Inleiding
Dit onderwerp beschrijft een zeer eenvoudige tweestapsroute naar de Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil) precursor difenylmethanethioacetamide uit benzhydrol (difenylmethanol) met een opbrengst van 90% en een zuiverheid van 95%. Er wordt een batch van 200 g gemaakt in een vat van 2000 ml met water als reactiemedium en ethylacetaat voor de herkristallisatie van het product. Difenylmethylbromide wordt in situ bereid uit benzhydrol en reageert met thioureum in een eenpotsreactie om het overeenkomstige isothiouroniumzout te vormen. Het ruwe zout wordt vervolgens gereageerd met chlooracetamide (door het thiolaatkation in situ te genereren) en na filtratie en wassen wordt difenylmethylthioacetamide geïsoleerd met een uitstekende opbrengst en goede zuiverheid. Na oxidatie van de thioacetamide met waterstofperoxide, gevolgd door herkristallisatie, is de totale opbrengst van Modafinil 67% van de benzhydrol.
Kookpunt: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Smeltpunt: 164 - 166 °C
Molecuulgewicht: 273,35 g/mol
Dichtheid: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Brekingsindex: 1,646
CAS-nummer: 68693-11-8
Apparatuur en glaswerk.
- Rondbodemkolf met drie halsmaten van 0,5, 1 en 2 L (1 en 2 is voldoende);
- Destillatieapparatuur;
- Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
- Laboratoriumthermometer (0 °C tot 200 °C) met kolfadapter;
- Druppeltrechter 0,5 L;
- Waterbad;
- Verwarming;
- Magneetroerder;
- Laboratoriumweegschaal (0,1 - 200 g is geschikt);
- Terugvloeikoeler;
- Afzuiging met waterstraal;
- Buchner-kolf en trechter (of Shott-filter);
- Bekers 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vacuümexsiccator;
- Maatcilinders 100 en 1000 ml;
- Glazen staaf.
Reagentia.
- Difenylmethanol 130 g, 0,7 mol;
- Thioureum 65 g, 0,85 mol;
- Hydrobromide HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Gedestilleerd water 3 L;
- Natriumhydroxide [waterige oplossing NaOH 46%] 98 ml, 1,68 mol
- Chlooracetamide 80 g, 0,84 mol;
- 610 ml ijsazijn
- Waterstofperoxide (H2O2) 5,8% oplossing 500 g;
- Natriummetabisulfiet (Na2S2O5) 18,3 g;
- Ethylacetaat ~2 L;
- Methanol ~2 L.
Bereiding van isothiouroniumzout (IV)
Difenylmethanol (130 g, 0,7 mol) en thioureum (65 g, 0,85 mol) worden toegevoegd in 0,5 l driehals rondbodemkolven met thermometer en refluxkoeler, gevuld met gedestilleerd water (325 ml). Het mengsel wordt verwarmd tot 95 °C. (er wordt een emulsie verkregen) en 48% HBr (130 g, 1,61 mol, 2,3 equivalenten) wordt dan geleidelijk toegevoegd gedurende 0,5 uur via een druppeltrechter. Het zuur moet worden toegevoegd totdat het reactiemengsel volledig helder wordt. Het mengsel wordt 0,5 uur onder reflux (106-107 °C) verhit en afgekoeld tot 80-85 °C. Bij deze temperatuur wordt het mengsel bezaaid met verschillende kristallen van het product en het mengsel wordt 0,5 uur bij die temperatuur geroerd en vervolgens afgekoeld tot 25 °C. De kleurloze kristallen worden verzameld door filtratie en gewassen met water (200 ml), wat ongeveer 240 g nat ruw isothiouroniumzout oplevert.
Bereiding van difenylmethylthioacetamide
Een rondbodemkolf van 2 liter met drie hals, thermometer en terugvloeikoeler werd gevuld met het ruwe, natte difenylmethylisothiouroniumbromide (240 g) en water (700 ml). De suspensie werd verwarmd tot 60 °C en 46% waterige NaOH-oplossing (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd tot 85 °C en geroerd tot alle vaste stof was opgelost. Daarna werd het afgekoeld tot 60 °C en werd chloroacetamide (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) toegevoegd in vijf porties per uur bij 60-70 °C gedurende een uur via een druppeltrechter. De suspensie is gedurende 4-5 uur bij 70 °C geroerd. Het mengsel werd gefilterd terwijl het warm was en de koek werd gewassen met heet water (250 ml). Uit difenylmethylthioacetamide ruw nat is 220 g verkregen, opbrengst: 95% uit difenylmethanol. 20 g van het product werd tweemaal geherkristalliseerd uit ethylacetaat, gedroogd in vacuo om 15 g zuivere titelverbinding te krijgen.
Bereiding van modafinil
Een rondbodemkolf van 1,0 L met drie hals werd geladen met difenylmethylthioacetamide ruw nat (220 g) verkregen hierboven en ijsazijn (610 ml). Het mengsel werd verwarmd tot 40 °C en geroerd tot volledige oplossing is bereikt. 5,8% H2O2-oplossing (500 g, 1,2 eq) werd druppelsgewijs toegevoegd via een druppeltrechter gedurende 0,5 uur bij 40-45 °C. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur bij 40-45 °C geroerd. Vervolgens werd natriummetabisulfiet (18,3 g) in 610 ml water toegevoegd om het niet-gereageerde H2O2 af te blussen en de suspensie werd 0,5 uur geroerd. Daarna werd het reactiemengsel afgekoeld tot 15 °C en gefiltreerd. De cake werd gewassen met water (610 ml) en gedroogd aan de lucht om ruwe natte Modafinil (205 g) te verkrijgen. Opnieuw oplossen in terugvloeiend ethylacetaat met terugvloeikoeler, gevolgd door herkristallisatie uit een oplossing van methanol:water (4:1) leverde zuivere Modafinil op [125 g, HPLC-assay: 99,9%, HPLC zuiverheid: 99,9%, opbrengst: 67% (van difenylmethanol)].
Last edited by a moderator:
