Nicotine is structureel en functioneel vergelijkbaar met een van de belangrijkste mediatoren van het zenuwstelsel - acetylcholine, en daarom is het een agonist: het kan een van de receptortypen - nicotine acetylcholine receptoren (nAChR) - beïnvloeden om een reactie te veroorzaken. Het is belangrijk op te merken dat nAChR inotroop is, wat betekent dat wanneer een agonist bindt aan een receptor, het een stroom van ionen doorlaat. De N-type acetylcholine receptor laat voornamelijk Na+ ionen door, en in mindere mate tweewaardige kationen. Maar hij laat helemaal geen anionen door. Al deze ionenstromen worden gecreëerd met als enige doel het starten van een cascade van reacties, die op hun beurt zorgen voor een passende biologische respons in elke structuur die gevoelig is voor dit soort signalen. Vandaar alle effecten van nicotine: het werkt niet in op een specifiek systeem of anatomisch gebied van het zenuwstelsel, maar op een van de meest voorkomende receptoren in het lichaam. Het heeft toegang tot verschillende lichaamsstructuren, en vooral - tot het centrale zenuwstelsel. Een belangrijke rol hierbij speelt het feit dat nicotine de bloed-hersenbarrière (BBB) vrij gemakkelijk passeert, omdat het stikstofatoom tertiair is, in tegenstelling tot acetylcholine, waarin het quaternair is, en het niet door biologische barrières kan dringen.
Omdat nicotine een direct effect heeft op het centrale zenuwstelsel, begonnen mensen naar de reden te zoeken, en die hebben ze gevonden. En niet eens één. Alomtegenwoordige genetici speelden ook een rol: toen ze de situatie van hun kant benaderden, vonden ze veel meer dan één gen dat verband hield met de ontwikkeling van nicotineverslaving. Moleculair biologen bleven niet achter en vonden de voorwerpen van hun aandacht zowel in het centrale zenuwstelsel als daarbuiten.
Een van de populairste redenen is de gelijkenis van nicotine met acetylcholine. De meeste nAChR's in het centrale zenuwstelsel bevinden zich presynaptisch en moduleren de afgifte van acetylcholine, dopamine, serotonine, glutamaat, gamma-aminoboterzuur (GABA) en noradrenaline. nAChR's kunnen zich ook postsynaptisch bevinden, bijvoorbeeld op dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA). De twee meest voorkomende nAChRs in de hersenen zijn α4β2 of α7 nAChRs. Stimulatie van α4β2 nAChRs op dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale gebied verandert hun neurotransmitterproductie van tonisch naar fasisch. Deze gebeurtenis leidt bijvoorbeeld tot een toename van de dopamine-afgifte in zowel de aangrenzende kernen als het ventrale tegmentale gebied, dat het begin is van de mesocorticale en mesolimbische dopaminepaden. Het ventrale tegmentale gebied is op grote schaal betrokken bij beloningssystemen, of beter gezegd, het is een cluster van vele zenuwbanen.
Hippocampus.
De hippocampus is een onderdeel van het limbisch systeem. Het neemt deel aan de vorming van emoties, het vasthouden van aandacht, het opslaan van kortetermijngeheugen en het omzetten ervan in langetermijngeheugen. Het vormt ook het ruimtelijk geheugen, waardoor we beter door het terrein navigeren en de kortste weg naar onze bestemming vinden. Tegelijkertijd vervult het de tegenovergestelde functies: vergeten, de noodzakelijke van de overbodige informatie filteren. Het is vermeldenswaard dat een van de vroege diagnostische tekenen van de ziekte van Alzheimer volumeverlies van de hippocampus is. Deze prachtige structuur brengt grote hoeveelheden nAchR tot expressie (synaptische plasticiteit en lange-termijn activiteit van de hippocampus zijn geassocieerd met hun activatie): het effect van nicotine op deze receptoren bootst de werking van een normale mediator na. De hippocampus ontvangt cholinerge afferente projecties vanuit de dentate gyrus, de basale kernen, het frenulum (habenula) en het tegmentale gebied. Daarnaast is aangetoond dat glucocorticoïdreceptoren tot expressie komen in de hippocampus, evenals een hele reeks metabotrope glutamaatreceptoren, onderverdeeld in AMPA- en NMDA-receptoren afhankelijk van hun effect, en door hun effect op excitotoxiciteit in 3 groepen: de eerste groep - mGlu1, mGlu5; de tweede groep - mGlu2, mGlu3; de derde groep - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulatie van deze receptoren heeft een opwindend effect op neuronen, bovendien met een verhoogd gehalte aan Ca2+. De dichtheid van ionotrope glutamaat AMPA- en NMDA-receptoren is daar nog hoger. Het is interessant dat metabotrope receptoren het werk van ionotrope receptoren reguleren, intracellulaire signaalcascades activeren die leiden tot de modificatie van andere eiwitten, bijvoorbeeld ionenkanalen. Dit kan uiteindelijk de prikkelbaarheid van de synaps veranderen, bijvoorbeeld door neurotransmissie te remmen of door postsynaptische reacties te moduleren of zelfs te induceren: de eerste groep verhoogt de activiteit van NMDA-receptoren en het risico op excitotoxiciteit, groepen 2 en 3 remmen deze processen. Excitotoxiciteit is een pathologisch proces dat leidt tot schade en dood van zenuwcellen onder invloed van neurotransmitters die NMDA- en AMPA-receptoren kunnen hyperactiveren. Tegelijkertijd activeert de overmatige calciumopname in de cel een aantal enzymen (fosfolipasen, endonucleasen, proteasen) die cytosolische structuren vernietigen. Overmatige calciumopname leidt ook tot het starten van celapoptose, wat ongetwijfeld een rol speelt in de pathogenese van verschillende neurodegeneratieve ziekten.
Daarnaast brengt de hippocampus orexinereceptoren van het eerste type (OX1) tot expressie (naar orexines die door de hypothalamus worden uitgescheiden en een van de belangrijkste rollen spelen in de regulatie van slaap/waak en ook het algemene metabolisme), evenals receptoren voor leptine, dus deze zullen worden beschreven in de context van de hypothalamus. Er zijn studies die aantonen dat acute en chronische inname van nicotine het werkgeheugen verbetert, en de blokkade van receptoren daarentegen zorgt voor een verzwakking van de assimilatie en het onthouden van informatie bij proefpersonen. Naast deze waarnemingen worden sommige cognitieve symptomen van de ziekte van Alzheimer verbeterd door het klinische gebruik van acetylcholinesteraseremmers. Verhoogde nicotinespiegels hebben echter geen selectief effect op nAChR's en er zijn aanwijzingen dat beide receptoren (nicotine en muscarine) betrokken zijn bij leer- en geheugenprocessen.
Door hybridisatie van mRNA werd gevonden dat de α7- en β2-subeenheden in grotere aantallen tot expressie komen dan de andere, hoewel alle typen subeenheden over het algemeen aanwezig zijn. Tegelijkertijd is hun expressie hoger binnen de interneuronen, maar de meeste piramidale blijken deze subeenheden in hoge mate te vertonen. Dit is belangrijk omdat de samenstelling van nAChR's hun farmacologische eigenschappen dicteert en het verloop van veranderingen in de membraanpotentiaal bepaalt, inclusief de relatieve grootte van veranderingen in intracellulair Ca2+. Calciumstroming van buitenaf stimuleert het vrijkomen ervan uit intracellulaire reserves. Dit is de rol van nicotine als regulator en, indien nodig, versterker van de afgifte van neurotransmitters. Hoewel nAChR's ionenkanalen zijn voor zowel Na+ als K+, is het een toename van de intracellulaire calciumconcentratie die de afgifte van transmitters beïnvloedt: er is een toename van glutamaat, een afname van GABA en een toename van adrenaline.
Interessant is dat de combinatie van door nicotine geïnduceerde presynaptische afgifte van glutamaat en postsynaptische depolarisatie (via nicotine alleen) een stabiele en hoge toename van de concentratie intracellulair calcium geeft, wat zorgt voor de beruchte synaptische plasticiteit.
Op het postsynaptische neuron komen onder andere ionotrope glutamaat AMPA- en NMDA-receptoren tot expressie. Twee vormen van NMDA-afhankelijke langetermijnpotentiatie (LTP) in de hippocampale synapsen van de C1-regio kunnen worden ingedeeld op basis van hun gevoeligheid voor proteïne kinase A (PKA) remmers. Het niveau van PKA speelt een sleutelrol in de vorming van het langetermijngeheugen, waar de hippocampus verantwoordelijk voor is. De moleculaire mechanismen van de werking van nicotine op de geheugenvorming zijn nog niet volledig opgehelderd, maar er zijn enkele conclusies: het kortetermijngeheugen wordt geschat in het tijdsinterval tot 2 uur na de training, het langetermijngeheugen is meer dan 4 uur. Dus, bij blootstelling aan nicotine werd het niveau van PKA gemeten op verschillende tijdsintervallen, en het bleek dat het bijna niet veranderde vanaf het beginniveau tot 2-3 uur. Maar net na 4 uur nam het vrij sterk toe. De stijging werd ook geregistreerd na 8 en 24 uur.
De afhankelijkheid van het proteïne kinase A niveau van de tijd die verstreken is sinds de toediening van nicotine (links - achterste hippocampus, rechts - voorste hippocampus). In het experiment werden zoutoplossing en nicotine toegediend: ST, NT - toediening van zoutoplossing en nicotine gevolgd door training, SH, NH - de introductie van nicotine en zoutoplossing gevolgd door onderhoud onder normale omstandigheden.
Er werd dus gesuggereerd dat nicotine het langetermijngeheugen stimuleert, hoewel het niet erg duidelijk is hoe precies: of het is gericht op het kortetermijngeheugen, dat vervolgens het langetermijngeheugen versterkt, of het beïnvloedt dit laatste direct. Eén ding is zeker - nicotine versterkt de accumulatie, opslag en reproductie van informatie uit het langetermijngeheugen. Dit wordt ook bewezen door het meten van het niveau van extracellulair gereguleerde signaalkinases (ERK½), die op hun beurt een van de belangrijkste rollen spelen bij geheugenvorming, en door remming ervan kan nicotine de hippocampus niet moduleren, wat nogmaals hun rol in geheugenvorming bevestigt. Tot nu toe komen alle verklaringen neer op het feit dat α4β2 receptoren in grote hoeveelheden tot expressie komen in de hippocampus en calcium doorlaten, dat niet alleen depolarisatie veroorzaakt, maar in sommige gevallen ook dient als een intracellulaire boodschapper, die signaalroutes activeert waarbij PKA en ERK½ betrokken zijn, wat leidt tot de hierboven genoemde effecten.
De overdracht van een opwindend signaal wordt dus gevolgd door een toename van intracellulair calcium, wat alle functies van de hippocampus versterkt. Ook wordt de rol van nicotine in de modulatie van cognitieve processen bepaald door de inductie van gamma-frequentie oscillaties in de cortex (30-80 Hz) via nicotinereceptoren. Een soortgelijk effect wordt geleverd door de activering van kainaatreceptoren: dit correleert met verbeterd leren, geheugen en aandacht. Tegelijkertijd remt de stimulatie van D3-receptoren voor dopamine dit ritme. En in het algemeen werkt hun stimulatie "tegengesteld aan" acetylcholine, wat cognitieve depressie veroorzaakt, verslechtering van het werkgeheugen en algemeen wordt verdacht als een van de oorzaken van de ziekte van Alzheimer, schizofrenie en Parkinson. Antagonisten van deze receptoren worden in sommige gevallen gebruikt als antipsychotica.
Naast nAChR komen ook glucocorticoïdreceptoren tot expressie in de hippocampus: nicotine activeert het sympathische systeem, onder invloed daarvan worden de bijnieren geactiveerd, waardoor de beruchte glucocorticoïden vrijkomen. Naast hun welbekende rol, zoals het verhogen van de bloeddruk, de bloedsuikerspiegel en de hartslag, is er een interessanter effect: glucocorticoïden verhogen de gevoeligheid van het myocard voor catecholaminen, maar hebben tegelijkertijd een systemisch effect op catecholaminereceptoren, met een groot aantal van hun liganden, waardoor hun desensitisatie wordt verhinderd. Kainaatreceptoren vormen ionenkanalen die doorlaatbaar zijn voor natrium- en kaliumionen. De hoeveelheid natrium en kalium die per seconde door het kanaal kan stromen (hun geleidbaarheid) is vergelijkbaar met de kanalen van de AMPA-receptor. De stijging en daling van postsynaptische potentialen gegenereerd door de kainaatreceptor verlopen echter trager dan die van de AMPA-receptor. Kainaatreceptoren spelen een rol op extra-synaptische membranen, met name axonen. Activatie van deze extra-synaptische receptoren leidt tot actiepotentiaal facilitatie in hippocampale mosvezels en interneuronen. Hun activering gebeurt op dezelfde manier als NMDA - een achtergrondstijging van het intracellulaire calcium door de werking van de nAChR's en andere ionotrope glutamaatreceptoren in het algemeen, wat het werk van neuronen natuurlijk "dynamischer" maakt.
Er is bewijs dat roken MAO remt, maar er is ook aangetoond dat andere verbrandingsproducten van tabak MAO remmen, hoewel het niet duidelijk is welke. Niettemin, als nicotine wordt toegediend door roken, is de remming van MAO hoe dan ook duidelijk. Daarom kunnen we zelfs spreken van het effect op metabotrope serotonine 5-HT4 receptoren, die in kleine aantallen aanwezig zijn in de hippocampus. Preciezer gezegd, we moeten het niet hebben over de receptoren zelf, maar over de remming van de afbraak van serotonine, die de effecten medieert. Er zijn ook veel cannabinoïde receptoren in de hippocampus. Om meer over hen te weten te komen, kunnen we verwijzen naar een onderzoek dat aantoonde dat de activatie van cannabinoïde receptoren bijdraagt aan de verhoogde productie van acetylcholine in die neuronen waar ze samen tot expressie komen - voornamelijk in de cortex, hippocampus, striatum. Het effect van nicotine veroorzaakt dus een afname van de remming van hippocampale neuronen. Regelmatige blootstelling aan nicotine veroorzaakt ook een toename van het aantal receptoren. Als de inname van nicotine wordt gestaakt, wordt de hippocampus dus gedeprimeerd. Als gevolg daarvan is er een afname van concentratie, aandacht, achteruitgang van het geheugen, stemmingsstoornissen en stofwisselingsstoornissen, en een verstoring van de slaap/waakcyclus.
Prefrontale cortex.
De dorsale prefrontale cortex is het meest verbonden met de hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor aandacht, cognitieve activiteit en motoriek, terwijl de ventrale prefrontale cortex verbonden is met de hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor emoties. De mediale prefrontale cortex neemt deel aan het genereren van de derde en vierde fase van de trage slaap (deze fasen worden "diepe slaap" genoemd), en de atrofie ervan wordt geassocieerd met een vermindering van de verhouding diepe slaap/totale slaaptijd. Dit veroorzaakt een verslechtering van de geheugenconsolidatie, d.w.z. de overdracht van het geheugen van de korte naar de lange termijn. Een van de basisfuncties van de prefrontale cortex is het complexe beheer van mentale en motorische activiteit in overeenstemming met interne doelen en plannen. Het speelt een belangrijke rol bij het creëren van complexe cognitieve structuren en actieplannen, besluitvorming, controle en regulering van zowel interne activiteiten als externe activiteiten zoals sociaal gedrag en interactie.
De controlefuncties van de prefrontale cortex komen tot uiting in de differentiatie van tegenstrijdige gedachten en motieven en de keuze daartussen, de differentiatie en integratie van objecten en concepten, de voorspelling van de gevolgen van deze activiteit en de aanpassing ervan in overeenstemming met het gewenste resultaat, emotionele regulatie, volitionele controle, concentratie van de aandacht op de noodzakelijke objecten. De prefrontale cortex is sterk verbonden met het limbisch systeem, hoewel het er niet helemaal bij hoort: het is meer "rationeel". Het stuurt verbiedende signalen die helpen om het limbische systeem onder controle te houden. Met andere woorden, het bepaalt de mogelijkheid om rationeel te denken en niet alleen met emoties. Als de activiteit in dit gebied van de hersenen afneemt of het beschadigd raakt, vooral in het linkerdeel, is de prefrontale cortex niet langer in staat om het limbische systeem goed te beïnvloeden en dit kan leiden tot een verhoogde aanleg voor depressie, maar alleen als het limbische systeem hyperactief wordt. Een klassieke illustratie hiervan zijn patiënten die een bloeding in de linker frontale hersenkwab hebben gehad. Zestig procent van deze patiënten ontwikkelt een ernstige depressie binnen het eerste jaar na een beroerte. In dit verband is er een verband aangetoond tussen roken en depressie, aandachtstekortstoornis en soortgelijke stoornissen. De prefrontale cortex heeft ook onderlinge verbindingen met het stamactiveringssysteem en het functioneren van de prefrontale gebieden is sterk afhankelijk van de balans tussen activering en remming. De prefrontale cortex is rijk aan acetylcholinereceptoren, D4, glutamaat en GABA. Het is een feit dat de prefrontale cortex veel complexe functies uitvoert, ze moeten worden samengevoegd en gesorteerd, dus is het de moeite waard om glutamaat of acetylcholine ergens te activeren en ergens anders af te remmen.
Amygdala.
Door zijn verbindingen met de hypothalamus beïnvloedt de amygdala het endocriene systeem en het voortplantingsgedrag. De functies van de amygdala worden geassocieerd met het leveren van defensief gedrag, vegetatief, motorisch, emotionele reacties, motivatie van geconditioneerd reflexgedrag. Uiteraard zijn ze direct gerelateerd aan de stemming van een persoon, zijn gevoelens, instincten en mogelijk aan het geheugen van recente gebeurtenissen. Amygdala reageert met veel van zijn kernen op visuele, auditieve, interoceptieve, olfactorische en huidirritaties. Al deze irritaties beïnvloeden de activiteit van de amygdala kernen, m.a.w. de amygdala kernen zijn polysensorisch. De reactie van de kern op externe prikkels duurt in de regel tot 85 ms, dat wil zeggen aanzienlijk korter dan de reactie op dergelijke prikkels van de nieuwe cortex. De amygdala speelt een belangrijke rol bij de vorming van emoties.
Bij mensen en dieren is deze subcorticale hersenstructuur betrokken bij de vorming van zowel negatieve (angst) als positieve emoties (plezier), bij de vorming van geheugen, vooral recent en associatief. Stoornissen in het functioneren van de amygdala veroorzaken bij mensen verschillende vormen van pathologische angst, agressie, depressie en posttraumatische shock. De amygdala is rijk aan glucocorticoïde receptoren en is daarom bijzonder gevoelig voor stress. Er zijn ook delta (δ) opioïde receptoren (DOP) die verantwoordelijk zijn voor pijnstilling, antidepressieve effecten, lichamelijke afhankelijkheid en kappa-opioïde receptoren (KOP) die aforia, myose en remming van de ADH-productie veroorzaken. Wanneer de opioïdreceptor wordt geactiveerd, wordt adenylaatcyclase geremd, dat een belangrijke rol speelt bij de synthese van de secundaire boodschapper cAMP en bij de regulatie van ionenkanalen. Het sluiten van potentiaalafhankelijke calciumkanalen in het presynaptische neuron leidt tot een afname in het vrijkomen van exciterende neurotransmitters (zoals glutamaat). En de activering van kaliumkanalen in het postsynaptische neuron leidt tot hyperpolarisatie van het membraan. Dit vermindert de gevoeligheid van het neuron voor exciterende neurotransmitters. Systemische toediening van nicotine veroorzaakt het vrijkomen van endogene opioïden (endorfine, enkefaline en dinorfine).
Bovendien induceert systemische toediening van nicotine het vrijkomen van methionine-enkefaline in de achterhoorns van het ruggenmerg. Nicotine heeft dus acute neurofysiologische effecten, waaronder een antinociceptief effect, en heeft ook het vermogen om de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) te activeren. De betrokkenheid van het endogene opioïde systeem bij analgesie wordt gemedieerd door α4β2 en α7 nAChR's, terwijl de activering van de HGH-as wordt gemedieerd door α4β2, niet door α7. Dit doet onderzoekers geloven dat de effecten van nicotine op endogene opioïde systemen gemedieerd worden door α7 en niet door α4β2. De opioïdreceptorantagonist naloxon (NLX) veroorzaakt nicotineontwenning na herhaalde toediening, en de NLX-geïnduceerde nicotineontwenning wordt geremd door de introductie van een opioïdreceptorantagonist. NLX-geïnduceerde nicotineontwenning wordt ook geremd door toediening van een α7-antagonist, maar niet door toediening van een α4β2-antagonist. Samenvattend wijzen deze gegevens erop dat NLX-geïnduceerde analgesie en de ontwikkeling van lichamelijke afhankelijkheid mediëren via endogene opioïde systemen, via a7 nAchRsF. Glutamaat AMPA-receptoren, evenals receptoren voor oxytocine, activeren de amygdala via zijn receptoren, en alleen al het feit dat de amygdala wordt geactiveerd, veroorzaakt dezelfde effecten: angstreductie en bevordering van sociale interacties, stimulerend effect. Interessant is dat de receptoren voor neuropeptide Y de werking van GABA- en NMDA-receptoren moduleren, wat uiteindelijk het al genoemde stimulerende effect heeft.
In de amygdala is er een hoge dichtheid van D1-receptoren die geassocieerd zijn met G-eiwitten en die adenylaatcyclase activeren. Ze hebben ook postsynaptische inhibitie, wat een uitstekende "zekering" is vanwege het feit dat overstimulatie van de amygdala in omstandigheden van depressie en chronische stress geassocieerd wordt met verhoogde angst en agressie. Dit komt juist door de vorming van emoties als reactie op de toediening van nicotine, en de vorming van geheugen, reacties, reflexen. De amygdala speelt een belangrijke rol bij nicotineverslaving en het mediëren van de effecten ervan.
Hypothalamus.
De laatste van de belangrijkste doelwitten van nicotine in het centrale zenuwstelsel is de hypothalamus. Contact met nicotine activeert POMK-neuronen, die volgens een artikel in Science door hun activering de eetlust verminderen. Ook zijn POMK-neuronen betrokken bij pijnstillende reacties, die hierboven zijn beschreven. Daarnaast verhoogt nicotine de afscheiding van neuropeptide Y. Niet alles is echter duidelijk over deze neuropeptide, waar we hieronder verder op in zullen gaan. De hypothalamus drukt ook receptoren uit voor leptine, voor orexinen (OX2), en bovendien scheidt het ook orexinen af. Orexines (ook bekend als hypocretines 1 en 2) spelen een rol bij het reguleren van eetlust, slaap en verslaving aan bepaalde verdovende middelen. Als er een tekort aan orexines is, ontwikkelen zich narcolepsie en obesitas, ondanks het feit dat er sprake kan zijn van verminderde eetlust. Bij een overmaat aan orexines daarentegen is er sprake van slapeloosheid en anorexia. De activiteit van orexinen wordt ook in verband gebracht met stofwisselingsprocessen (lipolyse), verhoogde bloeddruk en zelfs met de processen die de menstruatiecyclus bij vrouwen en de genexpressie in sertoli cellen bij mannen regelen. Ze lijken ook te reageren op bloedglucosespiegels.
Er is aangetoond dat chronische nicotine-inname het niveau van orexines verhoogt, hoewel niet duidelijk is hoe. De auteurs beperken zich tot de mening dat het effect optreedt via een α4β2-afhankelijk mechanisme, wat werd aangetoond door meer dan één methode van immunohistochemie. De belangrijkste indicator was het niveau van MRNA-subeenheden van de nicotinereceptor. Persoonlijk zou ik aannemen dat dit alles te wijten is aan de activatie van orexine neuronen (er zijn er trouwens niet zo veel van, slechts een paar duizend per brein, maar ze hebben projecties naar andere belangrijke zones).
Het moet vermeld worden dat de inname van nicotine de vrijgave van noradrenaline uit de paraventriculaire kern van de hypothalamus veroorzaakt. Overigens gebeurt hetzelfde tegelijkertijd in de amygdala door NMDA-potentiëring en door cascades waarbij stikstofmonoxide betrokken is. Aangezien de hypothalamus nauw verbonden is met de hypofyse, is het belangrijk om op te merken dat bij experimenten met de interactie van de hypofyse met nicotine uiteindelijk werd ontdekt dat oxytocine los van vasopressine wordt vrijgegeven en dat nicotine specifiek zorgt voor een toename van de afgifte van deze laatste. Deze informatie was belangrijk voor de mensheid - dit verklaarde de onduidelijke effecten: intracarotide of intraveneuze toediening van nicotine ging gepaard met een verhoging van de bloeddruk, en intraspinale toediening van kleine doses ging gepaard met een verlaging ervan.
"Perifere" effecten van nicotine.
Het is bekend dat nicotine het sympathische systeem activeert, en in het algemeen zijn alle volgende gebeurtenissen voorspelbaar: de bloeddruk stijgt, de hartslag neemt toe, de beweeglijkheid en angst nemen toe door de productie van glucocorticoïden door de bijnieren. Ondertussen hebben glucocorticoïden de eigenschap om ontstekingen en de immuunrespons te reguleren. Ze verhogen de neutrofielenproductie en verhogen het gehalte aan neutrofiele granulocyten in het bloed. Ze versterken ook de respons van de ontwikkeling van neutrofiele cellen in het beenmerg op de groeifactoren G-CSF en GM-CSF en op interleukines, verminderen het schadelijke effect van bestraling en chemotherapie van kwaadaardige tumoren op het beenmerg en verminderen de mate van neutropenie die door deze effecten wordt veroorzaakt. Hierdoor worden glucocorticoïden veel gebruikt in de geneeskunde voor neutropenie veroorzaakt door chemotherapie en radiotherapie, en voor leukemieën en lymfoproliferatieve ziekten. Dit is echter niet het einde: acetylcholine is een preganglionaire mediator in het sympathische systeem, die het vrijkomen van adrenaline en de sympathische effecten veroorzaakt. Ze remmen de activiteit van verschillende weefselvernietigende enzymen - proteasen en nucleasen, matrixmetalloproteïnasen, hyaluronidase, fosfolipase A2 en andere, remmen de synthese van prostaglandinen, kininen, leukotriënen en andere ontstekingsmediatoren uit arachidonzuur. Ze verminderen ook de permeabiliteit van weefselbarrières en vaatwanden, remmen de uitscheiding van vocht en eiwitten in de ontstekingshaard, de migratie van leukocyten naar de haard (chemotaxis) en de proliferatie van bindweefsel in de haard, stabiliseren celmembranen, remmen lipide peroxidatie, de vorming van vrije radicalen in de ontstekingshaard en vele andere processen die een rol spelen bij de ontwikkeling van ontstekingen. De manifestatie van immunostimulerende of immunosuppressieve effecten hangt af van de concentratie van glucocorticoïdhormonen in het bloed. Het is een feit dat de subpopulatie van T-suppressoren aanzienlijk gevoeliger is voor de onderdrukkende effecten van lage concentraties glucocorticoïden dan de subpopulaties van T-helpers en T-killers, evenals B-cellen.
Het is ook vermeldenswaard dat, aangezien nicotine een bijzonder vaatvernauwend effect heeft, sommige problemen rechtstreeks verband kunnen houden met onvoldoende bloedtoevoer naar de foetus bij zwangere vrouwen. Er is een verband tussen roken tijdens de zwangerschap en de ontwikkeling van obesitas bij kinderen, gemiddeld op de leeftijd van 9 jaar. Het is niet bekend of dit te wijten is aan het effect van nicotine op de zich ontwikkelende hypothalamus en daardoor op de stoornissen van het endocriene systeem, maar tot nu toe is deze hypothese het meest gangbaar. Een bevestigd voorbeeld van het endocrinologische effect van nicotine specifiek (in alle gepresenteerde experimenten worden zwangere/lacterende vrouwen op verschillende manieren geïnjecteerd met nicotinezouten) op de foetus kan het feit zijn dat het verstoringen veroorzaakt in de activiteit van bijschildkliercellen van de foetus samen met een toename in de activiteit van schildkliercellen. Samen met de activering van het sympathische systeem van zowel de moeder als de foetus, kan dit verklaren waarom kinderen van moeders die aan nicotine zijn blootgesteld vaak hyperactief, grillig en prikkelbaar zijn. Dit effect blijft duidelijk tijdens de eerste levensmaand bij ratten, maar er zijn geen verdere studies uitgevoerd.
Andere problemen die gepaard gaan met hyperactiviteit op jonge leeftijd: de activiteit van neuronale promotorfuncties wordt geremd; kind huilt overmatig, wordt dan apathisch en lusteloos; bleekheid; in ernstige gevallen heeft kind slaaptekort; vertraagd geheugen en leerproblemen (net als hyperactiviteit wordt ook astma bij kinderen beschouwd als veroorzaakt door nicotine. Het komt echter ook voor bij kinderen van moeders die stress hebben ervaren tijdens de zwangerschap).
Ook veroorzaakt nicotine een toename van het aantal dopaminerge neuronen en dopaminereceptoren tijdens de prenatale periode, wat geen positieve gebeurtenis is voor de foetus: na de geboorte, vroeg of laat (tijdens de borstvoeding en na het staken ervan, terwijl de nicotineconsumptie van de moeder doorgaat), zal de inname ervan worden gestaakt, de hoeveelheid dopamine zal afnemen en dit zou schadelijk zijn voor alle betrokkenen. Moeders die worden blootgesteld aan nicotine krijgen kinderen met een verlaagd lichaamsgewicht. Maar dit is niet zo interessant als het feit dat ze ook een verhoogd gehalte aan TGF-β en stikstofmonoxide hebben - markers van ontsteking. Stikstofmonoxide komt vermoedelijk vrij door het mechanisme dat in het artikel wordt besproken. Tot de vertraagde gevolgen behoort ook het feit dat de nakomelingen van "nicotinegebruikers" meer kans hebben op een hypertensief fenotype: prenatale blootstelling aan nicotine activeert het mechanisme van DNA-methylering, dat de expressie van angiotensine-II receptorgenen (AT-1aR, maar niet AT-1bR) reguleert.
Oxidatieve stress en apoptose als gevolg van nicotinegebruik.
In sigarettenrook zitten stikstof- en koolstofmonoxiden en een heleboel andere stoffen (waaronder alleen stoffen uit de lijst met kankerverwekkende stoffen). Er zitten ook harsen in, waardoor de gasuitwisseling in de longen niet normaal kan verlopen. Apoptose treedt specifiek op door de activering van caspase-3 door actieve zuurstofvormen; deze cascade wordt overigens succesvol geblokkeerd door ascorbinezuur. Nicotine zelf staat niet op de lijst van kankerverwekkende stoffen en veroorzaakt niet alleen geen apoptose, maar voorkomt het ook. Het heeft een meer cytoprotectief effect, vooral op neuronen. Roken zelf is een soort immunosuppressieve factor, en door het onderdrukken van de immuunrespons neemt het risico op het ontwikkelen van verschillende tumoren toe.
De processen van dysplasie ontwikkelen zich bij patiënten met een rookverleden doordat de harsen zich afzetten op de wanden van de bronchiën, alveoli, de gasuitwisseling wordt bemoeilijkt - en dan beginnen de cellen te woekeren. Bovendien is er een onderzoek dat aantoont dat als iemand blijft roken tijdens chemotherapie/radiotherapie, de effectiviteit van de behandeling aanzienlijk afneemt door nicotinegeïnduceerde weerstand. Door het immuunsysteem te onderdrukken, vergroten nicotine en andere tabaksverbrandingsproducten het risico op proliferatie van reeds bestaande kankercellen, waar die zich ook bevinden. Bovendien leven tumorcellen voornamelijk van glycolyse, dus vaatvernauwing veroorzaakt hypoxie van het orgaan, de functie ervan wordt aangetast, terwijl kankercellen er goed gedijen. De meest voorkomende vorm van kanker bij rokers is longkanker, omdat daar naast nicotine de belangrijkste verbrandingsproducten neerslaan.
Onder andere het effect van nicotine op het immuunsysteem is van groot belang. Er zijn verschillende verklaringen over dit onderwerp te vinden, die je gemakkelijk in verwarring kunnen brengen. Laten we het proberen uit te zoeken nicotine vermindert de systemische immuniteit, maar verhoogt de lokale immuniteit - nicotine wordt bijvoorbeeld gebruikt bij de ziekte van Crohn, d.w.z. colitis veroorzaakt door het toxine Clostridium Difficile (maar niet bij ileitis), waardoor het niveau van IL-4, substantie P en andere ontstekingsbevorderende peptiden stijgt. Maar in het geval van brandwonden vermindert het de hoeveelheid pro-inflammatoire cytokinen, die overmatig worden gevormd bij thermische verwondingen (we bedoelen controlegroepen die brandwonden hadden van ten minste 30% van het lichaamsoppervlak, zodat de pro-inflammatoire reactie een systemisch karakter had). Toll-like receptoren spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van sepsis, er werd ontdekt door intraperitoneale toediening van nicotine (400 µg/kg) dat het deze receptoren remt via a7nAchR door fosfoinositide-3 kinase te activeren. Of dit goed of slecht is in de aanwezigheid van infectie is echter discutabel. Door middel van dezelfde a7nAchR vermindert het verrassend genoeg het verloop van obesitas.
Daarnaast hebben rokende diabetici/obese mensen minder kans op colitis ulcerosa, wat ook een gevolg is van lokale ontsteking. Op dezelfde ontstekingsremmende manier beschermt α7nAchR de nieren tegen ischemie door de hoeveelheid tumornecrosefactor alfa en verschillende chemokines te verminderen en infiltratie van neutrofielen te voorkomen. Desondanks blijft de vraag over de geboorte van kinderen met een verhoogd gehalte aan ontstekingsmarkers open.
Wat genetica betreft, wijzen de huidige gegevens erop dat nicotine de expressie kan reguleren van genen/eiwitten die betrokken zijn bij verschillende functies, zoals ERK1/2, CREB en C-FOS, en ook enkele biochemische routes kan moduleren, bijvoorbeeld met mitogeen-geactiveerde proteïne kinase A (MARK), signalering van fosfatidylinositol fosfatase, een signalerende groeifactor, en ubiquitine-proteasoomroutes. De drie genen die in verband worden gebracht met nicotineverslaving zijn oestrogeenreceptor 1 (ESR1), arrestine bèta 1 (ARRB1) en ARRB2. ESR1, een specifieke nucleaire geslachtshormoonreceptor, is wijd verspreid in de dopaminerge neuronen van de middenhersenen en kan de afgifte van neurotransmitters van het beloningssysteem van de hersenen moduleren. Daarnaast speelt ESR1 ook een belangrijke rol in het proces van apoptose. ARRB1 en ARRB2 worden veel gebruikt als bouwproteïnen. Ze kunnen verschillende intracellulaire signaaleiwitten reguleren die betrokken zijn bij celproliferatie en -differentiatie, en spelen een cruciale rol in de mitogene en anti-apoptotische eigenschappen van nicotine. Er werden experimenten uitgevoerd met ratten die werden blootgesteld aan nicotine en vervolgens de inname ervan abrupt stopzetten (3,2 mg/kg/dag, 14 dagen): intacte vrouwtjes vertoonden angst en een toename van de expressie van de CRF-, UCN- en DRD1-genen. Tijdens toediening van nicotine vertoonden intacte vrouwtjes een afname van de genexpressie van CRF-R1, CRF-R2, Drd3 en Esr2 en een toename van CRF-BP. Dit resultatenpatroon was afwezig bij vrouwtjes met ovariectomie.
Deze processen zijn gelokaliseerd in de nucleus accumbens. Met andere woorden, wanneer de toediening van nicotine werd gestopt, werden stress-geassocieerde genen geactiveerd in de nucleus accumbens. De relatie met nicotine wordt ook vrij sterk bepaald door een enkel-nucleotide polymorfisme in het rs16969968 gen, een gen dat codeert voor de α5-subeenheid van de acetylcholinereceptor. De proefpersonen werd gevraagd regelmatig sigaretten te roken die nicotine (0,60 mg) en placebo (<0,05 mg) bevatten. Homozygoten met het geanalyseerde allel (G: G) vertoonden een significant lager rookvolume, terwijl dragers van polymorfe allelen (A: G of A: A) een gelijkwaardig volume van zowel placebo als echte sigaretten inhaleerden. De verkregen gegevens suggereren dat het volume van een trekje een bruikbaarder objectief fenotypisch criterium kan zijn dan het aantal sigaretten per dag.
Omdat nicotine een direct effect heeft op het centrale zenuwstelsel, begonnen mensen naar de reden te zoeken, en die hebben ze gevonden. En niet eens één. Alomtegenwoordige genetici speelden ook een rol: toen ze de situatie van hun kant benaderden, vonden ze veel meer dan één gen dat verband hield met de ontwikkeling van nicotineverslaving. Moleculair biologen bleven niet achter en vonden de voorwerpen van hun aandacht zowel in het centrale zenuwstelsel als daarbuiten.
Een van de populairste redenen is de gelijkenis van nicotine met acetylcholine. De meeste nAChR's in het centrale zenuwstelsel bevinden zich presynaptisch en moduleren de afgifte van acetylcholine, dopamine, serotonine, glutamaat, gamma-aminoboterzuur (GABA) en noradrenaline. nAChR's kunnen zich ook postsynaptisch bevinden, bijvoorbeeld op dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA). De twee meest voorkomende nAChRs in de hersenen zijn α4β2 of α7 nAChRs. Stimulatie van α4β2 nAChRs op dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale gebied verandert hun neurotransmitterproductie van tonisch naar fasisch. Deze gebeurtenis leidt bijvoorbeeld tot een toename van de dopamine-afgifte in zowel de aangrenzende kernen als het ventrale tegmentale gebied, dat het begin is van de mesocorticale en mesolimbische dopaminepaden. Het ventrale tegmentale gebied is op grote schaal betrokken bij beloningssystemen, of beter gezegd, het is een cluster van vele zenuwbanen.
Hippocampus.
De hippocampus is een onderdeel van het limbisch systeem. Het neemt deel aan de vorming van emoties, het vasthouden van aandacht, het opslaan van kortetermijngeheugen en het omzetten ervan in langetermijngeheugen. Het vormt ook het ruimtelijk geheugen, waardoor we beter door het terrein navigeren en de kortste weg naar onze bestemming vinden. Tegelijkertijd vervult het de tegenovergestelde functies: vergeten, de noodzakelijke van de overbodige informatie filteren. Het is vermeldenswaard dat een van de vroege diagnostische tekenen van de ziekte van Alzheimer volumeverlies van de hippocampus is. Deze prachtige structuur brengt grote hoeveelheden nAchR tot expressie (synaptische plasticiteit en lange-termijn activiteit van de hippocampus zijn geassocieerd met hun activatie): het effect van nicotine op deze receptoren bootst de werking van een normale mediator na. De hippocampus ontvangt cholinerge afferente projecties vanuit de dentate gyrus, de basale kernen, het frenulum (habenula) en het tegmentale gebied. Daarnaast is aangetoond dat glucocorticoïdreceptoren tot expressie komen in de hippocampus, evenals een hele reeks metabotrope glutamaatreceptoren, onderverdeeld in AMPA- en NMDA-receptoren afhankelijk van hun effect, en door hun effect op excitotoxiciteit in 3 groepen: de eerste groep - mGlu1, mGlu5; de tweede groep - mGlu2, mGlu3; de derde groep - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulatie van deze receptoren heeft een opwindend effect op neuronen, bovendien met een verhoogd gehalte aan Ca2+. De dichtheid van ionotrope glutamaat AMPA- en NMDA-receptoren is daar nog hoger. Het is interessant dat metabotrope receptoren het werk van ionotrope receptoren reguleren, intracellulaire signaalcascades activeren die leiden tot de modificatie van andere eiwitten, bijvoorbeeld ionenkanalen. Dit kan uiteindelijk de prikkelbaarheid van de synaps veranderen, bijvoorbeeld door neurotransmissie te remmen of door postsynaptische reacties te moduleren of zelfs te induceren: de eerste groep verhoogt de activiteit van NMDA-receptoren en het risico op excitotoxiciteit, groepen 2 en 3 remmen deze processen. Excitotoxiciteit is een pathologisch proces dat leidt tot schade en dood van zenuwcellen onder invloed van neurotransmitters die NMDA- en AMPA-receptoren kunnen hyperactiveren. Tegelijkertijd activeert de overmatige calciumopname in de cel een aantal enzymen (fosfolipasen, endonucleasen, proteasen) die cytosolische structuren vernietigen. Overmatige calciumopname leidt ook tot het starten van celapoptose, wat ongetwijfeld een rol speelt in de pathogenese van verschillende neurodegeneratieve ziekten.
Daarnaast brengt de hippocampus orexinereceptoren van het eerste type (OX1) tot expressie (naar orexines die door de hypothalamus worden uitgescheiden en een van de belangrijkste rollen spelen in de regulatie van slaap/waak en ook het algemene metabolisme), evenals receptoren voor leptine, dus deze zullen worden beschreven in de context van de hypothalamus. Er zijn studies die aantonen dat acute en chronische inname van nicotine het werkgeheugen verbetert, en de blokkade van receptoren daarentegen zorgt voor een verzwakking van de assimilatie en het onthouden van informatie bij proefpersonen. Naast deze waarnemingen worden sommige cognitieve symptomen van de ziekte van Alzheimer verbeterd door het klinische gebruik van acetylcholinesteraseremmers. Verhoogde nicotinespiegels hebben echter geen selectief effect op nAChR's en er zijn aanwijzingen dat beide receptoren (nicotine en muscarine) betrokken zijn bij leer- en geheugenprocessen.
Door hybridisatie van mRNA werd gevonden dat de α7- en β2-subeenheden in grotere aantallen tot expressie komen dan de andere, hoewel alle typen subeenheden over het algemeen aanwezig zijn. Tegelijkertijd is hun expressie hoger binnen de interneuronen, maar de meeste piramidale blijken deze subeenheden in hoge mate te vertonen. Dit is belangrijk omdat de samenstelling van nAChR's hun farmacologische eigenschappen dicteert en het verloop van veranderingen in de membraanpotentiaal bepaalt, inclusief de relatieve grootte van veranderingen in intracellulair Ca2+. Calciumstroming van buitenaf stimuleert het vrijkomen ervan uit intracellulaire reserves. Dit is de rol van nicotine als regulator en, indien nodig, versterker van de afgifte van neurotransmitters. Hoewel nAChR's ionenkanalen zijn voor zowel Na+ als K+, is het een toename van de intracellulaire calciumconcentratie die de afgifte van transmitters beïnvloedt: er is een toename van glutamaat, een afname van GABA en een toename van adrenaline.
Interessant is dat de combinatie van door nicotine geïnduceerde presynaptische afgifte van glutamaat en postsynaptische depolarisatie (via nicotine alleen) een stabiele en hoge toename van de concentratie intracellulair calcium geeft, wat zorgt voor de beruchte synaptische plasticiteit.
Op het postsynaptische neuron komen onder andere ionotrope glutamaat AMPA- en NMDA-receptoren tot expressie. Twee vormen van NMDA-afhankelijke langetermijnpotentiatie (LTP) in de hippocampale synapsen van de C1-regio kunnen worden ingedeeld op basis van hun gevoeligheid voor proteïne kinase A (PKA) remmers. Het niveau van PKA speelt een sleutelrol in de vorming van het langetermijngeheugen, waar de hippocampus verantwoordelijk voor is. De moleculaire mechanismen van de werking van nicotine op de geheugenvorming zijn nog niet volledig opgehelderd, maar er zijn enkele conclusies: het kortetermijngeheugen wordt geschat in het tijdsinterval tot 2 uur na de training, het langetermijngeheugen is meer dan 4 uur. Dus, bij blootstelling aan nicotine werd het niveau van PKA gemeten op verschillende tijdsintervallen, en het bleek dat het bijna niet veranderde vanaf het beginniveau tot 2-3 uur. Maar net na 4 uur nam het vrij sterk toe. De stijging werd ook geregistreerd na 8 en 24 uur.
De afhankelijkheid van het proteïne kinase A niveau van de tijd die verstreken is sinds de toediening van nicotine (links - achterste hippocampus, rechts - voorste hippocampus). In het experiment werden zoutoplossing en nicotine toegediend: ST, NT - toediening van zoutoplossing en nicotine gevolgd door training, SH, NH - de introductie van nicotine en zoutoplossing gevolgd door onderhoud onder normale omstandigheden.
Er werd dus gesuggereerd dat nicotine het langetermijngeheugen stimuleert, hoewel het niet erg duidelijk is hoe precies: of het is gericht op het kortetermijngeheugen, dat vervolgens het langetermijngeheugen versterkt, of het beïnvloedt dit laatste direct. Eén ding is zeker - nicotine versterkt de accumulatie, opslag en reproductie van informatie uit het langetermijngeheugen. Dit wordt ook bewezen door het meten van het niveau van extracellulair gereguleerde signaalkinases (ERK½), die op hun beurt een van de belangrijkste rollen spelen bij geheugenvorming, en door remming ervan kan nicotine de hippocampus niet moduleren, wat nogmaals hun rol in geheugenvorming bevestigt. Tot nu toe komen alle verklaringen neer op het feit dat α4β2 receptoren in grote hoeveelheden tot expressie komen in de hippocampus en calcium doorlaten, dat niet alleen depolarisatie veroorzaakt, maar in sommige gevallen ook dient als een intracellulaire boodschapper, die signaalroutes activeert waarbij PKA en ERK½ betrokken zijn, wat leidt tot de hierboven genoemde effecten.
De overdracht van een opwindend signaal wordt dus gevolgd door een toename van intracellulair calcium, wat alle functies van de hippocampus versterkt. Ook wordt de rol van nicotine in de modulatie van cognitieve processen bepaald door de inductie van gamma-frequentie oscillaties in de cortex (30-80 Hz) via nicotinereceptoren. Een soortgelijk effect wordt geleverd door de activering van kainaatreceptoren: dit correleert met verbeterd leren, geheugen en aandacht. Tegelijkertijd remt de stimulatie van D3-receptoren voor dopamine dit ritme. En in het algemeen werkt hun stimulatie "tegengesteld aan" acetylcholine, wat cognitieve depressie veroorzaakt, verslechtering van het werkgeheugen en algemeen wordt verdacht als een van de oorzaken van de ziekte van Alzheimer, schizofrenie en Parkinson. Antagonisten van deze receptoren worden in sommige gevallen gebruikt als antipsychotica.
Naast nAChR komen ook glucocorticoïdreceptoren tot expressie in de hippocampus: nicotine activeert het sympathische systeem, onder invloed daarvan worden de bijnieren geactiveerd, waardoor de beruchte glucocorticoïden vrijkomen. Naast hun welbekende rol, zoals het verhogen van de bloeddruk, de bloedsuikerspiegel en de hartslag, is er een interessanter effect: glucocorticoïden verhogen de gevoeligheid van het myocard voor catecholaminen, maar hebben tegelijkertijd een systemisch effect op catecholaminereceptoren, met een groot aantal van hun liganden, waardoor hun desensitisatie wordt verhinderd. Kainaatreceptoren vormen ionenkanalen die doorlaatbaar zijn voor natrium- en kaliumionen. De hoeveelheid natrium en kalium die per seconde door het kanaal kan stromen (hun geleidbaarheid) is vergelijkbaar met de kanalen van de AMPA-receptor. De stijging en daling van postsynaptische potentialen gegenereerd door de kainaatreceptor verlopen echter trager dan die van de AMPA-receptor. Kainaatreceptoren spelen een rol op extra-synaptische membranen, met name axonen. Activatie van deze extra-synaptische receptoren leidt tot actiepotentiaal facilitatie in hippocampale mosvezels en interneuronen. Hun activering gebeurt op dezelfde manier als NMDA - een achtergrondstijging van het intracellulaire calcium door de werking van de nAChR's en andere ionotrope glutamaatreceptoren in het algemeen, wat het werk van neuronen natuurlijk "dynamischer" maakt.
Er is bewijs dat roken MAO remt, maar er is ook aangetoond dat andere verbrandingsproducten van tabak MAO remmen, hoewel het niet duidelijk is welke. Niettemin, als nicotine wordt toegediend door roken, is de remming van MAO hoe dan ook duidelijk. Daarom kunnen we zelfs spreken van het effect op metabotrope serotonine 5-HT4 receptoren, die in kleine aantallen aanwezig zijn in de hippocampus. Preciezer gezegd, we moeten het niet hebben over de receptoren zelf, maar over de remming van de afbraak van serotonine, die de effecten medieert. Er zijn ook veel cannabinoïde receptoren in de hippocampus. Om meer over hen te weten te komen, kunnen we verwijzen naar een onderzoek dat aantoonde dat de activatie van cannabinoïde receptoren bijdraagt aan de verhoogde productie van acetylcholine in die neuronen waar ze samen tot expressie komen - voornamelijk in de cortex, hippocampus, striatum. Het effect van nicotine veroorzaakt dus een afname van de remming van hippocampale neuronen. Regelmatige blootstelling aan nicotine veroorzaakt ook een toename van het aantal receptoren. Als de inname van nicotine wordt gestaakt, wordt de hippocampus dus gedeprimeerd. Als gevolg daarvan is er een afname van concentratie, aandacht, achteruitgang van het geheugen, stemmingsstoornissen en stofwisselingsstoornissen, en een verstoring van de slaap/waakcyclus.
Prefrontale cortex.
De dorsale prefrontale cortex is het meest verbonden met de hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor aandacht, cognitieve activiteit en motoriek, terwijl de ventrale prefrontale cortex verbonden is met de hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor emoties. De mediale prefrontale cortex neemt deel aan het genereren van de derde en vierde fase van de trage slaap (deze fasen worden "diepe slaap" genoemd), en de atrofie ervan wordt geassocieerd met een vermindering van de verhouding diepe slaap/totale slaaptijd. Dit veroorzaakt een verslechtering van de geheugenconsolidatie, d.w.z. de overdracht van het geheugen van de korte naar de lange termijn. Een van de basisfuncties van de prefrontale cortex is het complexe beheer van mentale en motorische activiteit in overeenstemming met interne doelen en plannen. Het speelt een belangrijke rol bij het creëren van complexe cognitieve structuren en actieplannen, besluitvorming, controle en regulering van zowel interne activiteiten als externe activiteiten zoals sociaal gedrag en interactie.
De controlefuncties van de prefrontale cortex komen tot uiting in de differentiatie van tegenstrijdige gedachten en motieven en de keuze daartussen, de differentiatie en integratie van objecten en concepten, de voorspelling van de gevolgen van deze activiteit en de aanpassing ervan in overeenstemming met het gewenste resultaat, emotionele regulatie, volitionele controle, concentratie van de aandacht op de noodzakelijke objecten. De prefrontale cortex is sterk verbonden met het limbisch systeem, hoewel het er niet helemaal bij hoort: het is meer "rationeel". Het stuurt verbiedende signalen die helpen om het limbische systeem onder controle te houden. Met andere woorden, het bepaalt de mogelijkheid om rationeel te denken en niet alleen met emoties. Als de activiteit in dit gebied van de hersenen afneemt of het beschadigd raakt, vooral in het linkerdeel, is de prefrontale cortex niet langer in staat om het limbische systeem goed te beïnvloeden en dit kan leiden tot een verhoogde aanleg voor depressie, maar alleen als het limbische systeem hyperactief wordt. Een klassieke illustratie hiervan zijn patiënten die een bloeding in de linker frontale hersenkwab hebben gehad. Zestig procent van deze patiënten ontwikkelt een ernstige depressie binnen het eerste jaar na een beroerte. In dit verband is er een verband aangetoond tussen roken en depressie, aandachtstekortstoornis en soortgelijke stoornissen. De prefrontale cortex heeft ook onderlinge verbindingen met het stamactiveringssysteem en het functioneren van de prefrontale gebieden is sterk afhankelijk van de balans tussen activering en remming. De prefrontale cortex is rijk aan acetylcholinereceptoren, D4, glutamaat en GABA. Het is een feit dat de prefrontale cortex veel complexe functies uitvoert, ze moeten worden samengevoegd en gesorteerd, dus is het de moeite waard om glutamaat of acetylcholine ergens te activeren en ergens anders af te remmen.
Amygdala.
Door zijn verbindingen met de hypothalamus beïnvloedt de amygdala het endocriene systeem en het voortplantingsgedrag. De functies van de amygdala worden geassocieerd met het leveren van defensief gedrag, vegetatief, motorisch, emotionele reacties, motivatie van geconditioneerd reflexgedrag. Uiteraard zijn ze direct gerelateerd aan de stemming van een persoon, zijn gevoelens, instincten en mogelijk aan het geheugen van recente gebeurtenissen. Amygdala reageert met veel van zijn kernen op visuele, auditieve, interoceptieve, olfactorische en huidirritaties. Al deze irritaties beïnvloeden de activiteit van de amygdala kernen, m.a.w. de amygdala kernen zijn polysensorisch. De reactie van de kern op externe prikkels duurt in de regel tot 85 ms, dat wil zeggen aanzienlijk korter dan de reactie op dergelijke prikkels van de nieuwe cortex. De amygdala speelt een belangrijke rol bij de vorming van emoties.
Bij mensen en dieren is deze subcorticale hersenstructuur betrokken bij de vorming van zowel negatieve (angst) als positieve emoties (plezier), bij de vorming van geheugen, vooral recent en associatief. Stoornissen in het functioneren van de amygdala veroorzaken bij mensen verschillende vormen van pathologische angst, agressie, depressie en posttraumatische shock. De amygdala is rijk aan glucocorticoïde receptoren en is daarom bijzonder gevoelig voor stress. Er zijn ook delta (δ) opioïde receptoren (DOP) die verantwoordelijk zijn voor pijnstilling, antidepressieve effecten, lichamelijke afhankelijkheid en kappa-opioïde receptoren (KOP) die aforia, myose en remming van de ADH-productie veroorzaken. Wanneer de opioïdreceptor wordt geactiveerd, wordt adenylaatcyclase geremd, dat een belangrijke rol speelt bij de synthese van de secundaire boodschapper cAMP en bij de regulatie van ionenkanalen. Het sluiten van potentiaalafhankelijke calciumkanalen in het presynaptische neuron leidt tot een afname in het vrijkomen van exciterende neurotransmitters (zoals glutamaat). En de activering van kaliumkanalen in het postsynaptische neuron leidt tot hyperpolarisatie van het membraan. Dit vermindert de gevoeligheid van het neuron voor exciterende neurotransmitters. Systemische toediening van nicotine veroorzaakt het vrijkomen van endogene opioïden (endorfine, enkefaline en dinorfine).
Bovendien induceert systemische toediening van nicotine het vrijkomen van methionine-enkefaline in de achterhoorns van het ruggenmerg. Nicotine heeft dus acute neurofysiologische effecten, waaronder een antinociceptief effect, en heeft ook het vermogen om de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) te activeren. De betrokkenheid van het endogene opioïde systeem bij analgesie wordt gemedieerd door α4β2 en α7 nAChR's, terwijl de activering van de HGH-as wordt gemedieerd door α4β2, niet door α7. Dit doet onderzoekers geloven dat de effecten van nicotine op endogene opioïde systemen gemedieerd worden door α7 en niet door α4β2. De opioïdreceptorantagonist naloxon (NLX) veroorzaakt nicotineontwenning na herhaalde toediening, en de NLX-geïnduceerde nicotineontwenning wordt geremd door de introductie van een opioïdreceptorantagonist. NLX-geïnduceerde nicotineontwenning wordt ook geremd door toediening van een α7-antagonist, maar niet door toediening van een α4β2-antagonist. Samenvattend wijzen deze gegevens erop dat NLX-geïnduceerde analgesie en de ontwikkeling van lichamelijke afhankelijkheid mediëren via endogene opioïde systemen, via a7 nAchRsF. Glutamaat AMPA-receptoren, evenals receptoren voor oxytocine, activeren de amygdala via zijn receptoren, en alleen al het feit dat de amygdala wordt geactiveerd, veroorzaakt dezelfde effecten: angstreductie en bevordering van sociale interacties, stimulerend effect. Interessant is dat de receptoren voor neuropeptide Y de werking van GABA- en NMDA-receptoren moduleren, wat uiteindelijk het al genoemde stimulerende effect heeft.
In de amygdala is er een hoge dichtheid van D1-receptoren die geassocieerd zijn met G-eiwitten en die adenylaatcyclase activeren. Ze hebben ook postsynaptische inhibitie, wat een uitstekende "zekering" is vanwege het feit dat overstimulatie van de amygdala in omstandigheden van depressie en chronische stress geassocieerd wordt met verhoogde angst en agressie. Dit komt juist door de vorming van emoties als reactie op de toediening van nicotine, en de vorming van geheugen, reacties, reflexen. De amygdala speelt een belangrijke rol bij nicotineverslaving en het mediëren van de effecten ervan.
Hypothalamus.
De laatste van de belangrijkste doelwitten van nicotine in het centrale zenuwstelsel is de hypothalamus. Contact met nicotine activeert POMK-neuronen, die volgens een artikel in Science door hun activering de eetlust verminderen. Ook zijn POMK-neuronen betrokken bij pijnstillende reacties, die hierboven zijn beschreven. Daarnaast verhoogt nicotine de afscheiding van neuropeptide Y. Niet alles is echter duidelijk over deze neuropeptide, waar we hieronder verder op in zullen gaan. De hypothalamus drukt ook receptoren uit voor leptine, voor orexinen (OX2), en bovendien scheidt het ook orexinen af. Orexines (ook bekend als hypocretines 1 en 2) spelen een rol bij het reguleren van eetlust, slaap en verslaving aan bepaalde verdovende middelen. Als er een tekort aan orexines is, ontwikkelen zich narcolepsie en obesitas, ondanks het feit dat er sprake kan zijn van verminderde eetlust. Bij een overmaat aan orexines daarentegen is er sprake van slapeloosheid en anorexia. De activiteit van orexinen wordt ook in verband gebracht met stofwisselingsprocessen (lipolyse), verhoogde bloeddruk en zelfs met de processen die de menstruatiecyclus bij vrouwen en de genexpressie in sertoli cellen bij mannen regelen. Ze lijken ook te reageren op bloedglucosespiegels.
Er is aangetoond dat chronische nicotine-inname het niveau van orexines verhoogt, hoewel niet duidelijk is hoe. De auteurs beperken zich tot de mening dat het effect optreedt via een α4β2-afhankelijk mechanisme, wat werd aangetoond door meer dan één methode van immunohistochemie. De belangrijkste indicator was het niveau van MRNA-subeenheden van de nicotinereceptor. Persoonlijk zou ik aannemen dat dit alles te wijten is aan de activatie van orexine neuronen (er zijn er trouwens niet zo veel van, slechts een paar duizend per brein, maar ze hebben projecties naar andere belangrijke zones).
Het moet vermeld worden dat de inname van nicotine de vrijgave van noradrenaline uit de paraventriculaire kern van de hypothalamus veroorzaakt. Overigens gebeurt hetzelfde tegelijkertijd in de amygdala door NMDA-potentiëring en door cascades waarbij stikstofmonoxide betrokken is. Aangezien de hypothalamus nauw verbonden is met de hypofyse, is het belangrijk om op te merken dat bij experimenten met de interactie van de hypofyse met nicotine uiteindelijk werd ontdekt dat oxytocine los van vasopressine wordt vrijgegeven en dat nicotine specifiek zorgt voor een toename van de afgifte van deze laatste. Deze informatie was belangrijk voor de mensheid - dit verklaarde de onduidelijke effecten: intracarotide of intraveneuze toediening van nicotine ging gepaard met een verhoging van de bloeddruk, en intraspinale toediening van kleine doses ging gepaard met een verlaging ervan.
"Perifere" effecten van nicotine.
Het is bekend dat nicotine het sympathische systeem activeert, en in het algemeen zijn alle volgende gebeurtenissen voorspelbaar: de bloeddruk stijgt, de hartslag neemt toe, de beweeglijkheid en angst nemen toe door de productie van glucocorticoïden door de bijnieren. Ondertussen hebben glucocorticoïden de eigenschap om ontstekingen en de immuunrespons te reguleren. Ze verhogen de neutrofielenproductie en verhogen het gehalte aan neutrofiele granulocyten in het bloed. Ze versterken ook de respons van de ontwikkeling van neutrofiele cellen in het beenmerg op de groeifactoren G-CSF en GM-CSF en op interleukines, verminderen het schadelijke effect van bestraling en chemotherapie van kwaadaardige tumoren op het beenmerg en verminderen de mate van neutropenie die door deze effecten wordt veroorzaakt. Hierdoor worden glucocorticoïden veel gebruikt in de geneeskunde voor neutropenie veroorzaakt door chemotherapie en radiotherapie, en voor leukemieën en lymfoproliferatieve ziekten. Dit is echter niet het einde: acetylcholine is een preganglionaire mediator in het sympathische systeem, die het vrijkomen van adrenaline en de sympathische effecten veroorzaakt. Ze remmen de activiteit van verschillende weefselvernietigende enzymen - proteasen en nucleasen, matrixmetalloproteïnasen, hyaluronidase, fosfolipase A2 en andere, remmen de synthese van prostaglandinen, kininen, leukotriënen en andere ontstekingsmediatoren uit arachidonzuur. Ze verminderen ook de permeabiliteit van weefselbarrières en vaatwanden, remmen de uitscheiding van vocht en eiwitten in de ontstekingshaard, de migratie van leukocyten naar de haard (chemotaxis) en de proliferatie van bindweefsel in de haard, stabiliseren celmembranen, remmen lipide peroxidatie, de vorming van vrije radicalen in de ontstekingshaard en vele andere processen die een rol spelen bij de ontwikkeling van ontstekingen. De manifestatie van immunostimulerende of immunosuppressieve effecten hangt af van de concentratie van glucocorticoïdhormonen in het bloed. Het is een feit dat de subpopulatie van T-suppressoren aanzienlijk gevoeliger is voor de onderdrukkende effecten van lage concentraties glucocorticoïden dan de subpopulaties van T-helpers en T-killers, evenals B-cellen.
Het is ook vermeldenswaard dat, aangezien nicotine een bijzonder vaatvernauwend effect heeft, sommige problemen rechtstreeks verband kunnen houden met onvoldoende bloedtoevoer naar de foetus bij zwangere vrouwen. Er is een verband tussen roken tijdens de zwangerschap en de ontwikkeling van obesitas bij kinderen, gemiddeld op de leeftijd van 9 jaar. Het is niet bekend of dit te wijten is aan het effect van nicotine op de zich ontwikkelende hypothalamus en daardoor op de stoornissen van het endocriene systeem, maar tot nu toe is deze hypothese het meest gangbaar. Een bevestigd voorbeeld van het endocrinologische effect van nicotine specifiek (in alle gepresenteerde experimenten worden zwangere/lacterende vrouwen op verschillende manieren geïnjecteerd met nicotinezouten) op de foetus kan het feit zijn dat het verstoringen veroorzaakt in de activiteit van bijschildkliercellen van de foetus samen met een toename in de activiteit van schildkliercellen. Samen met de activering van het sympathische systeem van zowel de moeder als de foetus, kan dit verklaren waarom kinderen van moeders die aan nicotine zijn blootgesteld vaak hyperactief, grillig en prikkelbaar zijn. Dit effect blijft duidelijk tijdens de eerste levensmaand bij ratten, maar er zijn geen verdere studies uitgevoerd.
Andere problemen die gepaard gaan met hyperactiviteit op jonge leeftijd: de activiteit van neuronale promotorfuncties wordt geremd; kind huilt overmatig, wordt dan apathisch en lusteloos; bleekheid; in ernstige gevallen heeft kind slaaptekort; vertraagd geheugen en leerproblemen (net als hyperactiviteit wordt ook astma bij kinderen beschouwd als veroorzaakt door nicotine. Het komt echter ook voor bij kinderen van moeders die stress hebben ervaren tijdens de zwangerschap).
Ook veroorzaakt nicotine een toename van het aantal dopaminerge neuronen en dopaminereceptoren tijdens de prenatale periode, wat geen positieve gebeurtenis is voor de foetus: na de geboorte, vroeg of laat (tijdens de borstvoeding en na het staken ervan, terwijl de nicotineconsumptie van de moeder doorgaat), zal de inname ervan worden gestaakt, de hoeveelheid dopamine zal afnemen en dit zou schadelijk zijn voor alle betrokkenen. Moeders die worden blootgesteld aan nicotine krijgen kinderen met een verlaagd lichaamsgewicht. Maar dit is niet zo interessant als het feit dat ze ook een verhoogd gehalte aan TGF-β en stikstofmonoxide hebben - markers van ontsteking. Stikstofmonoxide komt vermoedelijk vrij door het mechanisme dat in het artikel wordt besproken. Tot de vertraagde gevolgen behoort ook het feit dat de nakomelingen van "nicotinegebruikers" meer kans hebben op een hypertensief fenotype: prenatale blootstelling aan nicotine activeert het mechanisme van DNA-methylering, dat de expressie van angiotensine-II receptorgenen (AT-1aR, maar niet AT-1bR) reguleert.
Oxidatieve stress en apoptose als gevolg van nicotinegebruik.
In sigarettenrook zitten stikstof- en koolstofmonoxiden en een heleboel andere stoffen (waaronder alleen stoffen uit de lijst met kankerverwekkende stoffen). Er zitten ook harsen in, waardoor de gasuitwisseling in de longen niet normaal kan verlopen. Apoptose treedt specifiek op door de activering van caspase-3 door actieve zuurstofvormen; deze cascade wordt overigens succesvol geblokkeerd door ascorbinezuur. Nicotine zelf staat niet op de lijst van kankerverwekkende stoffen en veroorzaakt niet alleen geen apoptose, maar voorkomt het ook. Het heeft een meer cytoprotectief effect, vooral op neuronen. Roken zelf is een soort immunosuppressieve factor, en door het onderdrukken van de immuunrespons neemt het risico op het ontwikkelen van verschillende tumoren toe.
De processen van dysplasie ontwikkelen zich bij patiënten met een rookverleden doordat de harsen zich afzetten op de wanden van de bronchiën, alveoli, de gasuitwisseling wordt bemoeilijkt - en dan beginnen de cellen te woekeren. Bovendien is er een onderzoek dat aantoont dat als iemand blijft roken tijdens chemotherapie/radiotherapie, de effectiviteit van de behandeling aanzienlijk afneemt door nicotinegeïnduceerde weerstand. Door het immuunsysteem te onderdrukken, vergroten nicotine en andere tabaksverbrandingsproducten het risico op proliferatie van reeds bestaande kankercellen, waar die zich ook bevinden. Bovendien leven tumorcellen voornamelijk van glycolyse, dus vaatvernauwing veroorzaakt hypoxie van het orgaan, de functie ervan wordt aangetast, terwijl kankercellen er goed gedijen. De meest voorkomende vorm van kanker bij rokers is longkanker, omdat daar naast nicotine de belangrijkste verbrandingsproducten neerslaan.
Onder andere het effect van nicotine op het immuunsysteem is van groot belang. Er zijn verschillende verklaringen over dit onderwerp te vinden, die je gemakkelijk in verwarring kunnen brengen. Laten we het proberen uit te zoeken nicotine vermindert de systemische immuniteit, maar verhoogt de lokale immuniteit - nicotine wordt bijvoorbeeld gebruikt bij de ziekte van Crohn, d.w.z. colitis veroorzaakt door het toxine Clostridium Difficile (maar niet bij ileitis), waardoor het niveau van IL-4, substantie P en andere ontstekingsbevorderende peptiden stijgt. Maar in het geval van brandwonden vermindert het de hoeveelheid pro-inflammatoire cytokinen, die overmatig worden gevormd bij thermische verwondingen (we bedoelen controlegroepen die brandwonden hadden van ten minste 30% van het lichaamsoppervlak, zodat de pro-inflammatoire reactie een systemisch karakter had). Toll-like receptoren spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van sepsis, er werd ontdekt door intraperitoneale toediening van nicotine (400 µg/kg) dat het deze receptoren remt via a7nAchR door fosfoinositide-3 kinase te activeren. Of dit goed of slecht is in de aanwezigheid van infectie is echter discutabel. Door middel van dezelfde a7nAchR vermindert het verrassend genoeg het verloop van obesitas.
Daarnaast hebben rokende diabetici/obese mensen minder kans op colitis ulcerosa, wat ook een gevolg is van lokale ontsteking. Op dezelfde ontstekingsremmende manier beschermt α7nAchR de nieren tegen ischemie door de hoeveelheid tumornecrosefactor alfa en verschillende chemokines te verminderen en infiltratie van neutrofielen te voorkomen. Desondanks blijft de vraag over de geboorte van kinderen met een verhoogd gehalte aan ontstekingsmarkers open.
Wat genetica betreft, wijzen de huidige gegevens erop dat nicotine de expressie kan reguleren van genen/eiwitten die betrokken zijn bij verschillende functies, zoals ERK1/2, CREB en C-FOS, en ook enkele biochemische routes kan moduleren, bijvoorbeeld met mitogeen-geactiveerde proteïne kinase A (MARK), signalering van fosfatidylinositol fosfatase, een signalerende groeifactor, en ubiquitine-proteasoomroutes. De drie genen die in verband worden gebracht met nicotineverslaving zijn oestrogeenreceptor 1 (ESR1), arrestine bèta 1 (ARRB1) en ARRB2. ESR1, een specifieke nucleaire geslachtshormoonreceptor, is wijd verspreid in de dopaminerge neuronen van de middenhersenen en kan de afgifte van neurotransmitters van het beloningssysteem van de hersenen moduleren. Daarnaast speelt ESR1 ook een belangrijke rol in het proces van apoptose. ARRB1 en ARRB2 worden veel gebruikt als bouwproteïnen. Ze kunnen verschillende intracellulaire signaaleiwitten reguleren die betrokken zijn bij celproliferatie en -differentiatie, en spelen een cruciale rol in de mitogene en anti-apoptotische eigenschappen van nicotine. Er werden experimenten uitgevoerd met ratten die werden blootgesteld aan nicotine en vervolgens de inname ervan abrupt stopzetten (3,2 mg/kg/dag, 14 dagen): intacte vrouwtjes vertoonden angst en een toename van de expressie van de CRF-, UCN- en DRD1-genen. Tijdens toediening van nicotine vertoonden intacte vrouwtjes een afname van de genexpressie van CRF-R1, CRF-R2, Drd3 en Esr2 en een toename van CRF-BP. Dit resultatenpatroon was afwezig bij vrouwtjes met ovariectomie.
Deze processen zijn gelokaliseerd in de nucleus accumbens. Met andere woorden, wanneer de toediening van nicotine werd gestopt, werden stress-geassocieerde genen geactiveerd in de nucleus accumbens. De relatie met nicotine wordt ook vrij sterk bepaald door een enkel-nucleotide polymorfisme in het rs16969968 gen, een gen dat codeert voor de α5-subeenheid van de acetylcholinereceptor. De proefpersonen werd gevraagd regelmatig sigaretten te roken die nicotine (0,60 mg) en placebo (<0,05 mg) bevatten. Homozygoten met het geanalyseerde allel (G: G) vertoonden een significant lager rookvolume, terwijl dragers van polymorfe allelen (A: G of A: A) een gelijkwaardig volume van zowel placebo als echte sigaretten inhaleerden. De verkregen gegevens suggereren dat het volume van een trekje een bruikbaarder objectief fenotypisch criterium kan zijn dan het aantal sigaretten per dag.
Last edited by a moderator: