Fenazocine (Prinadol, Narphen) synthese

[G.Patton]

Inleiding

Fenazocine (merknamen Prinadol, Narphen) is een opioïde analgeticum dat verwant is aan pentazocine en een vergelijkbaar profiel van effecten heeft. De effecten van fenazocine zijn analgesie en euforie, maar kunnen bij hoge doses ook dysforie en hallucinaties veroorzaken, waarschijnlijk door de werking op κ-opioïde- en σ-receptoren. Fenazocine lijkt een veel sterker analgeticum te zijn met minder bijwerkingen dan pentazocine, waarschijnlijk door een gunstigere μ/κ-bindingsverhouding. Fenazocine is een veel krachtiger analgeticum dan pentazocine en andere geneesmiddelen uit de benzomorfaserie, waarschijnlijk door de aanwezigheid van een N-fenethylsubstitutie, waarvan bekend is dat deze de μ-opioïde activiteit in veel opioïde analgetica verhoogt. Bijgevolg is fenazocine ongeveer 4x zo werkzaam als morfine als analgeticum.

Apparatuur en glaswerk:

• 250 en 100 mL Rondbodemkolf;
• 50 ml rondbodemkolven met twee halsmaten;
• Magneetroerder;
• Buchner-kolf en trechter (Schott-filter mag gebruikt worden in plaats van Buchner-trechter) 100-500 ml;
• Glazen staaf en spatel;
• Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
• Laboratoriumweegschaal (0,01 - 100 g is geschikt);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 bekerglazen;
• Ijswaterbad;
• Pasteurpipet;
• Terugvloeikoeler;
• Scheitrechter, 500 ml;
• Afsluitdop;
• Stikstofbubbler met ballon ~10-20 L (1 atm);
• Thermometer voor laboratoriumgebruik (-20 °C tot 200 °C) met adapter voor driehalskolf;
• Dewarbad (voor -78 graden maken) en droogijs (CO2);
• Flash chromatografie kit (kolom en silicagel);
• Rotovapmachine;
• Vacuümbron.

Reagentia.

• 3,4-lutidine (1) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Diethylether (Et2O) 450 ml;
• 2-Fenylethylbromide (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Natriumborohydride (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Methanol (MeOH) 100 mL;
• Gedestilleerd water (H2O) 300 mL;
• Natriumsulfaat (Na2SO4) watervrij ~100 g;
• Natriumchloride ~50 g;
• Boortrifluoride-etheraat (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 ml, 4,91 mmol;
• sec-Butyllithium (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-Methoxybenzylchloride 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Zoutzuur 5% (HCl);
• Natriumcarbonaat (Na2CO3);
• Chloroform (CHCl3) 140 mL;
• Hexaan ~200 mL;
• Ethylacetaat (EtOAc) ~200 mL;
• Broomwaterstofzuur 48% (HBr) 10 mL;
• ammoniumhydroxide (NH4OH);
• Triethylamine ~10 ml;

2′-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-fenethyl-6,7-benzomorfaan:
Kookpunt: 461,0±45,0 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 181-182 °C;
Molecuulgewicht: 321,46 g/mole;
Dichtheid: 1,1±0,1 g/mL;
CAS-nummer: 127-35-5.

Procedure

N-(2-fenylethyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine (3)

Aan een ijsgekoelde geroerde oplossing van 3,4-lutidine (1) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) in droge diethylether (100 ml) werd 2-fenylethylbromide (2) (8,25 g, 44,5 mmol) toegevoegd en de resulterende oplossing werd gedurende 24 uur bij omgevingstemperatuur geroerd in een rondbodemkolf van 250 ml. Het pyridiniumzout dat neersloeg werd gefilterd en grondig gewassen met diethylether. Aan een ijsgekoelde oplossing van dit zout (10 g, 40,1 mmol) in 80% waterige methanol (100 ml) werd in kleine porties natriumboorhydride (2,98 g, 80 mmol) toegevoegd. Na voltooiing van de toevoeging werd de oplossing 1 uur onder reflux verhit. Metanol werd verwijderd onder verminderde druk en water (50 mL) werd toegevoegd aan de overgebleven massa. Het werd geëxtraheerd met diethylether (5 x 40 mL) en de gecombineerde organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd in vacuo. Het residu werd onder verminderde druk gedestilleerd tot (3) als lichtgele vloeistof (6,5 g, 70%), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-fenylethyl)-2-(4'-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine (4)

In een vlamgedroogde rondbodemkolf van 50 ml met twee hals, voorzien van een roerstaaf, septumkap en stikstofbubbler, werd een oplossing van het amine (3) (0,5 g, 2,35 mmol) afgekoeld tot -78°С onder stikstofatmosfeer en BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol) werd toegevoegd. De inhoud werd 10 min geroerd en s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd 30 min voortgezet. Het reactiemengsel werd geblust met p-methoxybenzylchloride (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Na 10 minuten roeren bij -78°С liet men de temperatuur gedurende 30 minuten stijgen tot -30°С. De inhoud werd vervolgens overgegoten in diethylether (50 mL) en geëxtraheerd met 5% HCl (4 x 10 mL). De gecombineerde zure laag werd basisch gemaakt met vast Na2CO3 en geëxtraheerd met chloroform (3 x 20 mL). De gecombineerde organische laag werd gewassen met water, pekel en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd in vacuo verdampt en de achtergebleven olie werd onderworpen aan kolomchromatografie over silicagel. Elutie met hexaan-ethylacetaat (6:4) gaf a-gealkyleerd amine (3) (0,49 g, 64%) als een viskeuze vloeistof.

(+/-)-fenazocine (5)

Reactie van amine (4) (0,3 g, 8,9 mmol) met 48% HBr (10 mL) werd verwarmd bij 135 ° C gedurende 24 uur in 100 mL rondbodemkolf. De afgekoelde oplossing werd verdund met water (20 mL) en basisch gemaakt met ammoniumhydroxide. Het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform (4 x 20 mL) en de gecombineerde organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel. Elutie met hexaan-ethylacetaat-triethylamine (60:35:5) gaf (+/-)-fenazocine (5) (0,16 g, 59%), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Dit zou wel eens een goede synthese kunnen zijn omdat reagentia er gemakkelijk verkrijgbaar uitzien hmmm