Ik heb een PDF van de publicatie geüpload, het doel van deze post is om wat belangrijke informatie door te nemen die betrekking heeft op de clandestiene chemicus op het gebied van benzo-synthese. Ik heb vandaag een serie experimenten uitgevoerd waarbij ik nordiazepam heb gehrystiliseerd in methanol en ethanol. Ik probeerde een middelgrote batch van een populaire syntheseroute voor alprazolam, maar concentreerde me op het nordiazepamsynthesegedeelte.
Deel I: Klein verslag van de batch van vandaag, waarbij een probleem optrad dat moest worden opgelost.
Methode van synthese:
"Chlooracetylchloride (316 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een bekerglas van 500 ml dat 2-amino-5-chloorbenzofenon (62,68 g) bevatte. Deze toevoeging vond plaats bij kamertemperatuur en na 45 minuten was alle 2-amino-5-chloorbenzofenon opgelost. Na voltooiing van de reactie werden NH4OAc (62 g, 3 mmol) en K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) toegevoegd aan het mengsel bij kamertemperatuur onder oplosmiddelvrije condities en geroerd gedurende 2,5 uur. Na 2,5 uur werd 100 ml water toegevoegd en werden de vaste stoffen afgefiltreerd. De vaste stoffen werden vervolgens getritureerd in een 2L kolf met water, gefiltreerd en gedroogd in een vacuümoven bij 60 C gedurende 3 uur."
De oorspronkelijke procedure is erg kleinschalig (ze beginnen met .213 g 2-amino-5-chloorbenzofenon en 1,2 ml chlooracetylchloride. Nu het foutpunt dat ik maakte (vetgedrukt). Ik voegde eerst de NH4OAc toe en er deden zich geen problemen voor. Toen ik de K2CO3 toevoegde, begonnen de problemen. De oorspronkelijke procedure vermeldde niet dat de toevoeging van K2CO3 LANGZAAM moest gebeuren (ik voegde het niet in één keer toe, maar ik had het langzamer moeten toevoegen). Toen de K2CO3 werd toegevoegd, begon de reactie te koken en witte damp te produceren. Helaas vormde het zwart slib. Ik dacht dat het gedaan was met de synthese, maar toch ging ik door. Na het wassen met water, eindigde ik met een licht- tot donkerbruin, semikristallijn materiaal. Mijn eerste gedachte was om te herkristalliseren.
Deel II: De bijgevoegde publicatie gebruiken als hulp bij het oplossen van problemen
LogP van alprazolam: 2,37
LogP van nordiazepam: 3.21
Uit de publicatie:
"Plaatvormige kristallen van watervrij alprazolam (bekend als vorm I of b-alprazolam, smeltpunt: 224-228C) worden verkregen door herkristallisatie uit droge methanol, terwijl een dihydraat wordt gevormd wanneer deze herkristallisatie plaatsvindt in aanwezigheid van niet goed gedroogde methanol. Aan de andere kant leidt desolvatie van het acetonitriloplosmiddel tot de vorming van een niet-geïdentificeerde polymorf. In een verwante studie werden de enkelvoudige kristalstructuren en poederdiffractiegegevens van vorm I, het dihydraat, en een andere polymorf (vorm II of a-alprazolam, zoals ze het noemden) van dit geneesmiddel onderzocht. Deze auteurs rapporteerden dat vorm II verkregen kan worden door herkristallisatie in ethylacetaat en vorm I door flitskoeling van een isopropanol oplossing."
Deel III: Het probleem oplossen
Het plan: Ik ging mijn vuile nordiazepam herkristalliseren met methanol en ethanol (monsters A1 en B1). Om de kleur te fixeren, bereidde ik twee herkristallisaties (methanol en ethanol) en voegde ook actieve kool toe (monsters A2 en B2). Toen ik eenmaal een combinatie had gevonden die me beviel, paste ik de methode toe voor een middelgrote herkristallisatie (monster C1) en een grote herkristallisatie (C2). Misschien kan ik morgen foto's van de monsters posten. Alle monsters liet ik afkoelen op kamertemperatuur en daarna plaatste ik ze 10 minuten in de vriezer, waarna ze werden gefilterd en gedroogd.
Monster A1 (methanol herkristilisatie):
-Nordiazepam (300 mg) werd in een erlenmeyer gedaan en hete methanol werd toegevoegd tot het volledig was opgelost.
-na eindfiltratie was dit monster lichtrood en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
-270 mg werd teruggewonnen (90% terugwinning)
Monster A2 (methanol herkristallisatie met actieve kool via hete filtratie)
-Nordiazepam (300 mg) werd in een erlenmeyer gedaan en hete methanol werd toegevoegd tot koken optrad, 15% w/w actieve kool werd toegevoegd aan de kokende oplossing. Daarna werd hete filtratie uitgevoerd en in de vriezer geplaatst,
-Na de laatste filtratie was dit monster lichtgeel en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
-240 mg werd teruggewonnen (80% terugwinning)
Monster B1 (herkristilisatie met ethanol)
-Nordiazepam (300 mg) werd in een erlenmeyer gedaan en er werd hete ethanol toegevoegd totdat het volledig was opgelost.
-na eindfiltratie was dit monster lichtbruin en bestond het uit vezelachtige kristallen.
-270 mg werd teruggewonnen (90% terugwinning)
Monster B2 (herkristilisatie met ethanol en actieve kool via hete filtratie)
-Nordiazepam (300 mg) werd in een erlenmeyer gedaan en hete ethanol werd toegevoegd tot koken optrad, 15% w/w actieve kool werd toegevoegd aan de kokende oplossing. Daarna werd hete filtratie uitgevoerd en in de vriezer geplaatst,
-Na de laatste filtratie was dit monster lichtgeel en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
-240 mg werd teruggewonnen (80% terugwinning)
Mijn favoriete monster & methode: monster A2 (methanol herkristilisatie met actieve kool via hete filtratie)
Ik was geen fan van de vezelachtige naalden die werden geproduceerd door ethanol te gebruiken.
Monster C1 (middelgrote methanol herkristallisatie met actieve kool via hete filtratie)
-Nordiazepam (5 g) werd in een erlenmeyer gedaan en hete methanol werd toegevoegd tot koken optrad, 15% w/w actieve kool werd toegevoegd aan de kokende oplossing. Daarna werd hete filtratie uitgevoerd en in de vriezer geplaatst,
-Na de laatste filtratie was dit monster lichtgeel en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
Er werd -3,75 g teruggewonnen (75% terugwinning).
Nu werd ik eigenwijs...
Monster C2 (methanol recrystilisatie met actieve kool via hete filtratie)
-Nordiazepam (20 g) werd in een erlenmeyer gedaan en hete methanol werd toegevoegd tot koken optrad, 20% w/w actieve kool werd toegevoegd aan de kokende oplossing. Daarna werd hete filtratie uitgevoerd en in de vriezer geplaatst,
-Na de laatste filtratie was dit monster licht geelbruin en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
-10 g werd teruggevonden (50% terugwinning), het meeste ging verloren in de afgrond van het RIP van de zwarte koolstof.
Samenvatting: Ik heb nog 50 g ruwe nordiazepam, dus ik blijf bij 15% w/w toevoeging van actieve kool. Ik moet zeggen, monster C1 ziet er ongelooflijk uit! Korte, gele, naaldvormige kristallen. Ik zal dit morgen doen.
Is het me gelukt om polymorf X te produceren met EtOH en polymorf Z met MeOH? Ik kan het niet met zekerheid zeggen (ik wou dat ik een DSC had), maar te oordelen naar de verschillen in kristaluiterlijk (vezelig vs. naaldachtig), zijn verschillende polymorfen waarschijnlijk!
Ik zal ook spelen met ethylacetaat en ACN recrystilisaties.
EXTRAS:
Het is me gelukt om 1,08 g nordiazepam om te zetten in .88 g 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepine-2(3H)-one (uiteindelijke precursor van alprazolam!!!
Ik hoop dat jullie het leuk vonden en hopelijk kan ik binnenkort een volledig verslag plaatsen over de synthese van alprazolam (op grote schaal), beginnend met 2-amino-5-chloorbenzofenon
Ik wil dat er meer clandestiene productie van alprazolam komt, aangezien de meesten bekend zijn met deze stof in vergelijking met sommige obscure RC.
Ik zal ook beginnen met het ontwikkelen van een zuigtablet met verlengde afgifte voor alprazolam en ook een 24-uurs transdermale pleister in de nabije toekomst.
Deel I: Klein verslag van de batch van vandaag, waarbij een probleem optrad dat moest worden opgelost.
Methode van synthese:
"Chlooracetylchloride (316 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een bekerglas van 500 ml dat 2-amino-5-chloorbenzofenon (62,68 g) bevatte. Deze toevoeging vond plaats bij kamertemperatuur en na 45 minuten was alle 2-amino-5-chloorbenzofenon opgelost. Na voltooiing van de reactie werden NH4OAc (62 g, 3 mmol) en K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) toegevoegd aan het mengsel bij kamertemperatuur onder oplosmiddelvrije condities en geroerd gedurende 2,5 uur. Na 2,5 uur werd 100 ml water toegevoegd en werden de vaste stoffen afgefiltreerd. De vaste stoffen werden vervolgens getritureerd in een 2L kolf met water, gefiltreerd en gedroogd in een vacuümoven bij 60 C gedurende 3 uur."
De oorspronkelijke procedure is erg kleinschalig (ze beginnen met .213 g 2-amino-5-chloorbenzofenon en 1,2 ml chlooracetylchloride. Nu het foutpunt dat ik maakte (vetgedrukt). Ik voegde eerst de NH4OAc toe en er deden zich geen problemen voor. Toen ik de K2CO3 toevoegde, begonnen de problemen. De oorspronkelijke procedure vermeldde niet dat de toevoeging van K2CO3 LANGZAAM moest gebeuren (ik voegde het niet in één keer toe, maar ik had het langzamer moeten toevoegen). Toen de K2CO3 werd toegevoegd, begon de reactie te koken en witte damp te produceren. Helaas vormde het zwart slib. Ik dacht dat het gedaan was met de synthese, maar toch ging ik door. Na het wassen met water, eindigde ik met een licht- tot donkerbruin, semikristallijn materiaal. Mijn eerste gedachte was om te herkristalliseren.
Deel II: De bijgevoegde publicatie gebruiken als hulp bij het oplossen van problemen
LogP van alprazolam: 2,37
LogP van nordiazepam: 3.21
Uit de publicatie:
"Plaatvormige kristallen van watervrij alprazolam (bekend als vorm I of b-alprazolam, smeltpunt: 224-228C) worden verkregen door herkristallisatie uit droge methanol, terwijl een dihydraat wordt gevormd wanneer deze herkristallisatie plaatsvindt in aanwezigheid van niet goed gedroogde methanol. Aan de andere kant leidt desolvatie van het acetonitriloplosmiddel tot de vorming van een niet-geïdentificeerde polymorf. In een verwante studie werden de enkelvoudige kristalstructuren en poederdiffractiegegevens van vorm I, het dihydraat, en een andere polymorf (vorm II of a-alprazolam, zoals ze het noemden) van dit geneesmiddel onderzocht. Deze auteurs rapporteerden dat vorm II verkregen kan worden door herkristallisatie in ethylacetaat en vorm I door flitskoeling van een isopropanol oplossing."
Deel III: Het probleem oplossen
Het plan: Ik ging mijn vuile nordiazepam herkristalliseren met methanol en ethanol (monsters A1 en B1). Om de kleur te fixeren, bereidde ik twee herkristallisaties (methanol en ethanol) en voegde ook actieve kool toe (monsters A2 en B2). Toen ik eenmaal een combinatie had gevonden die me beviel, paste ik de methode toe voor een middelgrote herkristallisatie (monster C1) en een grote herkristallisatie (C2). Misschien kan ik morgen foto's van de monsters posten. Alle monsters liet ik afkoelen op kamertemperatuur en daarna plaatste ik ze 10 minuten in de vriezer, waarna ze werden gefilterd en gedroogd.
Monster A1 (methanol herkristilisatie):
-Nordiazepam (300 mg) werd in een erlenmeyer gedaan en hete methanol werd toegevoegd tot het volledig was opgelost.
-na eindfiltratie was dit monster lichtrood en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
-270 mg werd teruggewonnen (90% terugwinning)
Monster A2 (methanol herkristallisatie met actieve kool via hete filtratie)
-Nordiazepam (300 mg) werd in een erlenmeyer gedaan en hete methanol werd toegevoegd tot koken optrad, 15% w/w actieve kool werd toegevoegd aan de kokende oplossing. Daarna werd hete filtratie uitgevoerd en in de vriezer geplaatst,
-Na de laatste filtratie was dit monster lichtgeel en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
-240 mg werd teruggewonnen (80% terugwinning)
Monster B1 (herkristilisatie met ethanol)
-Nordiazepam (300 mg) werd in een erlenmeyer gedaan en er werd hete ethanol toegevoegd totdat het volledig was opgelost.
-na eindfiltratie was dit monster lichtbruin en bestond het uit vezelachtige kristallen.
-270 mg werd teruggewonnen (90% terugwinning)
Monster B2 (herkristilisatie met ethanol en actieve kool via hete filtratie)
-Nordiazepam (300 mg) werd in een erlenmeyer gedaan en hete ethanol werd toegevoegd tot koken optrad, 15% w/w actieve kool werd toegevoegd aan de kokende oplossing. Daarna werd hete filtratie uitgevoerd en in de vriezer geplaatst,
-Na de laatste filtratie was dit monster lichtgeel en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
-240 mg werd teruggewonnen (80% terugwinning)
Mijn favoriete monster & methode: monster A2 (methanol herkristilisatie met actieve kool via hete filtratie)
Ik was geen fan van de vezelachtige naalden die werden geproduceerd door ethanol te gebruiken.
Monster C1 (middelgrote methanol herkristallisatie met actieve kool via hete filtratie)
-Nordiazepam (5 g) werd in een erlenmeyer gedaan en hete methanol werd toegevoegd tot koken optrad, 15% w/w actieve kool werd toegevoegd aan de kokende oplossing. Daarna werd hete filtratie uitgevoerd en in de vriezer geplaatst,
-Na de laatste filtratie was dit monster lichtgeel en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
Er werd -3,75 g teruggewonnen (75% terugwinning).
Nu werd ik eigenwijs...
Monster C2 (methanol recrystilisatie met actieve kool via hete filtratie)
-Nordiazepam (20 g) werd in een erlenmeyer gedaan en hete methanol werd toegevoegd tot koken optrad, 20% w/w actieve kool werd toegevoegd aan de kokende oplossing. Daarna werd hete filtratie uitgevoerd en in de vriezer geplaatst,
-Na de laatste filtratie was dit monster licht geelbruin en bestond het uit korte naaldachtige kristallen.
-10 g werd teruggevonden (50% terugwinning), het meeste ging verloren in de afgrond van het RIP van de zwarte koolstof.
Samenvatting: Ik heb nog 50 g ruwe nordiazepam, dus ik blijf bij 15% w/w toevoeging van actieve kool. Ik moet zeggen, monster C1 ziet er ongelooflijk uit! Korte, gele, naaldvormige kristallen. Ik zal dit morgen doen.
Is het me gelukt om polymorf X te produceren met EtOH en polymorf Z met MeOH? Ik kan het niet met zekerheid zeggen (ik wou dat ik een DSC had), maar te oordelen naar de verschillen in kristaluiterlijk (vezelig vs. naaldachtig), zijn verschillende polymorfen waarschijnlijk!
Ik zal ook spelen met ethylacetaat en ACN recrystilisaties.
EXTRAS:
Het is me gelukt om 1,08 g nordiazepam om te zetten in .88 g 1-acetyl-7-chloor-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepine-2(3H)-one (uiteindelijke precursor van alprazolam!!!
Ik hoop dat jullie het leuk vonden en hopelijk kan ik binnenkort een volledig verslag plaatsen over de synthese van alprazolam (op grote schaal), beginnend met 2-amino-5-chloorbenzofenon
Ik wil dat er meer clandestiene productie van alprazolam komt, aangezien de meesten bekend zijn met deze stof in vergelijking met sommige obscure RC.
Ik zal ook beginnen met het ontwikkelen van een zuigtablet met verlengde afgifte voor alprazolam en ook een 24-uurs transdermale pleister in de nabije toekomst.
