Inleiding
Pentazocine, onder andere verkocht onder de merknaam Talwin, is een pijnstiller die wordt gebruikt om matige tot ernstige pijn te behandelen. Aangenomen wordt dat het werkt door κ-opioïde receptoren (KOR) en μ-opioïde receptoren (MOR) te activeren (agoniseren). Als zodanig wordt het een opioïde genoemd, omdat het de pijn bestrijdt door interactie met de opioïde receptoren. Chemisch gezien wordt het geclassificeerd als een benzomorf en het bestaat in twee enantiomeren, moleculen die exacte (niet-superponeerbare) spiegelbeelden van elkaar zijn. Het werd gepatenteerd in 1960 en goedgekeurd voor medisch gebruik in 1964. Gewoonlijk wordt het in orale formuleringen gecombineerd met naloxon om te voorkomen dat mensen de tabletten fijnmaken, oplossen in een oplosmiddel (zoals water) en injecteren om high te worden (omdat oraal toegediende naloxon geen opioïde-negatieve effecten heeft, terwijl intraveneuze of intramusculaire toediening dat wel heeft).
Apparatuur en glaswerk:- 2 L en 500 mL rondbodemkolven (RBF);
- Magneetroerder met verwarming;
- Glazen staaf en spatel;
- Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
- Laboratoriumweegschaal (0,1 - 200 g is geschikt);
- Terugvloeikoeler;
- Buchner-kolf en trechter (in plaats van de Buchner-trechter mag ook een Schott-filter worden gebruikt);
- 1 L scheitrechter;
- Rotovapmachine;
- Vacuümbron;
- Pasteurpipet;
- Waterbad;
- Bekers van 1 L x 1, 500 ml x 1, 250 ml x2, 100 ml x2.
Reagentia:
- 42,2 g 2-fenylchloorethaan (1);
- 35,7 g 3,4-lutidine (2);
- 36,3 g p-Methoxybenzylmagnesiumchloride (4);
- 6,0 g 1-broom-3-methyl-2-buteen (7);
- 14 g ammoniumchloride (NH4Cl);
- 200 mL aceton;
- 1,5 L Diethylether (Et2O);
- ~2 L Gedestilleerd water;
- ~300 mL Ethanol (EtOH);
- 3,9 g Natriumborohydride (NaBH4);
- 17,5 g Fosforzuur 85% (H3PO4);
- ~50 g Natriumhydroxide;
- 9,1 g Oxaalzuur;
- 145 mL Azijnzuur (AcOH);
- 285 mL zoutzuur 62% (HBr);
- 800 mL Isopropylalcohol (IPA; i-PrOH);
- 5.0 g Natriumbicarbonaat (NaHCO3);
- 125 mL dimethylfomamide (DMF);
- 5 mL Zoutzuur (HCl) (25 mL alk. oplossing);
- ~50 mL ammoniumhydroxide (NH4OH).
2-Dimethylallyl-5,9-dimethyl-2′-hydroxybenzomorf:
Kookpunt: 403,5 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 145,4-147,2 °C;
Molecuulgewicht: 285,42 g/mole;
Dichtheid: 1,0±0,1 g/mL;
CAS-nummer: 359-83-1.
Procedure
1-Benzyl-3,4-dimethylpyridiniumchloride (3)Een oplossing van 42,2 g 2-fenylchloorethaan (1) en 35,7 g 3,4-lutidine (2) in 100 mL aceton liet men een nacht staan bij kamertemperatuur in een rondbodemkolf (RBF) van 500 mL. Het product (3), verkregen in 81-89 % opbrengst in twee oogsten, m.p. 196-197°С.
1-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethy-1,2,5,6-tetrahydropyridine (5)
Het Grignard-reagens van 36,3 g p-methoxybenzylchloride (4) (met 3 L Et2O/mole om de koppeling te reduceren) in 600 ml werd toegevoegd aan 32,8 g (3) in Et2O in 2 L RBF. Het mengsel werd geroerd en refluxed gedurende 1,5 uur met refluxkoeler en overgegoten in een oplossing van NH4Cl 14 g in H2O. Ruw bianisyl werd verwijderd door filtratie, de Et2O-laag gescheiden en gewassen met H2O, en de dihydropyridine geïsoleerd als een ruw residu (57,5 g) door verwijdering van de Et2O. Dit werd gereduceerd in EtOH met 3,9 g NaBH4 in H2O. Het reactiemengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd en de EtOH werd vervolgens in vacuo verwijderd. De waterige fase werd geëxtraheerd met Et2O en dit laatste werd in verschillende porties geëxtraheerd met in totaal 17,5 g 85% H3PO4 in 400 ml H2O. Toevoeging van een overmaat 35% waterige NaOH aan de zure extracten, extractie van de resulterende olie in Et2O, drogen, filtratie en concentratie leverde 32,5 g ruwe base op. Dit werd toegevoegd aan 9,1 g oxaalzuur in 100 mL aceton om 31,2 g (5) oxalaat, m.p. 153-158°С neerslaan.
Het Grignard-reagens van 36,3 g p-methoxybenzylchloride (4) (met 3 L Et2O/mole om de koppeling te reduceren) in 600 ml werd toegevoegd aan 32,8 g (3) in Et2O in 2 L RBF. Het mengsel werd geroerd en refluxed gedurende 1,5 uur met refluxkoeler en overgegoten in een oplossing van NH4Cl 14 g in H2O. Ruw bianisyl werd verwijderd door filtratie, de Et2O-laag gescheiden en gewassen met H2O, en de dihydropyridine geïsoleerd als een ruw residu (57,5 g) door verwijdering van de Et2O. Dit werd gereduceerd in EtOH met 3,9 g NaBH4 in H2O. Het reactiemengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd en de EtOH werd vervolgens in vacuo verwijderd. De waterige fase werd geëxtraheerd met Et2O en dit laatste werd in verschillende porties geëxtraheerd met in totaal 17,5 g 85% H3PO4 in 400 ml H2O. Toevoeging van een overmaat 35% waterige NaOH aan de zure extracten, extractie van de resulterende olie in Et2O, drogen, filtratie en concentratie leverde 32,5 g ruwe base op. Dit werd toegevoegd aan 9,1 g oxaalzuur in 100 mL aceton om 31,2 g (5) oxalaat, m.p. 153-158°С neerslaan.
5,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfaan (6)
Een mengsel van 53,8 g ruw (5) oxalaat, 145 mL AcOH en 285 mL 62% HBr refluxed gedurende 22 uur in 2 L RBF, geconcentreerd in vacuo, en verdund met 800 mL i-PrOH. De slurry werd geroerd, geconcentreerd tot ongeveer 250 ml, afgekoeld en gefiltreerd. Het product is opgenomen in EtOH en neergeslagen met ongeveer een gelijk volume Et2O om 23,7 g van (5) als het hydrobromide, m.p. 259-262°С.
Een mengsel van 53,8 g ruw (5) oxalaat, 145 mL AcOH en 285 mL 62% HBr refluxed gedurende 22 uur in 2 L RBF, geconcentreerd in vacuo, en verdund met 800 mL i-PrOH. De slurry werd geroerd, geconcentreerd tot ongeveer 250 ml, afgekoeld en gefiltreerd. Het product is opgenomen in EtOH en neergeslagen met ongeveer een gelijk volume Et2O om 23,7 g van (5) als het hydrobromide, m.p. 259-262°С.
2-Dimethylallyl-5,9-dimethyl-2′-hydroxybenzomorfaan (Pentazocine) (8)
Een geroerd mengsel van 9,7 g 5,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfaan (6), 6,0 g 1-broom-3-methyl-2-buteen (7), 5,0 g natriumbicarbonaat, en 125 mL dimethylfomamide (DMF) werd refluxed voor 4,5 h in 500 mL RBF met reflux condensor. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd gewassen met ethanol. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, en het product werd opgelost in ether en gefiltreerd uit een kleine hoeveelheid onoplosbaar materiaal. De etherlaag werd geëxtraheerd met 5 ml zoutzuur in 20 ml water. Toevoeging van verdunde ammoniumhydroxide aan de waterfase precipiteerde 10,6 g ruw product (8), m.p. 128-139°С. Twee herkristallisaties uit waterige methanol gaven 8,2 g, m.p. 145-148°С. Een tweede experiment op tweemaal deze schaal leverde 18,2 g geherkristalliseerd materiaal op.
Een geroerd mengsel van 9,7 g 5,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfaan (6), 6,0 g 1-broom-3-methyl-2-buteen (7), 5,0 g natriumbicarbonaat, en 125 mL dimethylfomamide (DMF) werd refluxed voor 4,5 h in 500 mL RBF met reflux condensor. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd gewassen met ethanol. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, en het product werd opgelost in ether en gefiltreerd uit een kleine hoeveelheid onoplosbaar materiaal. De etherlaag werd geëxtraheerd met 5 ml zoutzuur in 20 ml water. Toevoeging van verdunde ammoniumhydroxide aan de waterfase precipiteerde 10,6 g ruw product (8), m.p. 128-139°С. Twee herkristallisaties uit waterige methanol gaven 8,2 g, m.p. 145-148°С. Een tweede experiment op tweemaal deze schaal leverde 18,2 g geherkristalliseerd materiaal op.
Last edited:
