Proces voor het extraheren en zuiveren van morfine uit opium
Abstract
Er wordt een proces beschreven voor het extraheren van morfine uit opium. In het proces wordt opium geëxtraheerd met een alcoholische basisoplossing. De alcoholische basisoplossing wordt gefilterd en de alcohol wordt uit het filtraat verwijderd zodat er een residu overblijft. Het residu wordt vervolgens geëxtraheerd met een basische waterige oplossing met een pH van ten minste 11. De basische waterige oplossing kan worden gefilterd om eventueel achtergebleven vast materiaal na de waterige extractiestap te verwijderen, en vervolgens worden geroerd met een voldoende hoeveelheid zout om emulsievorming te voorkomen. De basische waterige oplossing of het filtraat wordt vervolgens geëxtraheerd met benzeen of tolueen. Door vervolgens de pH van het basische waterige filtraat aan te passen tot pH 8,5 tot 9,5 kan de morfine neerslaan en worden teruggewonnen.
Uitvinding
Deze uitvinding heeft betrekking op een verbeterd proces voor de extractie en zuivering van morfine uit opium. Het doel van deze uitvinding is een economischer methode voor de bereiding van morfine te bieden, waarbij minder milieutoxische oplosmiddelen worden gebruikt.
Achtergrond
Morfine is nuttig als pijnstiller. Het wordt ook gebruikt als uitgangsmateriaal voor de bereiding van codeïne, een ander pijnstillend en antitussief geneesmiddel. Morfine komt van nature voor in 9 tot 17% van het gewicht van opium, afhankelijk van de opiumbron. Er zijn veel alternatieve methoden om morfine uit opium te extraheren en te zuiveren. Deze methoden hebben echter verschillende nadelen, zoals lange extractietijden, lage efficiëntie en het gebruik van gevaarlijke chemicaliën zoals chloroform en zwaveldioxide. Wat we nodig hebben is een kosteneffectief proces waarbij geen grote hoeveelheden potentieel giftige of gevaarlijke oplosmiddelen nodig zijn. Vanuit dit perspectief is geen van de huidige methoden helemaal bevredigend.
Over het algemeen extraheren de huidige methoden de alkaloïden in opium met water of een zure (bijv. oxaalzuur) oplossing. Door de beperkte oplosbaarheid van de alkaloïden in waterige oplossingen is het extract erg verdund. Dit resulteert in een grote hoeveelheid waterig extract. Voor het terugwinnen van de alkaloïden uit het waterige extract zijn ook grote hoeveelheden organische oplosmiddelen nodig. Het proces duurt ook lang en is arbeidsintensief. Een partij opium moet over het algemeen vier keer geëxtraheerd worden over een periode van vier dagen om de alkaloïden volledig terug te winnen. Het scheiden en zuiveren van morfine van de andere alkaloïden in het waterige extract is ook tijdrovend en relatief ingewikkeld vanwege de fysieke eigenschappen van het extract en de aard van de aanwezige stoffen.
Samenvatting van de uitvinding
De uitvinding heeft betrekking op een proces voor het extraheren van morfine uit opium. Het proces van de uitvinding beantwoordt aan de tekortkomingen van eerdere processen. In het proces wordt opium geëxtraheerd met een basische alcoholische oplossing. Het residu wordt vervolgens geëxtraheerd met een basische waterige oplossing met een pH van ten minste 11. De basische alcoholoplossing wordt gefilterd en de alcohol wordt uit het filtraat verwijderd, zodat een residu overblijft. De basische waterige oplossing kan worden gefilterd om eventuele vaste stoffen die overblijven na de waterige extractiestap te verwijderen, en kan vervolgens worden geroerd met een voldoende hoeveelheid zout om emulsievorming te voorkomen. De basische waterige oplossing wordt vervolgens geëxtraheerd met een grotendeels wateronmengbaar oplosmiddel zoals benzeen of tolueen. Door vervolgens de pH van de basische waterige oplossing aan te passen tot pH 8,5 tot 9,5 kan de morfine neerslaan en worden teruggewonnen.
Beschrijving van de uitvinding
Volgens de hierin beschreven uitvinding wordt morfine uit opium geëxtraheerd door opium in een basische oplossing van een alcohol, bij voorkeur methanol, te roeren en/of te verwarmen, of bij voorkeur te refluxen, bij ongeveer pH 9. De pH kan worden aangepast door toevoeging van een anorganische base (alkalihydroxide of carbonaat), ammoniak en dergelijke. Voorkeurs anorganische basen zijn onder andere natriumhydroxide en kaliumhydroxide. Nadat de extractie is voltooid, wordt het alcoholextract gefilterd om de onopgeloste deeltjes te verwijderen. De alcohol zelf wordt dan verwijderd van de geëxtraheerde alkaloïden, bij voorkeur door verdamping onder verminderde druk. Het resulterende residu, dat de alkaloïden bevat, wordt gemengd of geëxtraheerd met een basische waterige oplossing met een pH van ten minste 11, bij voorkeur een waterige oplossing van een alkalihydroxide. Hierdoor wordt de aanwezige vrije base van morfine omgezet in zijn anionische (morfinaat) vorm die oplosbaar is in basische oplossingen met een pH-waarde van 11 of hoger. Andere opiumalkaloïden zijn relatief onoplosbaar en slaan over het algemeen ten minste gedeeltelijk neer uit de basische waterige oplossing. Na het verwijderen van neerslag, bij voorkeur door filtratie, worden de resterende alkaloïden van de morfinehoudende basische waterige oplossing gescheiden door extractie met een grotendeels wateronverenigbaar oplosmiddel, zoals tolueen of benzeen. Ten slotte wordt de morfinevrije base uit de resulterende waterige oplossing neergeslagen door de pH van het waterige filtraat aan te passen tot pH 8,5 tot 9,5. Bij voorkeur varieert de pH om de morfine neer te slaan van ongeveer 9 tot 9,3, en bij voorkeur is deze ongeveer 9,1. Dit wordt bereikt door een organisch zuur of een mineraal zuur toe te voegen. De opbrengst en zuiverheid van morfine geproduceerd met deze procedure zijn economisch bevredigend. De morfine die met dit proces wordt verkregen, kan vervolgens verder worden gezuiverd met bekende methoden of direct worden gebruikt in een ander proces om het om te zetten in codeïne.
Zoals hierboven besproken, kan de extractie van morfine uit opium worden bereikt door opium te roeren en/of te verwarmen, bij voorkeur refluxen, met een basische oplossing van een alcohol die morfine in zijn neutrale, kationische en/of anionische vorm kan oplossen. De alcohol is bij voorkeur een C1-C4 alcohol. Met name methanol, ethanol en isopropanol hebben de voorkeur. Mengsels van alcoholen kunnen ook worden gebruikt. Methanol, het voorkeursoplosmiddel voor de uitvinding, is een uitstekend oplosmiddel voor het extraheren van alkaloïden uit opium. Bijna alle alkaloïden, vooral morfine, zijn goed oplosbaar in methanol. Het voordeel is dat de alkaloïden in methanol oplosbaar zijn in hun neutrale, kationische of anionische vorm. De toevoeging van een alkali, aardalkalimetaal of andere geschikte base om de pH van de alcohol aan te passen tot ongeveer 9, maakt het extractieproces efficiënter. Hierdoor worden meer alkaloïden en minder onzuiverheden in de alcohol geëxtraheerd. Door opium ongeveer één tot twee uur te laten refluxen in een basische oplossing van de alcohol, bij voorkeur methanol bij pH 9, wordt meer dan 90% van de aanwezige morfine geëxtraheerd.
Bij voorkeur wordt 5 g opium, in kleine stukjes gesneden, geëxtraheerd door reflux met 0,2 tot 0,6 g, bij voorkeur 0,4 g, natriumhydroxide in 25 ml methanol gedurende 1 tot 2 uur. Een extra extractie van de opium met een basische alcohol, zoals methanol bij pH 9, kan vrijwel alle alkaloïden uit opium terugwinnen. Het tweede extract kan gecombineerd worden met het eerste extract of gebruikt worden om een andere partij opium te extraheren. Het scheiden van het alcoholextract van het onopgeloste residu door filtratie of een andere soortgelijke methode is over het algemeen gemakkelijk en snel. In tegenstelling tot een waterig extractieproces is de hulp van filterhulpmiddelen bij deze stap over het algemeen niet nodig.
Het verwijderen van alcohol door destillatie, onder verminderde druk, bij verhoogde temperaturen of door andere bekende technieken is veel eenvoudiger en sneller dan het concentreren van waterige extracten of organische oplossingen (bijv. tolueen) die gewoonlijk nodig zijn bij eerdere methoden. Er kan een kleine hoeveelheid filterhulpstof aan het alcoholextract worden toegevoegd vóór de destillatie om te voorkomen dat het alcoholextract gaat schuimen en stuiteren. Een ander voordeel is dat de teruggewonnen alcohol, met name methanol, gerecycled en zonder verdere zuivering voor een andere extractie gebruikt kan worden.
In de vroegere extractiemethoden wordt morfine meestal als zuur zout bewaard vanwege zorgen over de stabiliteit van morfine in basische oplossingen. Om de stabiliteit van morfine in basische waterige oplossingen te testen, werd morfine geanalyseerd met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) en vervolgens bij kamertemperatuur op temperatuur gebracht. Het morfinezuur werd vervolgens opnieuw geanalyseerd met HPLC. Er werd geen verlies van morfine gevonden.
Volgens de uitvinding wordt het residu dat overblijft na het verwijderen van de alcohol vervolgens geëxtraheerd met een basische waterige oplossing met een pH van ten minste 11. Bij voorkeur wordt de basische waterige oplossing geëxtraheerd met een pH van ten minste 11. Bij voorkeur is de basische waterige oplossing een oplossing van een alkali-hydroxide zoals natriumhydroxide of kaliumhydroxide. Er kunnen ook oplossingen van andere basen worden gebruikt. Door de pH van het waterige extract op deze pH-waarde te houden en bij voorkeur binnen een relatief smal voorkeursbereik, kan morfine van hoge kwaliteit worden verkregen met een goede terugvinding. Bij lagere pH-waarden kunnen grotere hoeveelheden morfine verloren gaan in het initiële neerslag. Bij hogere pH-waarden kunnen minder onzuiverheden in tolueen worden geëxtraheerd. Het verdient daarom de voorkeur om de pH tussen 11,5 en 11,9 te houden.
De basische waterige oplossing kan optioneel gefiltreerd worden om eventueel vast materiaal dat overblijft na de waterige extractiestap te verwijderen. Door de basische waterige oplossing op dit punt te filtreren worden onoplosbare niet-morfine alkaloïden verwijderd. Eventuele neerslag kan worden gewassen met een extra hoeveelheid van de basische waterige oplossing om ervoor te zorgen dat de morfine beter wordt teruggevonden.
De basische waterige oplossing of het filtraat, indien gefilterd, wordt vervolgens geëxtraheerd met een in hoofdzaak met water mengbaar organisch oplosmiddel om de resterende alkaloïden uit het basische waterige filtraat te verwijderen. Geschikte oplosmiddelen zijn onder andere benzeen, tolueen, xyleen, diethylether en chloroform. Scheiding van de resulterende waterige en organische fasen kan worden bereikt met technieken die bekend zijn in de kunst.
Theoretisch wordt verondersteld dat niet-morfine alkaloïden neerslaan uit geconcentreerde waterige oplossingen bij pH-waarden rond 11-12. De aanwezigheid van geconcentreerde morfine alkaloïden in geconcentreerde waterige oplossingen is echter niet mogelijk. De aanwezigheid van geconcentreerde morfine-ionen kan echter de oplosbaarheid van de andere alkaloïden verhogen. Er kunnen dus aanzienlijke hoeveelheden niet-morfine alkaloïden in oplossing blijven. Directe extractie van de basische waterige oplossing of het filtraat, indien gefilterd, met een goeddeels wateronmengbaar oplosmiddel kan deze alkaloïden verwijderen, maar kan leiden tot de vorming van een emulsie. Om emulsievorming te voorkomen, kan de waterige oplossing/filtraat, voordat het wordt geëxtraheerd met een goeddeels wateroplosbaar oplosmiddel, eerst worden behandeld met een voldoende hoeveelheid alkalimetaalzout of aardalkalimetaalzout, bijvoorbeeld 0,5 tot 5 gram zout voor elke 5 gram opium. Voorkeurszouten zijn bijvoorbeeld lithiumchloride, lithiumbromide, lithiumacetaat, natriumchloride, natriumbromide, natriumacetaat, kaliumchloride, kaliumbromide of kaliumacetaat. Een voorkeurshoeveelheid van het zout is 0,5 tot 2 gram per 5 gram opium. Natriumchloride en natriumacetaat hebben de voorkeur als zouten, vooral natriumacetaat. Het extract kan dan bij voorkeur opnieuw worden gefiltreerd om het te ontdoen van gomachtige of andere neerslag, voordat het wordt geëxtraheerd met een oplosmiddel dat vrijwel onmengbaar is met water, zoals benzeen of tolueen.
De volgorde van de morfinezuiveringsprocedure kan echter van invloed zijn op de terugwinning van morfine. Als er bijvoorbeeld, om emulsievorming bij de extractie te voorkomen, een zout aan de waterige basisoplossing wordt toegevoegd voordat deze na de waterige extractiestap wordt gefiltreerd, kan tot ongeveer 20% van de morfine samen met de andere alkaloïden neerslaan. Bijgevolg zal de terugwinning van morfine aanzienlijk lager zijn.
Wanneer de waterige oplossing/filtraat geëxtraheerd wordt met een oplosmiddel dat nauwelijks mengbaar is met water, zoals tolueen of benzeen, kan een kleine hoeveelheid, over het algemeen ongeveer 8%, morfine in het oplosmiddel worden geëxtraheerd. Dit kan worden teruggewonnen door terugextractie met een extra basische oplossing, bijvoorbeeld een natriumhydroxideoplossing. Verlies van morfine in de waterige moedervloeistof, ongeveer 2%, kan worden teruggewonnen door extra extractie met het oplosmiddel. Om gezondheidsredenen wordt bij het proces van de uitvinding de voorkeur gegeven aan tolueen, met name boven benzeen. Eventuele alkaloïden die tijdens het proces op een filterhulpmiddel of papier neerslaan, kunnen worden teruggewonnen door extractie met een alcohol, bij voorkeur methanol. Het filterhulpmiddel kan zonder verdere zuivering opnieuw worden gebruikt. De andere opiaatalkaloïden die werden geëxtraheerd in het grotendeels wateronmengbare oplosmiddel kunnen worden gecombineerd met de alkaloïden die neersloegen uit het waterige extract bij pH 11,5 tot 11,9 en verder worden gezuiverd met andere bekende methoden.
Na extractie met het goeddeels wateroplosbare oplosmiddel wordt de pH van de basische waterige oplossing/filtraat bijgesteld tot ongeveer 8,5 tot 9,5 om de morfine te laten neerslaan. Bij voorkeur wordt de pH ingesteld op 9 tot 9,3 en bij voorkeur op 9,1. De pH kan worden aangepast met behulp van een zuur, zoals zwavelzuur, zoutzuur of azijnzuur. Bij voorkeur wordt een 50% azijnzuur in wateroplossing gebruikt.
De neergeslagen morfine kan vervolgens worden teruggewonnen met behulp van technieken die bekend zijn in de kunst, zoals filtratie of decanteren. De teruggewonnen morfine wordt bij voorkeur gewassen met water voordat het gedroogd wordt.
De bovenstaande procedure biedt een kosteneffectief proces voor het isoleren van morfine uit opium. Deze procedure zorgt voor een goede terugwinning en een product van hoge kwaliteit. Het hele proces, van de extractie van opium tot het neerslaan van gezuiverde morfine, kan over het algemeen in één dag worden voltooid. Dit is veel efficiënter dan andere bestaande commerciële zuiveringsmethoden.
Het volgende specifieke voorbeeld illustreert de uitvinding, maar is niet bedoeld om de reikwijdte van de uitvinding te beperken.
Voorbeeld
5 g opium werd in kleine stukjes gesneden en geëxtraheerd door reflux met 0,4 g natriumhydroxide in 25 ml methanol gedurende 1 tot 2 uur. Het methanolextract werd vervolgens gefiltreerd om deeltjes te verwijderen. Na toevoeging van 1 g filterhulpstof aan het methanolextract, dat 465 tot 485 mg morfine bevatte, werd de methanol onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd vervolgens gemengd met 5,5 ml 1,0 N natriumhydroxideoplossing bij 35°C. gedurende 10 minuten en de pH werd op ongeveer 11,5 tot 11,9 gebracht met 50% azijnzuur in water. Dit waterige extract werd vervolgens gefiltreerd en het neerslag gewassen met 5,5 ml 0,01 N natriumhydroxideoplossing. Het gecombineerde waterige filtraat werd 10 minuten geroerd met 0,5 g natriumacetaat en opnieuw gefiltreerd. Het filtraat werd vervolgens tweemaal geëxtraheerd met 5 ml tolueen en de pH van het waterige filtraat werd vervolgens op pH 9,1 gebracht met 50% azijnzuur in water. Het mengsel liet men 6-10 uur bij kamertemperatuur staan om volledige neerslag te krijgen en vervolgens werd het gefiltreerd. Dit neerslag werd gewassen met water en gedroogd bij kamertemperatuur. Dit uiteindelijke neerslag bevatte 400-426 mg morfine, wat een terugvinding van 86-88% vertegenwoordigde, gebaseerd op de hoeveelheid morfine in het oorspronkelijke methanolextract. De zuiverheid van morfine na deze procedure was 84 tot 86 gewichtspercenten.
erowid
