Tegenwoordig zijn er een paar farmacologische methoden die worden gebruikt om drugsverslaving te behandelen. Deze bestaande methoden hebben bij veel mensen een lage effectiviteit. Dit kan te wijten zijn aan permanente veranderingen in hersenfuncties veroorzaakt door drugsgebruik en medicijnen, en ook aan een individueel fenotype van verslaving. Het regelmatige gebruik van drugs in verband met verslaving beïnvloedt de structuur en functie van hersencellen en -banen die ten grondslag liggen aan verslavingsgedrag, bijvoorbeeld het zoeken naar drugs en de neiging tot terugval. Daarom is de identificatie van doelmechanismen die functionele veranderingen in de hersenen controleren een belangrijke stap in de studie van de etiologie van verslaving en in de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmethoden. Hiervoor is een uitgebreid begrip nodig van de neurobiologische processen die ten grondslag liggen aan verslaving, waaronder de rol van genexpressie en de regulatie van hun expressie, veranderingen in de structuur en in de functie van neuronen veroorzaakt door drugsgebruik.
Aangenomen wordt dat epigenetische veranderingen, veroorzaakt door stoffen, bijdragen aan de aantasting van cellulaire functies door de processen die verband houden met DNA te beïnvloeden. Dat verklaart de pathogenese van drugsverslaving. Het aanpakken van belangrijke epigenetische modificaties voor de behandeling van verslaving biedt veelbelovende therapeutische mogelijkheden.
Posttranslationele modificaties (PTM) van histonen veranderen de ruimtelijke structuur van chromatine en controleren de processen die met DNA verbonden zijn. Histon subeenheden kunnen worden gewijzigd door acetylering, methylering, fosforylering, ADP-ribosylering, ubiquitylering en sumoylering, enz. Histon PTM's zijn omkeerbaar: ze worden dynamisch uitgevoerd door schrijverseiwitten, die worden herkend door leeseiwitten die de cellulaire respons bepalen, en worden verwijderd door gumeiwitten. De expressie en functie van talloze schrijver-, gum- en lezer-eiwitten zijn veranderd, zowel bij mensen met verslaving als bij diermodellen van verslaving. Het herstellen van de normale functie van deze eiwitten dankzij farmacotherapie is een nieuwe niche voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor drugsverslaving.
In afwezigheid van drugsgebruik ontvangen de medium spiny neuronen in de nucleus accumbens dopaminerge signalen uit het ventrale tegmentale gebied en glutamaterge signalen uit verschillende corticale en thalamische gebieden van de hersenen. Deze medium spiny neuronen ontvangen en integreren signalen van het beloningssysteem. En de balans van enzymen die schrijven en wissen in de kernen van deze neuronen zorgen voor een normale verwerking van beloningssignalen, noodzakelijk om te overleven. Er zijn twee soorten medium stekelige neuronen in de nucleus accumbens: D1-type en D2-type, genoemd naar de dopamine receptor die ze voornamelijk uitdrukken. De afbeelding toont alleen neuronen van het type D1. Bodem: Chronisch drugsgebruik verstoort de balans van regulerende eiwitten die schrijven en wissen, wat leidt tot epigenetische aanpassingen op bepaalde loci in de kern van medium spiny neuronen.
Aanpassingen en druginductie van transcriptiefactoren (bijvoorbeeld DFosB) veroorzaken transcriptieveranderingen in veel genen, waaronder genen die coderen voor neurotransmitterreceptoren, cytoskeleteiwitten en ionenkanalen. Als gevolg van deze transcriptionele aanpassingen verandert de morfologie van de medium spiny neuronen (de dichtheid van de dendritische stekels neemt bijvoorbeeld toe) en verandert ook de fysiologische functie van de beloningsprocessen. Dit is de basis van gedragsaanpassingen die bepalend zijn voor verslaving.
Het beloningscircuit van de hersenen is vergelijkbaar bij verschillende diersoorten en wordt geactiveerd door drugs die misbruikt worden. De belangrijkste hersengebieden die betrokken zijn bij het mesolimbische beloningscircuit worden afgebeeld in de hersenen van de mens (A) en knaagdieren (B): dopaminerge neuronen (groen) in het ventrale tegmentale gebied (VTA) projecteren naar de nucleus accumbens (NAC), prefrontale cortex (PFC), amygdala (AMY) en hippocampus (HPC). De NAC ontvangt ook glutamatergische (rode) innervatie van de PFC, AMY en HPC. Hoewel de werkingsmechanismen specifiek zijn voor elke drug, verhogen de meeste drugs de dopaminerge signalering van de VTA naar andere gebieden van het beloningscircuit. Onderzoeken naar de bijdrage van genetische factoren aan het verslaafde fenotype hebben zich gericht op het identificeren van markers bij kwetsbare mensen die vermoedelijk resulteren in een veranderde gevoeligheid en functie van het mesolimbische dopaminesysteem. Anderzijds hebben studies die epigenetische mechanismen van drugsmisbruik onderzoeken zich gericht op de NAC in diermodellen van verslaving, omdat dit een belangrijk integratiegebied is voor belonende stimuli.
Verslaving is een complex fenotype dat wordt gereguleerd door zowel genetische als omgevingsfactoren. Informatie uit de omgeving wordt herkend door de hersenen of het lichaam en lokt op zijn beurt een reactie uit, die vaak gepaard gaat met veranderingen in genexpressie, zoals aangegeven door de blauwe pijlen. Deze interacties tussen genen en omgeving worden doorgegeven via epigenetische mechanismen, waaronder chromatinewijzigingen, DNA-methylering en de expressie van niet-coderende RNA's. Kwetsbaarheid voor middelenmisbruik heeft zowel genetische als omgevingsrisicofactoren die samenwerken om het fenotype te produceren, maar blootstelling aan misbruikte drugs (aangegeven met de rode pijl) is noodzakelijk om het gedragsfenotype te laten ontstaan. De details van de interacties tussen genen en omgeving gedurende de hele levenscyclus van verslaving zijn zeer iteratief en worden nog steeds niet volledig begrepen. AMY, amygdala; HPC, hippocampus; PFC, prefrontale cortex; SNPs, single-nucleotide polymorfismen; VTA, ventraal tegmentaal gebied.
Studies op selectief gefokte rattenstammen met een hoge en lage gevoeligheid voor morfineverslaving bevestigden de rol van een genetische component in de ontwikkeling van drugsverslaving. Vervolgstudies en het gebruik van selectief fokken in diermodellen onthulden een genetische component in de voorkeur voor methamfetamine en ethanol.
Synaptische plasticiteit in verband met drugsverslaving
Synaptische plasticiteit is de mogelijkheid om de sterkte van de synaps te veranderen (de grootte van de verandering in de transmembraanpotentiaal) als reactie op de activering van postsynaptische receptoren. De initiële dosis van het verdovende middel versterkt de excitatoire afferente vezels naar de dopamine neuronen van het ventrale tegmentale gebied. De versterking van excitatoire glutamaterge afferente vezels van de mediale prefrontale cortex en de ventrale hippocampus naar de medium spiny neuronen van de nucleus accumbens, die de D1 receptor uitdrukken, wordt in verband gebracht met het zoeken naar drugs. Dopamine is meestal nodig om een dergelijke plasticiteit te induceren. De expressiemechanismen variëren en metabotrope glutamaatreceptoren kunnen de potentiëring beperken. Een karakteristiek kenmerk van excitatoire synaptische transmissie is de insertie van glutamaat AMPA receptoren en, in sommige gevallen, de insertie van calciumdoorlatende AMPA receptoren zonder GluA2 in de postsynaptische plasmamembraan. De door medicijnen veroorzaakte plasticiteit van GABA-transmissie wordt uitgedrukt door een presynaptisch mechanisme dat de afgifte van GABA verandert. Neuronen van de nucleus accumbens brengen ook calciumdoorlatende AMPA-receptoren tot expressie na blootstelling aan de drug, vooral bij gebruik van cocaïne.
Blootstelling aan cocaïne en opiaten reguleert het totale aantal functionele glutamaterge synapsen in de nucleus accumbens van medium spiny neuronen, omdat stille synapsen de NMDA-receptor tot expressie brengen en de AMPA-receptor niet.
De AMPA-receptoren (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionzuurreceptor, AMPAR), die opnieuw worden gelokaliseerd na de eerste blootstelling aan verdovende middelen, worden vervangen door GluA2-bevattende receptoren die de novo worden gesynthetiseerd. In de nucleus accumbens zet de activering van de D1R- en N-methyl-D-aspartaat (NMDAR)-receptoren de MAP-kinase-ERK-route in gang, die de transcriptie beïnvloedt. De nucleus accumbens pathways die ten grondslag liggen aan gewoonte en verslaving en verschillende gebieden daarboven, die de nucleus accumbens innerveren via glutamaterge neuronen - de prefrontale cortex, ventrale hippocampus, basolaterale amygdala en thalamus, ontvangen dopamine van dopamine neuronen in de ventrale tegmentale regio en lijken de belangrijkste locaties van dopamine pathway remodeling te zijn. Het gebied dat de meeste aandacht krijgt is de mediale prefrontale cortex, met aflopende glutamaterge paden van de mediale prefrontale cortex naar de nucleus accumbens en verschillende andere subcorticale gebieden die in verband worden gebracht met onaangepast gedrag en individuele kwetsbaarheid.
Zo wordt histonacetylering geassocieerd met transcriptionele activering, die op haar beurt geassocieerd is met een toename van de afstand tussen nucleosomen, gecontroleerd door histonacetyltransferases (HAT's) en histondeacetylases (HDAC's). Herhaalde chronische blootstelling aan cocaïne of andere psychostimulerende middelen verhoogt het algemene histonacetyleringsniveau in de nucleus accumbens (NAc), een belangrijk gebied in de hersenen dat zorgt voor "beloning". Een kortdurende verhoging van het histonacetyleringsniveau bepaalt een gedragsrespons op de handeling van cocaïnegebruik door de expressie van BDNF b Cdk5 promotors te veranderen. Dit veroorzaakt de desensitisatie van c-Fos expressie.
Synaptische potentiëring werd waargenomen in de afferente vezels van de projectie medium spiny neuronen D1 en D2 en werd gemedieerd door het postsynaptische expressiemechanisme. De inductiemechanismen van deze synaptische veranderingen zijn onvoldoende bestudeerd. Bij chronische blootstelling aan drugs kunnen meer en meer knooppunten en paden betrokken raken. In feite bevestigen anatomische kennis en experimenten dit concept.
Stimulatie van het meer dorsale prelimbische gebied bevordert drugsgebruik, terwijl stimulatie van het meer ventrale infralimbische gebied terugval na neurondood remt. Beide gebieden kunnen de zoektocht naar drugs leiden en afremmen, afhankelijk van de huidige situatie en de oorspronkelijke gegevens van de patiënt. Het verbeterde model houdt rekening met de projectiepaden van individuele neuronen van de mediale prefrontale cortex/nucleus accumbens, die onderling verbonden zijn in de pre-limbische en infralimbische gebieden om de nucleus accumbens en zijn omhulsel te bereiken. Bij regelmatige toediening van medicijnen overheerst de activiteit van de infralimbische regio de activiteit van de prelimbische regio en inactivatie van de infralimbische regio herstelt doelgericht gedrag. Dit model veronderstelt dat de gebruikelijke indicatoren worden bereikt bij het overschakelen van het pre-limbische naar het infralimbische gebied. Andere gebieden van de prefrontale cortex zijn ook betrokken, zoals de orbitofrontale cortex, waarvan disfunctie kan bijdragen aan drugsmisbruik. Als de mediale prefrontale cortex en de orbitofrontale cortex een rol spelen bij het vernieuwen van de affectieve waarde van stimuli en het handelingsresultaat tijdens doelgericht gedrag, kan hun disfunctie deel uitmaken van pathologische condities met afhankelijkheid als belangrijkste symptoom.
De ontwikkeling van drugsverslaving begint met de eerste inname en consolideert zich geleidelijk tijdens herhaald, maar gecontroleerd drugsgebruik. Naarmate de inname toeneemt, wordt het drugsgebruik van levensbelang, wat leidt tot controleverlies. Deze ontwikkeling kan afhangen van de gewoontevorming, die geleidelijk steeds sterker wordt en uiteindelijk als verslaving kan worden aangemerkt.
Aangenomen wordt dat epigenetische veranderingen, veroorzaakt door stoffen, bijdragen aan de aantasting van cellulaire functies door de processen die verband houden met DNA te beïnvloeden. Dat verklaart de pathogenese van drugsverslaving. Het aanpakken van belangrijke epigenetische modificaties voor de behandeling van verslaving biedt veelbelovende therapeutische mogelijkheden.
Posttranslationele modificaties (PTM) van histonen veranderen de ruimtelijke structuur van chromatine en controleren de processen die met DNA verbonden zijn. Histon subeenheden kunnen worden gewijzigd door acetylering, methylering, fosforylering, ADP-ribosylering, ubiquitylering en sumoylering, enz. Histon PTM's zijn omkeerbaar: ze worden dynamisch uitgevoerd door schrijverseiwitten, die worden herkend door leeseiwitten die de cellulaire respons bepalen, en worden verwijderd door gumeiwitten. De expressie en functie van talloze schrijver-, gum- en lezer-eiwitten zijn veranderd, zowel bij mensen met verslaving als bij diermodellen van verslaving. Het herstellen van de normale functie van deze eiwitten dankzij farmacotherapie is een nieuwe niche voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor drugsverslaving.
In afwezigheid van drugsgebruik ontvangen de medium spiny neuronen in de nucleus accumbens dopaminerge signalen uit het ventrale tegmentale gebied en glutamaterge signalen uit verschillende corticale en thalamische gebieden van de hersenen. Deze medium spiny neuronen ontvangen en integreren signalen van het beloningssysteem. En de balans van enzymen die schrijven en wissen in de kernen van deze neuronen zorgen voor een normale verwerking van beloningssignalen, noodzakelijk om te overleven. Er zijn twee soorten medium stekelige neuronen in de nucleus accumbens: D1-type en D2-type, genoemd naar de dopamine receptor die ze voornamelijk uitdrukken. De afbeelding toont alleen neuronen van het type D1. Bodem: Chronisch drugsgebruik verstoort de balans van regulerende eiwitten die schrijven en wissen, wat leidt tot epigenetische aanpassingen op bepaalde loci in de kern van medium spiny neuronen.
Aanpassingen en druginductie van transcriptiefactoren (bijvoorbeeld DFosB) veroorzaken transcriptieveranderingen in veel genen, waaronder genen die coderen voor neurotransmitterreceptoren, cytoskeleteiwitten en ionenkanalen. Als gevolg van deze transcriptionele aanpassingen verandert de morfologie van de medium spiny neuronen (de dichtheid van de dendritische stekels neemt bijvoorbeeld toe) en verandert ook de fysiologische functie van de beloningsprocessen. Dit is de basis van gedragsaanpassingen die bepalend zijn voor verslaving.
Het beloningscircuit van de hersenen is vergelijkbaar bij verschillende diersoorten en wordt geactiveerd door drugs die misbruikt worden. De belangrijkste hersengebieden die betrokken zijn bij het mesolimbische beloningscircuit worden afgebeeld in de hersenen van de mens (A) en knaagdieren (B): dopaminerge neuronen (groen) in het ventrale tegmentale gebied (VTA) projecteren naar de nucleus accumbens (NAC), prefrontale cortex (PFC), amygdala (AMY) en hippocampus (HPC). De NAC ontvangt ook glutamatergische (rode) innervatie van de PFC, AMY en HPC. Hoewel de werkingsmechanismen specifiek zijn voor elke drug, verhogen de meeste drugs de dopaminerge signalering van de VTA naar andere gebieden van het beloningscircuit. Onderzoeken naar de bijdrage van genetische factoren aan het verslaafde fenotype hebben zich gericht op het identificeren van markers bij kwetsbare mensen die vermoedelijk resulteren in een veranderde gevoeligheid en functie van het mesolimbische dopaminesysteem. Anderzijds hebben studies die epigenetische mechanismen van drugsmisbruik onderzoeken zich gericht op de NAC in diermodellen van verslaving, omdat dit een belangrijk integratiegebied is voor belonende stimuli.
Verslaving is een complex fenotype dat wordt gereguleerd door zowel genetische als omgevingsfactoren. Informatie uit de omgeving wordt herkend door de hersenen of het lichaam en lokt op zijn beurt een reactie uit, die vaak gepaard gaat met veranderingen in genexpressie, zoals aangegeven door de blauwe pijlen. Deze interacties tussen genen en omgeving worden doorgegeven via epigenetische mechanismen, waaronder chromatinewijzigingen, DNA-methylering en de expressie van niet-coderende RNA's. Kwetsbaarheid voor middelenmisbruik heeft zowel genetische als omgevingsrisicofactoren die samenwerken om het fenotype te produceren, maar blootstelling aan misbruikte drugs (aangegeven met de rode pijl) is noodzakelijk om het gedragsfenotype te laten ontstaan. De details van de interacties tussen genen en omgeving gedurende de hele levenscyclus van verslaving zijn zeer iteratief en worden nog steeds niet volledig begrepen. AMY, amygdala; HPC, hippocampus; PFC, prefrontale cortex; SNPs, single-nucleotide polymorfismen; VTA, ventraal tegmentaal gebied.
Studies op selectief gefokte rattenstammen met een hoge en lage gevoeligheid voor morfineverslaving bevestigden de rol van een genetische component in de ontwikkeling van drugsverslaving. Vervolgstudies en het gebruik van selectief fokken in diermodellen onthulden een genetische component in de voorkeur voor methamfetamine en ethanol.
Synaptische plasticiteit in verband met drugsverslaving
Synaptische plasticiteit is de mogelijkheid om de sterkte van de synaps te veranderen (de grootte van de verandering in de transmembraanpotentiaal) als reactie op de activering van postsynaptische receptoren. De initiële dosis van het verdovende middel versterkt de excitatoire afferente vezels naar de dopamine neuronen van het ventrale tegmentale gebied. De versterking van excitatoire glutamaterge afferente vezels van de mediale prefrontale cortex en de ventrale hippocampus naar de medium spiny neuronen van de nucleus accumbens, die de D1 receptor uitdrukken, wordt in verband gebracht met het zoeken naar drugs. Dopamine is meestal nodig om een dergelijke plasticiteit te induceren. De expressiemechanismen variëren en metabotrope glutamaatreceptoren kunnen de potentiëring beperken. Een karakteristiek kenmerk van excitatoire synaptische transmissie is de insertie van glutamaat AMPA receptoren en, in sommige gevallen, de insertie van calciumdoorlatende AMPA receptoren zonder GluA2 in de postsynaptische plasmamembraan. De door medicijnen veroorzaakte plasticiteit van GABA-transmissie wordt uitgedrukt door een presynaptisch mechanisme dat de afgifte van GABA verandert. Neuronen van de nucleus accumbens brengen ook calciumdoorlatende AMPA-receptoren tot expressie na blootstelling aan de drug, vooral bij gebruik van cocaïne.
Blootstelling aan cocaïne en opiaten reguleert het totale aantal functionele glutamaterge synapsen in de nucleus accumbens van medium spiny neuronen, omdat stille synapsen de NMDA-receptor tot expressie brengen en de AMPA-receptor niet.
De AMPA-receptoren (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionzuurreceptor, AMPAR), die opnieuw worden gelokaliseerd na de eerste blootstelling aan verdovende middelen, worden vervangen door GluA2-bevattende receptoren die de novo worden gesynthetiseerd. In de nucleus accumbens zet de activering van de D1R- en N-methyl-D-aspartaat (NMDAR)-receptoren de MAP-kinase-ERK-route in gang, die de transcriptie beïnvloedt. De nucleus accumbens pathways die ten grondslag liggen aan gewoonte en verslaving en verschillende gebieden daarboven, die de nucleus accumbens innerveren via glutamaterge neuronen - de prefrontale cortex, ventrale hippocampus, basolaterale amygdala en thalamus, ontvangen dopamine van dopamine neuronen in de ventrale tegmentale regio en lijken de belangrijkste locaties van dopamine pathway remodeling te zijn. Het gebied dat de meeste aandacht krijgt is de mediale prefrontale cortex, met aflopende glutamaterge paden van de mediale prefrontale cortex naar de nucleus accumbens en verschillende andere subcorticale gebieden die in verband worden gebracht met onaangepast gedrag en individuele kwetsbaarheid.
Zo wordt histonacetylering geassocieerd met transcriptionele activering, die op haar beurt geassocieerd is met een toename van de afstand tussen nucleosomen, gecontroleerd door histonacetyltransferases (HAT's) en histondeacetylases (HDAC's). Herhaalde chronische blootstelling aan cocaïne of andere psychostimulerende middelen verhoogt het algemene histonacetyleringsniveau in de nucleus accumbens (NAc), een belangrijk gebied in de hersenen dat zorgt voor "beloning". Een kortdurende verhoging van het histonacetyleringsniveau bepaalt een gedragsrespons op de handeling van cocaïnegebruik door de expressie van BDNF b Cdk5 promotors te veranderen. Dit veroorzaakt de desensitisatie van c-Fos expressie.
Synaptische potentiëring werd waargenomen in de afferente vezels van de projectie medium spiny neuronen D1 en D2 en werd gemedieerd door het postsynaptische expressiemechanisme. De inductiemechanismen van deze synaptische veranderingen zijn onvoldoende bestudeerd. Bij chronische blootstelling aan drugs kunnen meer en meer knooppunten en paden betrokken raken. In feite bevestigen anatomische kennis en experimenten dit concept.
Stimulatie van het meer dorsale prelimbische gebied bevordert drugsgebruik, terwijl stimulatie van het meer ventrale infralimbische gebied terugval na neurondood remt. Beide gebieden kunnen de zoektocht naar drugs leiden en afremmen, afhankelijk van de huidige situatie en de oorspronkelijke gegevens van de patiënt. Het verbeterde model houdt rekening met de projectiepaden van individuele neuronen van de mediale prefrontale cortex/nucleus accumbens, die onderling verbonden zijn in de pre-limbische en infralimbische gebieden om de nucleus accumbens en zijn omhulsel te bereiken. Bij regelmatige toediening van medicijnen overheerst de activiteit van de infralimbische regio de activiteit van de prelimbische regio en inactivatie van de infralimbische regio herstelt doelgericht gedrag. Dit model veronderstelt dat de gebruikelijke indicatoren worden bereikt bij het overschakelen van het pre-limbische naar het infralimbische gebied. Andere gebieden van de prefrontale cortex zijn ook betrokken, zoals de orbitofrontale cortex, waarvan disfunctie kan bijdragen aan drugsmisbruik. Als de mediale prefrontale cortex en de orbitofrontale cortex een rol spelen bij het vernieuwen van de affectieve waarde van stimuli en het handelingsresultaat tijdens doelgericht gedrag, kan hun disfunctie deel uitmaken van pathologische condities met afhankelijkheid als belangrijkste symptoom.
De ontwikkeling van drugsverslaving begint met de eerste inname en consolideert zich geleidelijk tijdens herhaald, maar gecontroleerd drugsgebruik. Naarmate de inname toeneemt, wordt het drugsgebruik van levensbelang, wat leidt tot controleverlies. Deze ontwikkeling kan afhangen van de gewoontevorming, die geleidelijk steeds sterker wordt en uiteindelijk als verslaving kan worden aangemerkt.
Last edited by a moderator: