het verloop van type II-diabetes met mephedronegebruik en het corrigeren van complicaties die gepaard gaan met de progressie ervan.
Doelstellingen van de studie.
Het bestuderen van veranderingen in de biochemische samenstelling van bloedserum bij mannelijke Wistar ratten in een model van type 2 diabetes mellitus bij gelijktijdig oraal gebruik van mephedrone, om het effect van hypoglykemische therapie op laboratoriumparameters te onderzoeken.
Materialen en methoden.
Het experiment werd uitgevoerd op 60 Wistar ratten met een gewicht van 180 g., die werden verdeeld in vijf groepen van 12. Groep A - ratten met mephedrone intragastrisch toegediend, Groep B - ratten met een gemodelleerde metabole stoornis, Groep C - ratten met mephedrone intragastrisch toegediend en met een gemodelleerde metabole stoornis, Groep D - ratten met een gemodelleerde metabole stoornis die mephedrone intragastrisch toegediend kregen samen met dimethylbiguanide en insulinecorrectie van het hyperglykemische profiel hadden, Groep E - intacte ratten (controlegroep). De methode voor het modelleren van diabetes mellitus type II bestond uit het houden van ratten op een speciaal vetrijk dieet met toediening van kleine doses streptozotocine in een dosering van 50 mg/kg.
De dosering dimethylbiguanide was 300 mg/kg. De volgende indicatoren werden gebruikt om anatomische en fysiologische parameters te bepalen: lichaamslengte en -gewicht, borst- en buikomtrek. Het glycemische profiel werd gecontroleerd door een orale glucosetolerantietest waarbij glucose werd toegediend in een dosis van 3 g/kg en bloed werd afgenomen uit de staartader om de glucoseconcentraties te bepalen. De biochemische samenstelling van het bloedserum van de dieren werd bepaald met behulp van standaard kits op een halfautomatisch analyseapparaat. De volgende parameters werden geregistreerd: totaal eiwit, totaal bilirubine, ureum, glucose, AST, ALT.
Resultaten en discussie.
Na laboratoriumidentificatie van het diabetes mellitusmodel in groep B werd een toename van het lichaamsgewicht en van anatomische en fysiologische parameters visueel bepaald, en dit werd weerspiegeld in een significante toename van het lichaamsgewicht, de borstomtrek en de buik. In groep B was de toename van deze parameters relatief minder.
Gezien het onderzoek van D. Filipps en andere wetenschappers waren er geen overtuigende gegevens in de resultaten van de meta-analyse die een verschil beschreven in glucoseconcentraties voor en na de maaltijd, en ook in metingen van geglyceerd hemoglobine bij mensen met diabetes mellitus die psychoactieve stoffen gebruiken. In het onderzoek werden echter alleen MDMA en amfetaminen gebruikt en de gebruiksfrequentie was geen structureel belangrijk onderdeel van het beschrijvende proces. In de huidige studie werd vastgesteld dat de ratten in de groep met gemodelleerde stofwisselingsstoornis en met mephedrone intragastrisch toegediend, statistisch niet verschilden van andere groepen, behalve groep B. Dit is vermoedelijk een gevolg van het vetverbrandende effect dat vrijkomende corresponderende hormonen in grote hoeveelheden veroorzaken bij langdurig constant gebruik van de psychoactieve stoffen (minstens 7 dagen achter elkaar). Ook de liponivellerende werking van dimethylbiguanide als gevolg van de activering van 5-amp-geactiveerd proteïnekinase, dat de oxidatie en lipolyse van vetten stimuleert, is een gevolg van mephedronegebruik.
Een statistisch significante verandering in het glycemische profiel en de gevormde insulineresistentie in groep B is een van de negatieve effecten van langdurige intoxicatie met mephedrone. Theoretisch is het belangrijkste mechanisme voor het verhogen van de glucosespiegel bij de aanwezigheid van een stofwisselingsstoornis en mephedronegebruik het versterken van het effect van catecholaminen op gluconeogenese door het veranderen van de transcriptiesnelheid van genen die coderen voor de overeenkomstige enzymen (glucose-6-fosfatase, hexofosfaatisomerase). Reeds bestaande perifere insulineresistentie bij het gebruik van mephedrone leidt samen tot een verkramping van de microcirculatoire vaten met daaropvolgende intracellulaire veranderingen in de normale fysiologische functionaliteit van de belangrijkste insulineafhankelijke weefsels, voornamelijk vetweefsel en hepatocyten, met een verminderde receptorrespons op insuline en aantasting van het glucosetransport. Met een reeds bestaande verminderde controle-reactie van het pancreaseilandje veroorzaakt mephedronegebruik een toename van hyperglykemie door interferentie in de feedback voor B- en A-cellen en een afname van het regulerende effect van insuline en glucagon in bloedplasma.
Daarom kan een theoretisch model van het mechanisme van de toename van hyperglykemie in aanwezigheid van een bestaande stofwisselingsstoornis en mephedrone gebruik een verandering in katabole processen in perifere weefsels met een toename van het substraat voor gluconeogenese en een toename in de vorming van glucagon, en in een waarschijnlijke daling van de insuline synthese, GLP-1 activiteit en een onevenwicht in de functionaliteit vanKatp-kanalen. Aan de andere kant kan de invloed van een groot aantal catecholaminen hyperglykemie reguleren door een bepaald effect op de cellen van het hypothalamus-hypofyse systeem via secundaire systemen, waarbij de differentiatie van preadipocyten, de groeifunctie van vrije vetzuren in plasma en het effect van NPY op de overeenkomstige systemen verandert. Het is onmogelijk om de rol van monoaminesysteem van actie te negeren, dus, de blokkade van bepaalde 5-HT receptoren leidt tot de onderdrukking van neurotoxische en insuline-achtige effecten, stimulatie van proteïne kinase-A, fosforylering van de insuline receptor, het verminderen van tyrosine kinase en, als gevolg daarvan, het verhogen van het niveau van glucose in het bloed.
Een verhoging van de ALT-spiegel in de groepen A (68,0 u/L) en C (74,9 u/L) wordt waarschijnlijk geassocieerd met een afname van de stabiliteit van het celmembraan, een toename van de permeabiliteit in aanwezigheid van een glucose-alanine brug. Gezien bepaalde farmacokinetische parameters van 4-mmc wordt het hepatotoxische effect ook gemanifesteerd door een toename in aminotransferasen, wat in overweging moet worden genomen bij de aanwezigheid van chronische leverziekten. Het belangrijkste cytochroom is CYP2D6, dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van fase I, waardoor de belangrijkste 4-mmc-metabolieten worden gevormd: nor-mephedrone, dehydromephedrone, 4-carboxymephedrone, succinyl-normephedrone. Gezien het fenotypische allelverschil in de variatie van deze p450 kan worden geconcludeerd dat mensen met een lage functionaliteit van het enzym gevoeliger zijn voor zowel de negatieve effecten van mephedrone op hepatocyten, als voor een verhoogd risico op de ontwikkeling van een ernstige acute intoxicatie met hyperglycemisch coma. Ter vergelijking: in groep E was het gemiddelde getal van de ALT-index 34,44 eenheden/l, in groep D was deze indicator 64,1 eenheden/l. Ondanks de resultaten van veranderingen in het niveau van aminotransferases blijft de noodzaak om hepatoprotectieve geneesmiddelen te gebruiken bij mensen die cathinonen gebruiken discutabel en is aanvullend onderzoek nodig. Er werden geen andere statistisch significante verschillen in de biochemische parameters van bloedplasma geregistreerd.
De resultaten van dit onderzoek toonden een positief effect aan van hypoglykemische geneesmiddelen in experimentele monsters in aanwezigheid van een metabool stoornismodel en mephedronegebruik. Dit is een fundamenteel punt voor het beantwoorden van de vraag of het nodig is om de standaardtherapie voort te zetten met een mogelijke correctie om de toedieningsfrequentie te verhogen of de dosis te verdubbelen. Gezien de verkregen gegevens kunnen we aannemen dat het gebruik van mephedrone in theorie niet bijdraagt aan de ontwikkeling van metabole stoornissen. Het verhoogt echter de ernst van de symptomen van diabetes mellitus, verstoort het werk van de controle- en compensatiesystemen voor het reguleren van het glykemische profiel en vermindert de effectiviteit van farmacologische therapie.
Synthese van mephedrone uit haloketon in ethylacetaat
Synthese van mephedrone in NMP
Synthese van mephedrone (broomvorming in dichloormethaan)
Er zijn gevallen van diabetische ketoacidose met dodelijke afloop bij mensen met type 1- en type 2-diabetes; voor patiënten die lijden aan type I-diabetes kan het gebruik van bijna alle psychostimulerende middelen natuurlijk leiden tot ernstige gevolgen of zelfs de dood, terwijl bij type II in een gecompenseerde toestand het risico van ernstige pathologische aandoeningen met dezelfde dosis aanzienlijk kleiner is, wat de reden is om dit probleem grote relevantie te geven en studies uit te voeren gericht op het bestuderen van het verloop van type II-diabetes met mephedronegebruik en het corrigeren van complicaties die gepaard gaan met de progressie ervan.
Doelstellingen van de studie.
Het bestuderen van veranderingen in de biochemische samenstelling van bloedserum bij mannelijke Wistar ratten in een model van type 2 diabetes mellitus bij gelijktijdig oraal gebruik van mephedrone, om het effect van hypoglykemische therapie op laboratoriumparameters te onderzoeken.
Materialen en methoden.
Het experiment werd uitgevoerd op 60 Wistar ratten met een gewicht van 180 g., die werden verdeeld in vijf groepen van 12. Groep A - ratten met mephedrone intragastrisch toegediend, Groep B - ratten met een gemodelleerde metabole stoornis, Groep C - ratten met mephedrone intragastrisch toegediend en met een gemodelleerde metabole stoornis, Groep D - ratten met een gemodelleerde metabole stoornis die mephedrone intragastrisch toegediend kregen samen met dimethylbiguanide en insulinecorrectie van het hyperglykemische profiel hadden, Groep E - intacte ratten (controlegroep). De methode voor het modelleren van diabetes mellitus type II bestond uit het houden van ratten op een speciaal vetrijk dieet met toediening van kleine doses streptozotocine in een dosering van 50 mg/kg.
De dosering dimethylbiguanide was 300 mg/kg. De volgende indicatoren werden gebruikt om anatomische en fysiologische parameters te bepalen: lichaamslengte en -gewicht, borst- en buikomtrek. Het glycemische profiel werd gecontroleerd door een orale glucosetolerantietest waarbij glucose werd toegediend in een dosis van 3 g/kg en bloed werd afgenomen uit de staartader om de glucoseconcentraties te bepalen. De biochemische samenstelling van het bloedserum van de dieren werd bepaald met behulp van standaard kits op een halfautomatisch analyseapparaat. De volgende parameters werden geregistreerd: totaal eiwit, totaal bilirubine, ureum, glucose, AST, ALT.
Resultaten en discussie.
Na laboratoriumidentificatie van het diabetes mellitusmodel in groep B werd een toename van het lichaamsgewicht en van anatomische en fysiologische parameters visueel bepaald, en dit werd weerspiegeld in een significante toename van het lichaamsgewicht, de borstomtrek en de buik. In groep B was de toename van deze parameters relatief minder.
Gezien het onderzoek van D. Filipps en andere wetenschappers waren er geen overtuigende gegevens in de resultaten van de meta-analyse die een verschil beschreven in glucoseconcentraties voor en na de maaltijd, en ook in metingen van geglyceerd hemoglobine bij mensen met diabetes mellitus die psychoactieve stoffen gebruiken. In het onderzoek werden echter alleen MDMA en amfetaminen gebruikt en de gebruiksfrequentie was geen structureel belangrijk onderdeel van het beschrijvende proces. In de huidige studie werd vastgesteld dat de ratten in de groep met gemodelleerde stofwisselingsstoornis en met mephedrone intragastrisch toegediend, statistisch niet verschilden van andere groepen, behalve groep B. Dit is vermoedelijk een gevolg van het vetverbrandende effect dat vrijkomende corresponderende hormonen in grote hoeveelheden veroorzaken bij langdurig constant gebruik van de psychoactieve stoffen (minstens 7 dagen achter elkaar). Ook de liponivellerende werking van dimethylbiguanide als gevolg van de activering van 5-amp-geactiveerd proteïnekinase, dat de oxidatie en lipolyse van vetten stimuleert, is een gevolg van mephedronegebruik.
Een statistisch significante verandering in het glycemische profiel en de gevormde insulineresistentie in groep B is een van de negatieve effecten van langdurige intoxicatie met mephedrone. Theoretisch is het belangrijkste mechanisme voor het verhogen van de glucosespiegel bij de aanwezigheid van een stofwisselingsstoornis en mephedronegebruik het versterken van het effect van catecholaminen op gluconeogenese door het veranderen van de transcriptiesnelheid van genen die coderen voor de overeenkomstige enzymen (glucose-6-fosfatase, hexofosfaatisomerase). Reeds bestaande perifere insulineresistentie bij het gebruik van mephedrone leidt samen tot een verkramping van de microcirculatoire vaten met daaropvolgende intracellulaire veranderingen in de normale fysiologische functionaliteit van de belangrijkste insulineafhankelijke weefsels, voornamelijk vetweefsel en hepatocyten, met een verminderde receptorrespons op insuline en aantasting van het glucosetransport. Met een reeds bestaande verminderde controle-reactie van het pancreaseilandje veroorzaakt mephedronegebruik een toename van hyperglykemie door interferentie in de feedback voor B- en A-cellen en een afname van het regulerende effect van insuline en glucagon in bloedplasma.
Daarom kan een theoretisch model van het mechanisme van de toename van hyperglykemie in aanwezigheid van een bestaande stofwisselingsstoornis en mephedrone gebruik een verandering in katabole processen in perifere weefsels met een toename van het substraat voor gluconeogenese en een toename in de vorming van glucagon, en in een waarschijnlijke daling van de insuline synthese, GLP-1 activiteit en een onevenwicht in de functionaliteit vanKatp-kanalen. Aan de andere kant kan de invloed van een groot aantal catecholaminen hyperglykemie reguleren door een bepaald effect op de cellen van het hypothalamus-hypofyse systeem via secundaire systemen, waarbij de differentiatie van preadipocyten, de groeifunctie van vrije vetzuren in plasma en het effect van NPY op de overeenkomstige systemen verandert. Het is onmogelijk om de rol van monoaminesysteem van actie te negeren, dus, de blokkade van bepaalde 5-HT receptoren leidt tot de onderdrukking van neurotoxische en insuline-achtige effecten, stimulatie van proteïne kinase-A, fosforylering van de insuline receptor, het verminderen van tyrosine kinase en, als gevolg daarvan, het verhogen van het niveau van glucose in het bloed.
Een verhoging van de ALT-spiegel in de groepen A (68,0 u/L) en C (74,9 u/L) wordt waarschijnlijk geassocieerd met een afname van de stabiliteit van het celmembraan, een toename van de permeabiliteit in aanwezigheid van een glucose-alanine brug. Gezien bepaalde farmacokinetische parameters van 4-mmc wordt het hepatotoxische effect ook gemanifesteerd door een toename in aminotransferasen, wat in overweging moet worden genomen bij de aanwezigheid van chronische leverziekten. Het belangrijkste cytochroom is CYP2D6, dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van fase I, waardoor de belangrijkste 4-mmc-metabolieten worden gevormd: nor-mephedrone, dehydromephedrone, 4-carboxymephedrone, succinyl-normephedrone. Gezien het fenotypische allelverschil in de variatie van deze p450 kan worden geconcludeerd dat mensen met een lage functionaliteit van het enzym gevoeliger zijn voor zowel de negatieve effecten van mephedrone op hepatocyten, als voor een verhoogd risico op de ontwikkeling van een ernstige acute intoxicatie met hyperglycemisch coma. Ter vergelijking: in groep E was het gemiddelde getal van de ALT-index 34,44 eenheden/l, in groep D was deze indicator 64,1 eenheden/l. Ondanks de resultaten van veranderingen in het niveau van aminotransferases blijft de noodzaak om hepatoprotectieve geneesmiddelen te gebruiken bij mensen die cathinonen gebruiken discutabel en is aanvullend onderzoek nodig. Er werden geen andere statistisch significante verschillen in de biochemische parameters van bloedplasma geregistreerd.
De resultaten van dit onderzoek toonden een positief effect aan van hypoglykemische geneesmiddelen in experimentele monsters in aanwezigheid van een metabool stoornismodel en mephedronegebruik. Dit is een fundamenteel punt voor het beantwoorden van de vraag of het nodig is om de standaardtherapie voort te zetten met een mogelijke correctie om de toedieningsfrequentie te verhogen of de dosis te verdubbelen. Gezien de verkregen gegevens kunnen we aannemen dat het gebruik van mephedrone in theorie niet bijdraagt aan de ontwikkeling van metabole stoornissen. Het verhoogt echter de ernst van de symptomen van diabetes mellitus, verstoort het werk van de controle- en compensatiesystemen voor het reguleren van het glykemische profiel en vermindert de effectiviteit van farmacologische therapie.
Last edited by a moderator: