Methadon is een opioïde van de difenylpropylamineklasse. Het is een synthetisch analgeticum, dat in 1965 door Dole en Nyswander werd voorgesteld als alternatief voor heroïne voor de behandeling van verslaafden. De hoge orale biologische beschikbaarheid, lange eliminatietijd en overeenkomstige effecten gaven hoop dat een dergelijke substitutiebehandeling bij deze patiënten zou kunnen bijdragen aan het verbeteren van het algehele therapeutische effect in de strijd tegen de "chronische terugvalstoornis". Het is bekend dat het meest negatieve effect van methadon de interindividuele variabiliteit van absorptie en metabolisme is, wat het onmogelijk maakt om het klinische effect en de optimale dosis en concentratie voor de behandeling van opioïdverslaving te voorspellen. De subjectieve effecten van methadon zijn vergelijkbaar met die van andere synthetische opiaten, terwijl de euforie meer uitgesproken is. Methadon wordt in grote hoeveelheden geproduceerd en is daarom zeer goed verkrijgbaar op de markt. De specifieke optische draaiing is -32 graden bij 20 graden Celsius. Bij verhitting tot ontleding komen er giftige dampen/nitroxide vrij. pKa = 8,94 (geconjugeerd zuur). De pH-waarde voor methadonhydrochloride-injecties ligt tussen 3 en 6,5, en het orale methadonhydrochlorideconcentraat heeft een pH-waarde van 1-6. Methadon heeft verschillende handelsnamen: amidon, Biodone, Dolophine, Hydrochloride, Methadone, Metadol, Metasedin, Methaddict, Methadone, Methadone Hydrochloride, Methadose, Methex, Phenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron en andere. Methadon is een gereguleerde stof die is opgenomen in lijst II van de Drug Enforcement Administration. Stoffen die op lijst II van de DEA staan, hebben een hoog misbruikpotentieel, wat ernstige psychologische en lichamelijke verslaving kan veroorzaken.
In zijn structuurformule bevat methadon (RS-6-dimethylamino-4,4-difenylheptaan-3-on) twee fenolringen die vastzitten aan de R4-koolstof in de 2-oxo-6-dimethylamino-heptaanketen; het bestaat als een racepisch mengsel van het rechts- en linksdraaiende enantiomeer. Het is qua structuur enigszins vergelijkbaar met tepanthadol en dextropropoxyfen. De geprotoneerde vorm heeft een brede conformatie en de vrije base is compacter. Het wordt geproduceerd in tabletten, ampullen met oplossingen van 10 mg/ml, meestal in de vorm van hydrochloride; in illegale laboratoria in de vorm van witte of lichtgele/beige/crème kristallen die enigszins troebel en doorschijnend zijn. Het smeltpunt varieert van 233-236 graden Celsius, het is oplosbaar in water, alcohol en chloroform, en onoplosbaar in diethylether. Het is een tamelijk lipofiele stof, waardoor het wijd verspreid is in alle lichaamsweefsels, en de R-enantiomeer is 30-50 keer krachtiger dan de linksdraaiende enantiomeer.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek.
Methadon wordt snel geabsorbeerd bij orale toediening en kan na 15-45 minuten in plasma worden gedetecteerd. Bij orale toediening duurt de piekconcentratie 2,5 tot 4 uur. De absorptie van methadon is afhankelijk van verschillende factoren: de fysisch-chemische eigenschappen van de stof, de peristaltiek van het maagdarmkanaal, de intestinale perfusie en de pH van het maagsap.
De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid is 70-80%, deze waarde kan variëren van 36 tot 100%. Dit effect wordt verklaard door een aanzienlijke individuele variabiliteit in de activiteit van cytochroom P450 CYP3A4, dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van methadon. De biologische beschikbaarheid bij rectale toediening is 76%. Het geneesmiddel heeft een lange werkingsduur, die gemiddeld ongeveer 10 uur duurt. Bij intramusculaire toediening wordt de farmacokinetiek van het geneesmiddel beïnvloed door de plaats van toediening. Na injectie in de bilspieren wordt de piekconcentratie in het bloed 2,2-2,5 keer sneller bereikt dan bij injectie in de deltaspier. Het gemiddelde verdelingsvolume is 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), daarom is methadon wijdverspreid over de lichaamsweefsels. Methadon hoopt zich snel op in weefsels en komt langzaam weer vrij in het plasma tijdens de herdistributie en eliminatie, wat bijdraagt aan de uitscheiding op lange termijn. Het dringt goed door de placenta heen en de concentratie in het vruchtwater wordt gelijk aan de concentratie in het plasma van de moeder. In het bloedplasma is de fractie vrije (ongebonden) methadon gemiddeld 13%, maar deze kan aanzienlijk variëren, tot een verviervoudiging.
Methadon bindt aan alfa-1-zuur glycoproteïne (orosomucoïde) in het bloed, en het verband met albumine en globuline is ook vastgesteld. Opgemerkt moet worden dat orosomucoïd een acute-fase-eiwit is en dat de concentratie ervan kan toenemen bij de ontwikkeling van kanker en bij de ontwikkeling van een opioïdenverslaving. Patiënten met kanker hebben bijvoorbeeld een hoog niveau van alfa-1-zuur glycoproteïne, wat leidt tot een daling van de concentratie van de vrije fractie methadon, een farmacologisch actieve concentratie in de bloedstroom. Momenteel zijn er tegenstrijdige gegevens over de veiligheid van het voorschrijven van methadon als substitutiebehandeling. De American Academy of Pediatrics suggereert bijvoorbeeld dat doses tot 20 mg binnen 24 uur niet gevaarlijk zijn voor een zogende moeder. Er zijn aanbevelingen voor vrouwen die een vervangingsbehandeling krijgen om de borstvoeding niet op te geven. Geschat wordt dat slechts 2,8% van de dagelijkse methadondosis van 40 mg in de moedermelk terechtkomt.
De belangrijkste route van het metabolisme van methadon is oxidatieve biotransformatie. Methadon wordt N-gemethyleerd met de vorming van N-ethyldin-1,5-dimethyl-3,3-difenylpyrolidine (EDDP), een inactieve stof die door de nieren wordt uitgescheiden. Methadon wordt ook gemetaboliseerd tot de andere inactieve metaboliet 2-ethy-5-methyl-3,3-difenyl-1-pyrroline (EMDP) en in kleine hoeveelheden tot twee actieve metaboieten: methadol en normethadol. De belangrijkste enzymen die betrokken zijn bij oxidatieve N-demethylatie zijn cytochroom CYP3A4 en CYP2B6, andere studies suggereren ook de deelname van CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 en CYP2C8. Methadon ondergaat een stereoselectief metabolisme (N-demethylering) met deelname van CYP2D6, waarbij het voornamelijk wordt gemetaboliseerd tot inactief S-methadon en met deelname van CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot actief R-methadon. In vitro onderzoek werd vastgesteld dat de metabolische klaring van R-methadon met CYP3A4 ongeveer 4 keer hoger was dan die van S-methadon. Er werd ook vastgesteld dat de hoeveelheid S- en R-methadon gelijkmatig afneemt bij acute vergiftiging. De minimale letale dosis is volgens het onderzoek 30 mg en de semi-letale dosis is 2-5 mg/kg. Methadonaccumulatie is te wijten aan een lange eliminatiehalfwaardetijd van het geneesmiddel (gemiddeld 55 uur na een eenmalige dosis en 22-25 uur bij chronisch gebruik).
Methadon is een agonist van μ-opioïde receptoren en een zwakke agonist van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor. Op cellulair niveau remmen opioïden adenylaatcyclase en verminderen ze de productie van cyclisch AMP (cAMP). Bij chronisch gebruik ontstaat tolerantie, met als gevolg een compensatoire toename van de activiteit van adenylaatcyclase en de concentratie van cAMP met een gedeeltelijke toename van het gehalte aan intracellulair calcium en een toename van de NDMA-activiteit. Methadon voorkomt opioïd-tolerantie en opioïd-onttrekkingssyndroom vanwege de competitieve agonistische activiteit op NDMA-receptoren. De farmacokinetiek van methadon wordt gekenmerkt door een uitgesproken individuele variabiliteit. De tabel toont verschillende belangrijke farmacokinetische parameters. In de moderne literatuur is er veel informatie te vinden over de invloed van methadon op vitale systemen, voornamelijk op het centrale zenuwstelsel, het ademhalingssysteem, het cardiovasculaire systeem en de urinewegen. Acute methadonvergiftiging veroorzaakt hypoxische hersenschade en het ontstaan van ischemische foci, evenals directe schade aan het cerebellum. Er is informatie over gehoorstoornissen bij patiënten die een vervangende behandeling ondergaan. Deze stoornissen kunnen voorkomen bij patiënten met zowel acute als chronische methadontoxiciteit. Meestal beschrijven patiënten gehoorverlies tijdens de periode van ontwaken uit de bewustzijnsdepressie. Daarnaast kunnen er andere vestibulocochleaire stoornissen optreden, zoals oorsuizen, verstopte oren en duizeligheid. De pathofysiologische mechanismen van de effecten van methadon op het menselijk gehoor zijn echter niet volledig bekend, noch is de behandeling van deze gehoorstoornissen ontwikkeld.
Bij het bestuderen van het effect van methadon op het ademhalingssysteem bij zowel dieren als mensen, wordt een ademhalingsdepressie vastgesteld met de ontwikkeling van uitgesproken hypoxemie en hypercapnie. De mechanismen van ademhalingsdepressie worden geassocieerd met het effect op het centrale zenuwstelsel, hoewel er ook een effect is op de perifere mechanismen van chemoreceptie. Depressie van het ademhalingscentrum is het belangrijkste mechanisme van de werking van methadon door de blokkade van μМОР receptoren, specifiek μ2 in medulla oblongata. Dit wordt ook bewezen door het feit dat methadon-geïnduceerde ademhalingsdepressie dosisafhankelijk is en kan worden beheerd door naloxon injectie. De aantasting van de externe ademhalingsfuncties wordt gekenmerkt door een afname van het ademhalingsvolume (VT), de zuurstofspanning en de pH in het arteriële bloed met een toename van de kooldioxidespanning.
Naast de centrale mechanismen van schade aan het ademhalingssysteem bij acute methadonvergiftiging, is er soms ook sprake van longoedeem. De pathogenese hiervan wordt als volgt beschreven. Ten eerste, hypoxemie en respiratoire acidose, die zich ontwikkelen met centrale respiratoire depressie, leiden tot een toename in capillaire permeabiliteit. Ten tweede beïnvloedt het de histaminewerking op de longcapillairen. Methadon stimuleert zowel lokale als systemische mechanismen van histaminevrijlating. Histamine verhoogt de doorlaatbaarheid van de haarvaten. Het is vastgesteld dat methadon het cardiovasculaire systeem beïnvloedt. Het is experimenteel bewezen dat de cardiotoxische eigenschappen van methadon de cardiale functies op verschillende manieren beïnvloeden. Ondanks de beweringen dat methadon een veilig geneesmiddel is, zijn er beschrijvingen van gevallen van cardiotoxiciteit door methadon. Verlenging van het QT-interval wordt voornamelijk geassocieerd met een verandering in de hartslag. In studies bij 16% van de patiënten die een substitutiebehandeling kregen, werd cardiotoxiciteit in de vorm van verlenging van het QT-interval aangetoond. Pirouette tachycardie gaat gepaard met verlenging van het QT-interval. In studies is er informatie over ernstige nierschade bij patiënten met acute toxiciteit voor methadon, waarbij soms de extreme vorm wordt bereikt - acuut nierfalen in de anurische fase. Nierbeschadiging kan worden veroorzaakt door de volgende oorzaken: prerenale hypotensie, centralisatie van de bloedsomloop; renale - rhabdomyolyse, hypoxie.
Polymorfisme van genen die coderen voor μ-opioïde receptoren en enzymen, die betrokken zijn bij het metabolisme, het gebruik en de werking van methadon, leveren een grote bijdrage aan individuele verschillen in de klinische farmacologie van deze stof. Er zijn slechts enkele studies over epigenetische mechanismen van de werking van methadon, maar er zijn enkele experimentele gegevens over verminderd metabolisme en effecten van methadon bij de 118A4G mutatie in het OPRM1 gen, dat codeert voor de μ-opioïde receptor. Bij proefpersonen met genotypes AA, AP en P was de gemiddelde afname in de grootte van de pupildiameter respectievelijk 45%, 33% en 24%. Er werd geen verband gevonden tussen het effect van methadon en polymorfismen van P-glycoproteïne GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Er werd echter vastgesteld dat er in het geval van CYP2D6 polymorfisme een correlatie bestaat tussen de methadonserumconcentratie en de dosis gecorrigeerd voor het lichaamsgewicht. Deze correlatie bij mensen met een zeer snel metabolisme was 54% van de totale steekproef van proefpersonen.
Klinische presentatie van de effecten van methadon.
Het "pijnstillend" effect is het basiseffect van methadon, geassocieerd met het belangrijkste werkingsmechanisme. Het bestaat uit de absolute onderdrukking van negatieve pijnsensaties (nociceptieve blokkade), gevoel van algemene tevredenheid. Euforie geïnduceerd door methadon verschilt van die van heroïne of morfine omdat de intensiteit van de door methadon geïnduceerde positieve euforigene effecten beduidend minder is bij equivalente doses. Er zijn echter statistisch significante gegevens over een "speciale" vorm van euforie door het gebruik van methadon, die door sommige gebruikers als positiever wordt beschouwd dan die van heroïne of morfine; ademhalingsdepressie; jeuk; constipatie; defecatiestoornis; afwezigheid van bronchiale spasmen; stoornis van het urineren tot de volledige aantasting van de contractiliteit van de detrusor; uitgesproken sedatie; misselijkheid, braken; vernauwing van de pupillen; verminderd libido; onvermogen om te ejaculeren; onderdrukking van de eetlust.
In het algemeen omvatten de farmacologische effecten van methadon analgesie, depressie van het opioïd-onttrekkingssyndroom, sedatie, myose (door binding aan receptoren in de pupillaire spieren), zweten, hypotensie, bradycardie, misselijkheid en braken (door binding aan de triggerzone van chemoreceptoren) en constipatie. Net als veel andere medicijnen dringt methadon door in mestcellen en veroorzaakt het de afgifte van histamine door een niet-immunologisch mechanisme, wat zich uit in een stormloop van bloed naar het gezicht, jeuk en urticaria, wat meestal voor een allergische reactie kan worden aangezien. Vergeleken met andere opioïden heeft methadon minder actieve metabolieten en daarom een lager risico op neuropsychiatrische toxiciteit. Dit betekent dat hogere doses nodig zijn voor een sterk pijnstillend effect of verslaving, maar het is minder waarschijnlijk dat het delirium, hyperalgesie of convulsies veroorzaakt. Net als morfine zijn beide isomeren van methadon 5-HT-antagonisten, maar L-mehadon heeft een sterker remmend effect dan D-methadon.
De belangrijkste risico's van methadongebruik zijn ademhalingsdepressie en, in mindere mate, onvoldoende bloedtoevoer, ademhalingsstilstand, shock en hartstilstand. De meest voorkomende negatieve reacties worden geassocieerd met een gevoel van leegte in het hoofd, duizeligheid, lusteloosheid, misselijkheid, braken, toegenomen zweten en orthostatische hypotensie. Sommige van deze effecten, die meestal optreden bij ambulante patiënten, kunnen worden verminderd als de patiënten horizontaal worden gelegd. Centraal zenuwstelsel: euforie, dysforie, zwakte, hoofdpijn, slapeloosheid, prikkelbaarheid, desoriëntatie en visuele stoornissen, verwarring, convulsieve aanvallen, serotoninesyndroom.
Spijsverteringsstelsel: droge mond, glossitis, xerostomie, anorexia, buikpijn, constipatie, spasmen van de galblaas en/of galwegen.
Endocrien systeem: bijnierinsufficiëntie.
Urinaire en reproductieve systemen: urineretentie en moeite met urineren, antidiuretisch effect, verminderde diurese, verminderd libido en/of impotentie, amenorroe, verminderde mobiliteit en afwijkingen in de spermamorfologie.
Immuunsysteem: jeuk, urticaria, andere huidreacties, oedeem, hemorragische urticaria wordt zelden waargenomen.
Vertraagde ventriculaire repolarisatie manifesteert zich als een toename van de QT-tijd op het ECG. Verhoging van deze tijd wordt op zijn beurt geassocieerd met een verhoogd risico op hartritmestoornissen, met name de mogelijk fatale hartritmestoornis torsade de pointes. In 2001 en 2002 werden de eerste gevallen van dergelijke aritmie gepubliceerd bij patiënten die methadonbehandeling kregen. Momenteel zijn er onweerlegbare gegevens over het optreden van een aanvankelijk stabiele stijging van de QT in het bereik van 11-20 ms na inname van methadon. Mensen die methadon gebruiken, met een voorgeschiedenis van chronische aritmogene triggers of aangeboren lange QT-syndromen, lopen bijna 99% risico op het ontwikkelen van mogelijk fatale torsade de pointes aritmie.
De effecten van methadon zijn omkeerbaar door naloxon met een indicator van pA2, vergelijkbaar met het antagonisme met morfine. Verslaving en tolerantie. Net als bij andere opioïden kunnen tolerantie en lichamelijke afhankelijkheid ontstaan bij herhaalde inname van methadon en kan psychologische afhankelijkheid ontstaan. Lichamelijke afhankelijkheid en tolerantie weerspiegelen neuroadaptatie van opioïde receptoren voor chronische opioïde effecten, en zijn verschillend van misbruik of verslaving. Tolerantie en lichamelijke afhankelijkheid kunnen zich ontwikkelen bij herhaalde inname van opioïden en vormen op zich geen bewijs van verslaving of middelenmisbruik. Patiënten die langdurig worden behandeld, moeten de toediening van het medicijn geleidelijk afbouwen als het niet langer nodig is voor pijnverlichting. Ontwenningsverschijnselen kunnen optreden na abrupte stopzetting van de behandeling of inname van opioïde antagonisten. Enkele van de symptomen die gepaard gaan met het abrupt staken van de inname van opioïde analgetica zijn: lichaamspijn, diarree, kippenvel, verlies van eetlust, misselijkheid, nervositeit of angst, rusteloosheid, loopneus, niezen, beven of trillen, buikkrampen, tachycardie, slaapproblemen, een ongewone toename van zweten, snelle hartslag, onverklaarbare koorts, zwakte en gapen.
Wijze van gebruik en doseringen.
In de regel wordt recreatief gebruik van methadon oraal of intraveneus toegediend. Soms worden methadonkristallen vermalen tot poeder en intranasaal toegediend. In het geval van oraal gebruik wordt aanbevolen om te beginnen met een minimumdosis van 5-15 mg, met een interval tussen het gebruik van 4-6 uur. Dit is nodig omdat, gezien de biologische beschikbaarheid, de ontwikkeling van klinische effecten bij deze manier van toediening vrij traag verloopt, maar de effecten wel langdurig zijn. Bij systemisch oraal gebruik mag de dosis niet hoger zijn dan 70 mg per dag. Een gemiddelde orale dosis is 10-20 mg, een hoge en potentieel gevaarlijke dosis is meer dan 20 mg bij eenmalig gebruik. In het geval van intraveneuze toediening wordt aanbevolen om methadon uitsluitend te gebruiken in laboratoriumoplossingen die officieel worden verkocht in apotheken. In de regel is de concentratie van deze methadonoplossingen 5 mg/ml of 10 mg/ml. Het wordt niet aanbevolen om meer dan 0,5 ml te gebruiken bij een concentratie van 5 mg/ml als het je eerste keer is.
Interacties van methadon met andere stoffen.
Gelijktijdig gebruik van methadon en eventuele remmers van cytochroom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 of 2D6 kan leiden tot verhoging van de methadonconcentratie in plasma. Dit kan leiden tot levensbedreigende ademhalingsdepressie. Bovendien kan het staken van het gebruik van cytochroom P450 inductoren 3A4, 2B6, 2C19 of 2C9 ook leiden tot een verhoging van de methadonconcentratie in bloedplasma. De toestand van de patiënt moet grondig gecontroleerd worden op tekenen van ademhalingsdepressie en sedatief effect. De noodzaak om de dosering van het geneesmiddel te verlagen moet worden overwogen wanneer er veranderingen optreden die een verhoging van de methadonconcentratie met zich meebrengen. Zo kunnen sedatie en ademhalingsdepressie optreden bij patiënten die methadon krijgen samen met sommige antidepressiva (amitriptyline in het bijzonder). De methadonconcentratie in serum kan stijgen wanneer methadon en macrolide antibiotica (bijvoorbeeld erytromycine) of azole antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld ketoconazol), die sterke remmers van CYP3A4 zijn, samen worden gebruikt voor behandeling.
Dezelfde effecten treden ook op wanneer methadon wordt gebruikt met fluoxetine, sertraline of andere SSRI antidepressiva. Gelijktijdig gebruik van methadon met cytochroom P450 3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, sint-janskruid) kan leiden tot een daling van de methadonconcentratie in het bloedplasma en ontwenningssyndroom symptomen. Sommige geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van HIV (nevirapine, efavirenz, evenals sommige van de proteaseremmers, vooral in combinatie met een kleine oplopende dosis ritonavir) verhogen ook het metabolisme van methadon, wat de symptomen van het ontwenningssyndroom kan uitlokken.
Urineverzuurders, zoals ascorbinezuur, verlagen het methadongehalte in het bloedplasma en urine-alkaliseerders, zoals natriumbicarbonaat (zuiveringszout), verhogen het methadongehalte. Wanneer methadon samen met desipramine of andere tricyclische antidepressiva wordt gebruikt, neemt de concentratie van het tricyclische antidepressivum in het bloedplasma toe. Gelijktijdig gebruik van methadon met andere CNS-depressiva, waaronder andere opioïde analgetica, algemene anesthetica, fenothiazines, tranquillizers, sedativa en hypnotica, alcoholische dranken, kan leiden tot een sterk sedatief effect, ademhalingsdepressie, coma en de dood. Sterftecijfers als gevolg van illegaal methadongebruik worden vaak veroorzaakt door gelijktijdig misbruik van methadon en benzodiazepinen.
Bij gebruik met cyclizine of andere sedatieve antihistaminica zijn hallucinaties mogelijk. Bij gelijktijdig gebruik van methadon en serotonerge geneesmiddelen (bijvoorbeeld SSRI's, SIOSSiN, triptanen, TCA), lithium, sint-janskruid, IMAO, geneesmiddelen die het metabolisme van methadon beïnvloeden (bijvoorbeeld CYP2D6- en 3A4-remmers), kan een mogelijk dodelijke complicatie-serotoninesyndroom optreden. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van methadon in combinatie met aritmie-inducerende geneesmiddelen, zoals antiaritmica van verschillende klassen, sommige neuroleptica en tricyclische antidepressiva, calciumkanaalblokkers. Voorzichtigheid is ook geboden bij het gelijktijdig voorschrijven van methadon met geneesmiddelen die elektrolytstoornissen (hyponatriëmie, hypokaliëmie) kunnen veroorzaken, waardoor het QT-interval kan toenemen: dergelijke geneesmiddelen omvatten diuretica, laxantia en, in zeldzame gevallen, mineralocorticoïde hormonen. Het roken van sigaretten kan de effecten van methadon verzwakken.
Laag risico of geen versterking van effecten: paddenstoelen, LSD, DMT, mescaline, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeïne. Laag risico met versterking van de effecten wanneer methadon samen met cannabis wordt gebruikt.
Laag risico of hoog risico: СP, N20, amfetaminen en andere psychostimulerende middelen (inclusief cocaïne) MAOI, grapefruit.
Hoog risico of extreem hoog risico: ketamine, MXE, DXM, alcohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepinen, 5-htp, SNRI, cocaïne.
De effecten van methadon zijn omkeerbaar door naloxon met een indicator van pA2, vergelijkbaar met het antagonisme met morfine. Verslaving en tolerantie. Net als bij andere opioïden kunnen tolerantie en lichamelijke afhankelijkheid ontstaan bij herhaalde inname van methadon en kan psychologische afhankelijkheid ontstaan. Lichamelijke afhankelijkheid en tolerantie weerspiegelen neuroadaptatie van opioïde receptoren voor chronische opioïde effecten, en zijn verschillend van misbruik of verslaving. Tolerantie en lichamelijke afhankelijkheid kunnen zich ontwikkelen bij herhaalde inname van opioïden en vormen op zich geen bewijs van verslaving of middelenmisbruik. Patiënten die langdurig worden behandeld, moeten de toediening van het medicijn geleidelijk afbouwen als het niet langer nodig is voor pijnverlichting. Ontwenningsverschijnselen kunnen optreden na abrupte stopzetting van de behandeling of inname van opioïde antagonisten. Enkele van de symptomen die gepaard gaan met het abrupt staken van de inname van opioïde analgetica zijn: lichaamspijn, diarree, kippenvel, verlies van eetlust, misselijkheid, nervositeit of angst, rusteloosheid, loopneus, niezen, beven of trillen, buikkrampen, tachycardie, slaapproblemen, een ongewone toename van zweten, snelle hartslag, onverklaarbare koorts, zwakte en gapen.
Wijze van gebruik en doseringen.
In de regel wordt recreatief gebruik van methadon oraal of intraveneus toegediend. Soms worden methadonkristallen vermalen tot poeder en intranasaal toegediend. In het geval van oraal gebruik wordt aanbevolen om te beginnen met een minimumdosis van 5-15 mg, met een interval tussen het gebruik van 4-6 uur. Dit is nodig omdat, gezien de biologische beschikbaarheid, de ontwikkeling van klinische effecten bij deze manier van toediening vrij traag verloopt, maar de effecten wel langdurig zijn. Bij systemisch oraal gebruik mag de dosis niet hoger zijn dan 70 mg per dag. Een gemiddelde orale dosis is 10-20 mg, een hoge en potentieel gevaarlijke dosis is meer dan 20 mg bij eenmalig gebruik. In het geval van intraveneuze toediening wordt aanbevolen om methadon uitsluitend te gebruiken in laboratoriumoplossingen die officieel worden verkocht in apotheken. In de regel is de concentratie van deze methadonoplossingen 5 mg/ml of 10 mg/ml. Het wordt niet aanbevolen om meer dan 0,5 ml te gebruiken bij een concentratie van 5 mg/ml als het je eerste keer is.
Interacties van methadon met andere stoffen.
Gelijktijdig gebruik van methadon en eventuele remmers van cytochroom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 of 2D6 kan leiden tot verhoging van de methadonconcentratie in plasma. Dit kan leiden tot levensbedreigende ademhalingsdepressie. Bovendien kan het staken van het gebruik van cytochroom P450 inductoren 3A4, 2B6, 2C19 of 2C9 ook leiden tot een verhoging van de methadonconcentratie in bloedplasma. De toestand van de patiënt moet grondig gecontroleerd worden op tekenen van ademhalingsdepressie en sedatief effect. De noodzaak om de dosering van het geneesmiddel te verlagen moet worden overwogen wanneer er veranderingen optreden die een verhoging van de methadonconcentratie met zich meebrengen. Zo kunnen sedatie en ademhalingsdepressie optreden bij patiënten die methadon krijgen samen met sommige antidepressiva (amitriptyline in het bijzonder). De methadonconcentratie in serum kan stijgen wanneer methadon en macrolide antibiotica (bijvoorbeeld erytromycine) of azole antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld ketoconazol), die sterke remmers van CYP3A4 zijn, samen worden gebruikt voor behandeling.
Dezelfde effecten treden ook op wanneer methadon wordt gebruikt met fluoxetine, sertraline of andere SSRI antidepressiva. Gelijktijdig gebruik van methadon met cytochroom P450 3A4 inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, sint-janskruid) kan leiden tot een daling van de methadonconcentratie in het bloedplasma en ontwenningssyndroom symptomen. Sommige geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van HIV (nevirapine, efavirenz, evenals sommige van de proteaseremmers, vooral in combinatie met een kleine oplopende dosis ritonavir) verhogen ook het metabolisme van methadon, wat de symptomen van het ontwenningssyndroom kan uitlokken.
Urineverzuurders, zoals ascorbinezuur, verlagen het methadongehalte in het bloedplasma en urine-alkaliseerders, zoals natriumbicarbonaat (zuiveringszout), verhogen het methadongehalte. Wanneer methadon samen met desipramine of andere tricyclische antidepressiva wordt gebruikt, neemt de concentratie van het tricyclische antidepressivum in het bloedplasma toe. Gelijktijdig gebruik van methadon met andere CNS-depressiva, waaronder andere opioïde analgetica, algemene anesthetica, fenothiazines, tranquillizers, sedativa en hypnotica, alcoholische dranken, kan leiden tot een sterk sedatief effect, ademhalingsdepressie, coma en de dood. Sterftecijfers als gevolg van illegaal methadongebruik worden vaak veroorzaakt door gelijktijdig misbruik van methadon en benzodiazepinen.
Bij gebruik met cyclizine of andere sedatieve antihistaminica zijn hallucinaties mogelijk. Bij gelijktijdig gebruik van methadon en serotonerge geneesmiddelen (bijvoorbeeld SSRI's, SIOSSiN, triptanen, TCA), lithium, sint-janskruid, IMAO, geneesmiddelen die het metabolisme van methadon beïnvloeden (bijvoorbeeld CYP2D6- en 3A4-remmers), kan een mogelijk dodelijke complicatie-serotoninesyndroom optreden. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van methadon in combinatie met aritmie-inducerende geneesmiddelen, zoals antiaritmica van verschillende klassen, sommige neuroleptica en tricyclische antidepressiva, calciumkanaalblokkers. Voorzichtigheid is ook geboden bij het gelijktijdig voorschrijven van methadon met geneesmiddelen die elektrolytstoornissen (hyponatriëmie, hypokaliëmie) kunnen veroorzaken, waardoor het QT-interval kan toenemen: dergelijke geneesmiddelen omvatten diuretica, laxantia en, in zeldzame gevallen, mineralocorticoïde hormonen. Het roken van sigaretten kan de effecten van methadon verzwakken.
Laag risico of geen versterking van effecten: paddenstoelen, LSD, DMT, mescaline, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeïne. Laag risico met versterking van de effecten wanneer methadon samen met cannabis wordt gebruikt.
Laag risico of hoog risico: СP, N20, amfetaminen en andere psychostimulerende middelen (inclusief cocaïne) MAOI, grapefruit.
Hoog risico of extreem hoog risico: ketamine, MXE, DXM, alcohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepinen, 5-htp, SNRI, cocaïne.
Last edited by a moderator:
