haiii ik was niet zeker of dit (originele synth link met referenties die ik wegliet voor de beknoptheid) in de amph sectie of de tryptamines sectie moest. ik dacht erover om de synths gewoon te scheiden, maar ze verwijzen naar elkaar (plus ik heb al 3 mescaline synths gepost in de tryptamines sectie...) dus ik besloot om het gewoon hier te dumpen ^^;
Inleiding:
De synthese van MMDA in Pihkal is een van de langste en meest vervelende in het boek. Als men de route via myristicine volgt, komt daar nog het Sisyphuswerk bij van het isoleren van de minuscule hoeveelheid essentiële olie in nootmuskaat, gevolgd door gefractioneerde destillatie om de myristicinefractie te zuiveren. Daarom stel ik een nieuwe route naar deze "essentiële amfetamine" voor.
5-Broomovanilline
Aan een geroerde, gekoelde (0°C) oplossing van 152,15g (1,0 mol) vanilline in 1000ml methanol werd gedurende 20 min 176,0g (1,1 mol) broom toegevoegd met een zodanige snelheid dat de temperatuur onder de 20°C bleef. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 0 °C en gedurende 30 minuten behandeld met 500 ml koud (5 °C) water. Het roeren werd 15 minuten voortgezet en het product werd opgevangen door filtratie. Het werd gewassen met water (4x500 ml), vervolgens met 500 ml koude (0 ° C), 70% methanol, en gedroogd in vacuo bij 50 ° C gedurende een nacht tot 218,5 gram (95%) van 5-broomovanilline als lichtgele kristallen, mp 163-164 ° C.
5-Broomovanilline (alternatief)
Aan vanilline (15,2 g, 0,1 mol) in ijsazijn (75 ml) wordt broom (17,6 g, 0,11 mol) toegevoegd. Na 1 uur roeren wordt het reactiemengsel verdund met ijs/water (200 ml), de neergeslagen vaste stof wordt gefiltreerd, gewassen met water en gedroogd tot 5-broomovanilline, opbrengst 22,0 g (95%), mp160-162 ° C. Zuiverheid 97%.
5-Broomovanilline (alternatief 2)
Een 250 mL RB-kolf werd geladen met 5 g vanilline (32,9 mmol) en opgelost in 50 mL glaciale HOAc. Het mengsel werd geroerd met een magnetische roerstaaf. Toen alle vanilline was opgelost, werd 2 x 1 mL broom (39,0 mmol) toegevoegd met een interval van 5 minuten. Na een uur werd 150 mL koud (4°C) dH2O toegevoegd. Het geeloranje neerslag werd gefiltreerd en de RB-kolf werd gespoeld met nog eens 50 mL koud dH2O, dat ook werd gebruikt om het neerslag te wassen. Het neerslag werd vervolgens gewassen met nog eens 25 mL koud dH2O en gedroogd tot 7,5 g 5-broomovanilline (32,5 mmol) als poeder. Totale opbrengst: 98,7% Zuiverheid: 96% (via GC).
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyde (5-hydroxyvanilline)
Natriumhydroxide, 61,2 gram (1,53 mol), werd opgelost in 750 ml water in een 2000 ml rondbodemkolf. Aan de nog warme oplossing werd 50,0 g (0,217 mol) 5-bromovanilline en 0,5 g Cu-poeder toegevoegd. Er sloeg een witte vaste stof neer. Het reactiemengsel werd krachtig refluxed onder N2 en onder magnetisch roeren. De kleur veranderde geleidelijk van geel naar groen naar donkergroen en na ongeveer 6 uur was alle vaste stof opgelost. Na 27 uur refluxen was de reactie afgelopen en werd de oplossing aangezuurd met 113 ml conc HCl tot pH ~2, geëxtraheerd*) met ether (of een ander geschikt organisch oplosmiddel) en geprecipiteerd als het bisulfiet adduct door de organische fase te schudden met een overmaat verzadigd waterig natriumbisulfiet. Het adduct werd spaarzaam gewassen met koud water en opgelost in een overmaat 10% natriumcarbonaatoplossing om het aldehyde weer vrij te maken. De oplossing werd geëxtraheerd met DCM en ingedampt om de titelverbinding te verkrijgen.
In het oorspronkelijke octrooi werd een continue, 27 uur durende extractie met hete tolueen gebruikt. Dit is erg onpraktisch. Ik raad het volgende aan: los na extractie en verwijdering van het extractiemiddel het ruwe product op in 400 - 450 ml hete tolueen, doe die oplossing in een bekerglas en koel het minstens 2 uur in een ijsbad. Filtreer het neergeslagen product, was het met ongeveer 100 ml ijskoud tolueen en droog het bij 70 °C of in een exsiccator tot constant gewicht. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyde (5-hydroxyvanilline) (alternatief)
5-bromovanilline (200 g, 0,91 mol), natriumhydroxide (245 g, 6,1 mol) en koperpoeder (1 g, 0,016 mol) werden in 3 L water gesuspendeerd. Het reactiemengsel werd gedurende 24-27 uur bij reflux verhit. Dinatriumwaterstoffosfaat (4,5 g, 0,032 mol) is toegevoegd gedurende het laatste half uur reflux. De reactie is vervolgens afgekoeld tot minder dan 50 °C, gefiltreerd om een neerslag van koperwaterstoffosfaat te verwijderen en aangezuurd met zoutzuur (460 g). Het reactiemengsel werd in een continu-extractor geplaatst en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 l). Het ethylacetaatextract werd geroerd met actieve kool en gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met verzadigde waterige EDTA-oplossing, gevolgd door zout. De oplossing werd vervolgens gedroogd boven magnesiumsulfaat en gefiltreerd. De ethylacetaatoplossing werd geconcentreerd tot een ruwe vaste stof. Het ruwe product werd opgelost in kokend tolueen (2 L), behandeld met actieve kool, gefiltreerd en gekoeld om uit te kristalliseren. Het product 3-methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyde werd geïsoleerd in ongeveer 60% opbrengst (86 g) met een mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyde (5-hydroxyvanilline) (alternatief 2)
2,8 g 5-Iodovanilline, 1,6 g gehydrateerd CuSO4 en 76 mL 4N NaOH werden refluxed (105 °) gedurende 4,5 uur onder voortdurend roeren onder N2. Na afkoeling tot 60-70° werd het mengsel gefiltreerd onder afzuiging en het residu werd gewassen met 3x10mL heet water. De alkalische oplossing werd afgekoeld tot 10° en aangezuurd tot pH 3-4 door druppelsgewijze toevoeging van geconcentreerd HCl. Tijdens deze toevoeging werd het mengsel voortdurend geroerd en de temperatuur beneden 25°C gehouden. Het resulterende mengsel, dat een kleine hoeveelheid neerslag bevatte, werd gedurende 16 uur continu geëxtraheerd met ether. Na gedroogd te zijn boven watervrij MgSO4, werd de ether verwijderd (60-65°) om 1,5g donkergrijs product over te houden. Op 0,10 g na werd alles opgelost in hete benzeen, waaruit na concentratie tot 75 ml 1,15 g 5-hydroxyvanilline kristalliseerde, opbrengst 68%, mp 128-129°. Herkristallisatie uit benzeen, met verkoling, gaf een chromatografisch zuiver product, mp 133-134°; gerapporteerd 132-134° door Bradley et. al. Met uitzondering van sporen van 5-hydroxyvanilline bevatten de moederlogen alleen vanilline, zoals aangegeven door GLC.
Papierchromatografie
5-Hydroxyvanilline, vanilline en 5-joodovanilline werden gescheiden door middel van aflopende chromatografie met Whatman nr. 1-papier en het oplosmiddelsysteem van n-butanol verzadigd met 2% ammoniak. Een verzadigde oplossing van 2,4-dinitrofenylhydrazine in 1N HCl was het afvalreagens. Voor deze verbindingen waren de Rf-waarden respectievelijk 0,38, 0,50 en 0,48.
Myristaldehyde
58 g KF (0,5 mol) werd geschud samen met een oplossing van 16,8 g (0,1 mol) 5-hydroxyvanilline in 300 ml DMF en de oplossing een beetje opgewarmd. 19,1 g (0,11 mol) methyleenbromide (of 9,35 g methyleenchloride) werd toegevoegd aan de afgekoelde oplossing en het mengsel werd verwarmd tot 110-120°C gedurende 1,5 uur. Het afgekoelde reactiemengsel werd vervolgens gescheiden door etherextractie gevolgd door wassen van de etherextracten met water om DMF te verwijderen en met koude 10% Na2CO3. Drogen en verdampen gevolgd door herkristallisatie uit hexaan leverde myristicinaldehyde op in hoge opbrengst (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomyristine
Een oplossing van 9,8 gram myristinaaldehyde in 35 ml ijsazijn werd behandeld met 5,3 ml nitroethaan en 3,2 gram watervrij ammoniumacetaat, en verwarmd op het stoombad gedurende 1,5 uur. Het werd verwijderd, behandeld met H2O onder goed roeren, tot het net niet troebel was, bezaaid met productnitropeen en langzaam op kamertemperatuur laten komen. De gevormde heldergele vaste stoffen werden verwijderd door filtratie, gewassen met een kleine hoeveelheid waterig azijnzuur en zoveel mogelijk oplosmiddelvrij gezogen. Na herkristallisatie uit 60 ml kokend EtOH, gaf, na filteren en drogen aan de lucht, 5,1 gram 2-nitro-isomyristicine als lichtgele vaste stof met een mp van 109-110°C.
MMDA
Een suspensie van 7,5 gram LAH in 500 ml watervrij Et2O werd magnetisch geroerd en verwarmd in een inerte atmosfeer tot een zachte reflux. De condenserende Et 2 O uitgeloogd een totaal van 9,8 g 2-nitro-isomyristicine uit een Soxhlet vingerhoed in een gerangeerde reflux condensor. Hierdoor werd in feite het nitropropeen aan het reactiemedium toegevoegd als een warme verzadigde Et2O-oplossing. Toen de toevoeging compleet was, werd de oplossing nog eens 5 uur refluxed, waarna de oplossing werd afgekoeld en het teveel aan hydride werd vernietigd door toevoeging van 400 ml 0,75M H2SO4. De fasen werden gescheiden en er werd voldoende verzadigd waterig Na2CO3 toegevoegd aan de waterige fase om de pH op ongeveer 6,0 te brengen. Dit werd verwarmd tot 80°C en gefiltreerd door een grove gesinterde glazen trechter om wat onoplosbare deeltjes te verwijderen. Het heldere filtraat werd bijna aan de kook gebracht en behandeld met een oplossing van 10,2 gram 90% picrinezuur in 110 ml kokend EtOH. Er vormden zich onmiddellijk picraatkristallen aan de randen en toen de reactiekolf in een ijsbad werd afgekoeld, werd de hele reactie een gele massa kristallen. Deze werden verwijderd door filtratie, spaarzaam gewassen met 80% EtOH, en aan de lucht gedroogd om 14,0 gram van het picraatzout van MMDA te verkrijgen, met een mp van 182-184°C. Dit zout werd behandeld met 30 ml 5% NaOH, en de rode oplossing gedecanteerd van enkele insolubles. Extra H2O en NaOH losten alles effectief op, en de resulterende basische waterige fase werd geëxtraheerd met 3x50 ml CH2Cl2. De samengevoegde extracten werden ontdaan van oplosmiddel onder vacuüm, en het residu opgelost in 200 ml Et2O verzadigd met HCl gas. Er was een zware neerslag van witte kristallen, die werden verwijderd door filtratie, Et2O gewassen en aan de lucht gedroogd tot 6,37 gram MMDA HCl, met een mp van 190-191 ° C.
5-Broomovanilline: (een ander alternatief)
Een 2-l. 3-halskolf, uitgerust met een mechanische roerder, thermometer en 500 ml druppeltrechter werd geladen met 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Ondertussen werd een oplossing van 100 g (0,658 mol) vanilline in 705 g (470 ml) van 48% HBr bereid in de druppeltrechter. Terwijl de reactiekolf in een ijsbad werd ondergedompeld, werd de oplossing van vanilline al roerend gedurende 1 uur in het broom gedruppeld, waarbij de temperatuur op ongeveer 5 °C werd gehouden. De broomovanilline sloeg neer als lichtgele kristallen. De slurry werd geroerd voor een extra uur in het ijsbad, verdund met 940 ml water en gehouden voor 1 uur. 0-5 °C onder roeren. De kristallen werden verzameld op een gesinterde glazen trechter en grondig gewassen met in totaal 1000 ml water. Het materiaal werd gedroogd bij kamertemperatuur tot constant gewicht. Opbrengst: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164 ° C, VPC zuiverheid 98%.
Syringaldehyde: (3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyde)
5-broomovanilline (5 mmol) wordt gedurende 14 uur refluxed met EtOAc (3 mmol) en CuBr (1 mmol) in 5 M NaOMe/MeOH (10 ml). Een klassieke bewerking (toevoeging van water en aanzuren gevolgd door extractie van het fenol) leidt tot zuiver syringaldehyde (95%). Uitgaande van het beter oplosbare 5-broomovanilline dimethylacetaal wordt de reactie binnen 2 uur bereikt (opbrengst 98%). De bereiding van dit acetaal is waarschijnlijk het extra werk niet waard.
Het vervangen van MeONa door EtONa lijkt ook te werken en produceert 2-ethoxy-3-OH-4-methoxybenzaldehyde, bruikbaar voor ethoxy-derivaten van Mescaline.
De bovenstaande synthese, hoewel uitgevoerd op kleine schaal, is eenvoudig op te schalen naar industriële grootte (Frans octrooi 2.669.922, CA 118; P6734u). Het is een algemene procedure voor het vervangen van aryl-Br door -OMe of -OEt, wat ons de mogelijkheid geeft om andere verbindingen te maken uit reeds bekende stoffen, bv. brominatie van MDA levert 6-Br-MDA op. Dit wordt door de bovenstaande procedure omgezet in MMDA-2, #133, actief bij 25-50mg, 8-12 uur.
Asaronaldehyde (2,4,5-trimethoxy-benzaldehyde) kan op de volgende manier worden gemaakt: Methyleer resorcinol. Het product is 1,3-di-MeO-benzeen. Voer een Vilsmeyer aldehyde synthese uit met POCl3/N-methylformanilide om 2,4-di-MeO-benzaldehyde te verkrijgen. Bromineer en behandel zoals hierboven beschreven om asaronaldehyde te verkrijgen.
Syringaldehyde is gemakkelijk te methyleren of te ethyleren met de bekende procedures in hoge opbrengst waarbij het zeer gewenste 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde of het 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehyde wordt gevormd (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 uur).
3,4,5-trimethoxybenzaldehyde uit 5-hydroxyvanilline
In een rondbodemkolf van 1 liter, voorzien van een magneetroerder en een refluxkoeler, werd 50 g (0,298 mol) 5-hydroxyvanilline, 500 ml aceton, 91,0 g (0,716 mol) dimethylsulfaat, 100 g (0,806 mol) fijngemalen Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH in methanol. Natuurlijk kunnen gelijke hoeveelheden watervrij Na2CO3 of K2CO3 worden gebruikt.
Het heterogene mengsel werd gedurende 24 uur onder krachtige reflux geroerd, waarna de refluxkoeler werd vervangen door een aflopende koeler. Het oplosmiddel werd gedestilleerd bij een badtemperatuur van ongeveer 100° totdat het destilleren ophield. Aan het vaste residu werd 400 ml water toegevoegd en het heterogene mengsel werd gedurende 2 uur VIGORISCH geroerd bij kamertemperatuur, gevolgd door 1 uur bij 0-5° (afkoelen met ijs). De lichtbruine kristallen werden afgezogen, gewassen met 3*150 ml ijswater en aan de lucht gedroogd tot constant gewicht. Opbrengst 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. Na destillatie bij 0,5 mm/130° werd een opbrengst van 90% verkregen van 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde, m.p. 73,5-75, VPC zuiverheid 99,3%. (Deze destillatie is waarschijnlijk niet nodig, omdat het aldehyde al vrij zuiver is).
3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzaldehyde uit syringaldehyde
Een goed geroerde suspensie van 21,9 g syringaldehyde in 45 mL H2O werd verwarmd tot reflux in een verwarmingsmantel. Vervolgens werd een oplossing van 15 g NaOH in 60 mL H2O toegevoegd. Het verwarmen en roeren werd voortgezet totdat de gegenereerde vaste stoffen weer oplosten. In een periode van 10 minuten werd 23 g diethylsulfaat toegevoegd, waarna het refluxen gedurende 1 uur werd voortgezet. Vier extra porties van elk 5 g diethylsulfaat en 6 mL 20% NaOH werden in de loop van 2 uur afwisselend toegevoegd aan de kokende oplossing. Het afgekoelde reactiemengsel werd geëxtraheerd met Et2O, de extracten werden samengevoegd en gedroogd boven watervrij MgSO4, ontkleurd met Norite en ontdaan van oplosmiddel. De ruwe 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-benzaldehyde woog 21,8 g en smolt bij 51-52°C.
Zie dezelfde referentie in Pihkal (klik op de link aan het begin van de thread) voor meer informatie over het gebruik van ethyljodide in plaats van diethylsulfaat.
Inleiding:
De synthese van MMDA in Pihkal is een van de langste en meest vervelende in het boek. Als men de route via myristicine volgt, komt daar nog het Sisyphuswerk bij van het isoleren van de minuscule hoeveelheid essentiële olie in nootmuskaat, gevolgd door gefractioneerde destillatie om de myristicinefractie te zuiveren. Daarom stel ik een nieuwe route naar deze "essentiële amfetamine" voor.
5-Broomovanilline
Aan een geroerde, gekoelde (0°C) oplossing van 152,15g (1,0 mol) vanilline in 1000ml methanol werd gedurende 20 min 176,0g (1,1 mol) broom toegevoegd met een zodanige snelheid dat de temperatuur onder de 20°C bleef. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 0 °C en gedurende 30 minuten behandeld met 500 ml koud (5 °C) water. Het roeren werd 15 minuten voortgezet en het product werd opgevangen door filtratie. Het werd gewassen met water (4x500 ml), vervolgens met 500 ml koude (0 ° C), 70% methanol, en gedroogd in vacuo bij 50 ° C gedurende een nacht tot 218,5 gram (95%) van 5-broomovanilline als lichtgele kristallen, mp 163-164 ° C.
5-Broomovanilline (alternatief)
Aan vanilline (15,2 g, 0,1 mol) in ijsazijn (75 ml) wordt broom (17,6 g, 0,11 mol) toegevoegd. Na 1 uur roeren wordt het reactiemengsel verdund met ijs/water (200 ml), de neergeslagen vaste stof wordt gefiltreerd, gewassen met water en gedroogd tot 5-broomovanilline, opbrengst 22,0 g (95%), mp160-162 ° C. Zuiverheid 97%.
5-Broomovanilline (alternatief 2)
Een 250 mL RB-kolf werd geladen met 5 g vanilline (32,9 mmol) en opgelost in 50 mL glaciale HOAc. Het mengsel werd geroerd met een magnetische roerstaaf. Toen alle vanilline was opgelost, werd 2 x 1 mL broom (39,0 mmol) toegevoegd met een interval van 5 minuten. Na een uur werd 150 mL koud (4°C) dH2O toegevoegd. Het geeloranje neerslag werd gefiltreerd en de RB-kolf werd gespoeld met nog eens 50 mL koud dH2O, dat ook werd gebruikt om het neerslag te wassen. Het neerslag werd vervolgens gewassen met nog eens 25 mL koud dH2O en gedroogd tot 7,5 g 5-broomovanilline (32,5 mmol) als poeder. Totale opbrengst: 98,7% Zuiverheid: 96% (via GC).
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyde (5-hydroxyvanilline)
Natriumhydroxide, 61,2 gram (1,53 mol), werd opgelost in 750 ml water in een 2000 ml rondbodemkolf. Aan de nog warme oplossing werd 50,0 g (0,217 mol) 5-bromovanilline en 0,5 g Cu-poeder toegevoegd. Er sloeg een witte vaste stof neer. Het reactiemengsel werd krachtig refluxed onder N2 en onder magnetisch roeren. De kleur veranderde geleidelijk van geel naar groen naar donkergroen en na ongeveer 6 uur was alle vaste stof opgelost. Na 27 uur refluxen was de reactie afgelopen en werd de oplossing aangezuurd met 113 ml conc HCl tot pH ~2, geëxtraheerd*) met ether (of een ander geschikt organisch oplosmiddel) en geprecipiteerd als het bisulfiet adduct door de organische fase te schudden met een overmaat verzadigd waterig natriumbisulfiet. Het adduct werd spaarzaam gewassen met koud water en opgelost in een overmaat 10% natriumcarbonaatoplossing om het aldehyde weer vrij te maken. De oplossing werd geëxtraheerd met DCM en ingedampt om de titelverbinding te verkrijgen.
In het oorspronkelijke octrooi werd een continue, 27 uur durende extractie met hete tolueen gebruikt. Dit is erg onpraktisch. Ik raad het volgende aan: los na extractie en verwijdering van het extractiemiddel het ruwe product op in 400 - 450 ml hete tolueen, doe die oplossing in een bekerglas en koel het minstens 2 uur in een ijsbad. Filtreer het neergeslagen product, was het met ongeveer 100 ml ijskoud tolueen en droog het bij 70 °C of in een exsiccator tot constant gewicht. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyde (5-hydroxyvanilline) (alternatief)
5-bromovanilline (200 g, 0,91 mol), natriumhydroxide (245 g, 6,1 mol) en koperpoeder (1 g, 0,016 mol) werden in 3 L water gesuspendeerd. Het reactiemengsel werd gedurende 24-27 uur bij reflux verhit. Dinatriumwaterstoffosfaat (4,5 g, 0,032 mol) is toegevoegd gedurende het laatste half uur reflux. De reactie is vervolgens afgekoeld tot minder dan 50 °C, gefiltreerd om een neerslag van koperwaterstoffosfaat te verwijderen en aangezuurd met zoutzuur (460 g). Het reactiemengsel werd in een continu-extractor geplaatst en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 l). Het ethylacetaatextract werd geroerd met actieve kool en gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met verzadigde waterige EDTA-oplossing, gevolgd door zout. De oplossing werd vervolgens gedroogd boven magnesiumsulfaat en gefiltreerd. De ethylacetaatoplossing werd geconcentreerd tot een ruwe vaste stof. Het ruwe product werd opgelost in kokend tolueen (2 L), behandeld met actieve kool, gefiltreerd en gekoeld om uit te kristalliseren. Het product 3-methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyde werd geïsoleerd in ongeveer 60% opbrengst (86 g) met een mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyde (5-hydroxyvanilline) (alternatief 2)
2,8 g 5-Iodovanilline, 1,6 g gehydrateerd CuSO4 en 76 mL 4N NaOH werden refluxed (105 °) gedurende 4,5 uur onder voortdurend roeren onder N2. Na afkoeling tot 60-70° werd het mengsel gefiltreerd onder afzuiging en het residu werd gewassen met 3x10mL heet water. De alkalische oplossing werd afgekoeld tot 10° en aangezuurd tot pH 3-4 door druppelsgewijze toevoeging van geconcentreerd HCl. Tijdens deze toevoeging werd het mengsel voortdurend geroerd en de temperatuur beneden 25°C gehouden. Het resulterende mengsel, dat een kleine hoeveelheid neerslag bevatte, werd gedurende 16 uur continu geëxtraheerd met ether. Na gedroogd te zijn boven watervrij MgSO4, werd de ether verwijderd (60-65°) om 1,5g donkergrijs product over te houden. Op 0,10 g na werd alles opgelost in hete benzeen, waaruit na concentratie tot 75 ml 1,15 g 5-hydroxyvanilline kristalliseerde, opbrengst 68%, mp 128-129°. Herkristallisatie uit benzeen, met verkoling, gaf een chromatografisch zuiver product, mp 133-134°; gerapporteerd 132-134° door Bradley et. al. Met uitzondering van sporen van 5-hydroxyvanilline bevatten de moederlogen alleen vanilline, zoals aangegeven door GLC.
Papierchromatografie
5-Hydroxyvanilline, vanilline en 5-joodovanilline werden gescheiden door middel van aflopende chromatografie met Whatman nr. 1-papier en het oplosmiddelsysteem van n-butanol verzadigd met 2% ammoniak. Een verzadigde oplossing van 2,4-dinitrofenylhydrazine in 1N HCl was het afvalreagens. Voor deze verbindingen waren de Rf-waarden respectievelijk 0,38, 0,50 en 0,48.
Myristaldehyde
58 g KF (0,5 mol) werd geschud samen met een oplossing van 16,8 g (0,1 mol) 5-hydroxyvanilline in 300 ml DMF en de oplossing een beetje opgewarmd. 19,1 g (0,11 mol) methyleenbromide (of 9,35 g methyleenchloride) werd toegevoegd aan de afgekoelde oplossing en het mengsel werd verwarmd tot 110-120°C gedurende 1,5 uur. Het afgekoelde reactiemengsel werd vervolgens gescheiden door etherextractie gevolgd door wassen van de etherextracten met water om DMF te verwijderen en met koude 10% Na2CO3. Drogen en verdampen gevolgd door herkristallisatie uit hexaan leverde myristicinaldehyde op in hoge opbrengst (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomyristine
Een oplossing van 9,8 gram myristinaaldehyde in 35 ml ijsazijn werd behandeld met 5,3 ml nitroethaan en 3,2 gram watervrij ammoniumacetaat, en verwarmd op het stoombad gedurende 1,5 uur. Het werd verwijderd, behandeld met H2O onder goed roeren, tot het net niet troebel was, bezaaid met productnitropeen en langzaam op kamertemperatuur laten komen. De gevormde heldergele vaste stoffen werden verwijderd door filtratie, gewassen met een kleine hoeveelheid waterig azijnzuur en zoveel mogelijk oplosmiddelvrij gezogen. Na herkristallisatie uit 60 ml kokend EtOH, gaf, na filteren en drogen aan de lucht, 5,1 gram 2-nitro-isomyristicine als lichtgele vaste stof met een mp van 109-110°C.
MMDA
Een suspensie van 7,5 gram LAH in 500 ml watervrij Et2O werd magnetisch geroerd en verwarmd in een inerte atmosfeer tot een zachte reflux. De condenserende Et 2 O uitgeloogd een totaal van 9,8 g 2-nitro-isomyristicine uit een Soxhlet vingerhoed in een gerangeerde reflux condensor. Hierdoor werd in feite het nitropropeen aan het reactiemedium toegevoegd als een warme verzadigde Et2O-oplossing. Toen de toevoeging compleet was, werd de oplossing nog eens 5 uur refluxed, waarna de oplossing werd afgekoeld en het teveel aan hydride werd vernietigd door toevoeging van 400 ml 0,75M H2SO4. De fasen werden gescheiden en er werd voldoende verzadigd waterig Na2CO3 toegevoegd aan de waterige fase om de pH op ongeveer 6,0 te brengen. Dit werd verwarmd tot 80°C en gefiltreerd door een grove gesinterde glazen trechter om wat onoplosbare deeltjes te verwijderen. Het heldere filtraat werd bijna aan de kook gebracht en behandeld met een oplossing van 10,2 gram 90% picrinezuur in 110 ml kokend EtOH. Er vormden zich onmiddellijk picraatkristallen aan de randen en toen de reactiekolf in een ijsbad werd afgekoeld, werd de hele reactie een gele massa kristallen. Deze werden verwijderd door filtratie, spaarzaam gewassen met 80% EtOH, en aan de lucht gedroogd om 14,0 gram van het picraatzout van MMDA te verkrijgen, met een mp van 182-184°C. Dit zout werd behandeld met 30 ml 5% NaOH, en de rode oplossing gedecanteerd van enkele insolubles. Extra H2O en NaOH losten alles effectief op, en de resulterende basische waterige fase werd geëxtraheerd met 3x50 ml CH2Cl2. De samengevoegde extracten werden ontdaan van oplosmiddel onder vacuüm, en het residu opgelost in 200 ml Et2O verzadigd met HCl gas. Er was een zware neerslag van witte kristallen, die werden verwijderd door filtratie, Et2O gewassen en aan de lucht gedroogd tot 6,37 gram MMDA HCl, met een mp van 190-191 ° C.
5-Broomovanilline: (een ander alternatief)
Een 2-l. 3-halskolf, uitgerust met een mechanische roerder, thermometer en 500 ml druppeltrechter werd geladen met 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Ondertussen werd een oplossing van 100 g (0,658 mol) vanilline in 705 g (470 ml) van 48% HBr bereid in de druppeltrechter. Terwijl de reactiekolf in een ijsbad werd ondergedompeld, werd de oplossing van vanilline al roerend gedurende 1 uur in het broom gedruppeld, waarbij de temperatuur op ongeveer 5 °C werd gehouden. De broomovanilline sloeg neer als lichtgele kristallen. De slurry werd geroerd voor een extra uur in het ijsbad, verdund met 940 ml water en gehouden voor 1 uur. 0-5 °C onder roeren. De kristallen werden verzameld op een gesinterde glazen trechter en grondig gewassen met in totaal 1000 ml water. Het materiaal werd gedroogd bij kamertemperatuur tot constant gewicht. Opbrengst: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164 ° C, VPC zuiverheid 98%.
Syringaldehyde: (3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyde)
5-broomovanilline (5 mmol) wordt gedurende 14 uur refluxed met EtOAc (3 mmol) en CuBr (1 mmol) in 5 M NaOMe/MeOH (10 ml). Een klassieke bewerking (toevoeging van water en aanzuren gevolgd door extractie van het fenol) leidt tot zuiver syringaldehyde (95%). Uitgaande van het beter oplosbare 5-broomovanilline dimethylacetaal wordt de reactie binnen 2 uur bereikt (opbrengst 98%). De bereiding van dit acetaal is waarschijnlijk het extra werk niet waard.
Het vervangen van MeONa door EtONa lijkt ook te werken en produceert 2-ethoxy-3-OH-4-methoxybenzaldehyde, bruikbaar voor ethoxy-derivaten van Mescaline.
De bovenstaande synthese, hoewel uitgevoerd op kleine schaal, is eenvoudig op te schalen naar industriële grootte (Frans octrooi 2.669.922, CA 118; P6734u). Het is een algemene procedure voor het vervangen van aryl-Br door -OMe of -OEt, wat ons de mogelijkheid geeft om andere verbindingen te maken uit reeds bekende stoffen, bv. brominatie van MDA levert 6-Br-MDA op. Dit wordt door de bovenstaande procedure omgezet in MMDA-2, #133, actief bij 25-50mg, 8-12 uur.
Asaronaldehyde (2,4,5-trimethoxy-benzaldehyde) kan op de volgende manier worden gemaakt: Methyleer resorcinol. Het product is 1,3-di-MeO-benzeen. Voer een Vilsmeyer aldehyde synthese uit met POCl3/N-methylformanilide om 2,4-di-MeO-benzaldehyde te verkrijgen. Bromineer en behandel zoals hierboven beschreven om asaronaldehyde te verkrijgen.
Syringaldehyde is gemakkelijk te methyleren of te ethyleren met de bekende procedures in hoge opbrengst waarbij het zeer gewenste 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde of het 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehyde wordt gevormd (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 uur).
3,4,5-trimethoxybenzaldehyde uit 5-hydroxyvanilline
In een rondbodemkolf van 1 liter, voorzien van een magneetroerder en een refluxkoeler, werd 50 g (0,298 mol) 5-hydroxyvanilline, 500 ml aceton, 91,0 g (0,716 mol) dimethylsulfaat, 100 g (0,806 mol) fijngemalen Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH in methanol. Natuurlijk kunnen gelijke hoeveelheden watervrij Na2CO3 of K2CO3 worden gebruikt.
Het heterogene mengsel werd gedurende 24 uur onder krachtige reflux geroerd, waarna de refluxkoeler werd vervangen door een aflopende koeler. Het oplosmiddel werd gedestilleerd bij een badtemperatuur van ongeveer 100° totdat het destilleren ophield. Aan het vaste residu werd 400 ml water toegevoegd en het heterogene mengsel werd gedurende 2 uur VIGORISCH geroerd bij kamertemperatuur, gevolgd door 1 uur bij 0-5° (afkoelen met ijs). De lichtbruine kristallen werden afgezogen, gewassen met 3*150 ml ijswater en aan de lucht gedroogd tot constant gewicht. Opbrengst 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. Na destillatie bij 0,5 mm/130° werd een opbrengst van 90% verkregen van 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde, m.p. 73,5-75, VPC zuiverheid 99,3%. (Deze destillatie is waarschijnlijk niet nodig, omdat het aldehyde al vrij zuiver is).
3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzaldehyde uit syringaldehyde
Een goed geroerde suspensie van 21,9 g syringaldehyde in 45 mL H2O werd verwarmd tot reflux in een verwarmingsmantel. Vervolgens werd een oplossing van 15 g NaOH in 60 mL H2O toegevoegd. Het verwarmen en roeren werd voortgezet totdat de gegenereerde vaste stoffen weer oplosten. In een periode van 10 minuten werd 23 g diethylsulfaat toegevoegd, waarna het refluxen gedurende 1 uur werd voortgezet. Vier extra porties van elk 5 g diethylsulfaat en 6 mL 20% NaOH werden in de loop van 2 uur afwisselend toegevoegd aan de kokende oplossing. Het afgekoelde reactiemengsel werd geëxtraheerd met Et2O, de extracten werden samengevoegd en gedroogd boven watervrij MgSO4, ontkleurd met Norite en ontdaan van oplosmiddel. De ruwe 3,5-dimethoxy-4-ethoxy-benzaldehyde woog 21,8 g en smolt bij 51-52°C.
Zie dezelfde referentie in Pihkal (klik op de link aan het begin van de thread) voor meer informatie over het gebruik van ethyljodide in plaats van diethylsulfaat.
