Psilocybine (3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-4-yl diwaterstoffosfaat) is een alkaloïde van een tryptamine familie, gefosforyleerd psilocinederivaat, dat psychedelische eigenschappen heeft. Van alle biologische bronnen van psilocybine bevatten paddestoelsoorten van de geslachten Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe de grootste hoeveelheid, maar er zijn nog ongeveer 200 andere paddestoelsoorten die psilocybine bevatten. Een paddenstoelenfamilie die psilocybine bevat, die bekend staat onder de naam "paddo's", is door de geschiedenis heen gebruikt voor zijn hallucinogene effecten. Aan het einde van de jaren 1950 isoleerde en synthetiseerde Albert Hoffman van het bedrijf Sandoz Laboratories de psychoactieve stoffen psilocybine en psilocine uit psilocybine bevattende schimmels. Psilocybine werd door Sandoz verkocht als indocybine voor fundamentele psychofarmacologische en therapeutische klinische onderzoeken. Op dit moment zijn er soorten Psilocybe bekend in Azië, Australië, de Verenigde Staten, Canada, Mexico, Centraal- en Zuid-Amerika, Afrika en Europa. Er is een grote mate van bewijs dat de psilocybine bevattende soorten begonnen in Afrika en Europa, evenals aanwijzingen dat Psilocybe aanwezig was in de Oude Wereld voor de opkomst van de moderne mens. Psilocybine bevattende paddestoelen kunnen in het wild gevonden worden of in een gecontroleerde omgeving gekweekt worden uit sporenafdrukken. De populariteit van psilocybine groeide snel in 1960. In 1970 werd het opgenomen op lijst I, wat leidde tot een aanzienlijke vermindering van het onderzoek naar psilocybine. Recente preliminaire studies naar psilocybine hebben echter de vooruitzichten aangetoond van de toepassing ervan bij de behandeling van obsessieve compulsieve stoornis, alcoholverslaving, depressieve stoornis en depressie bij patiënten met terminale kanker. Psilocybine is geclassificeerd als een Schedule-I substantie in de Verenigde Staten onder de Controlled Substances Act van 1971; er mogen dus slechts beperkte hoeveelheden per jaar geproduceerd worden. Ondanks de Schedule-I status, is psilocybine een populaire recreatieve drug sinds de jaren 1960 en hoewel het gebruik is afgenomen sinds het een gecontroleerde stof werd, gaat het recreatieve gebruik door. De meeste andere ontwikkelde landen hebben psilocybine en psilocybine bevattende paddenstoelen ook als illegaal geclassificeerd. De belangrijkste uitzondering op deze algemene regel is Nederland, waar een maas in de wet de teelt, verkoop en inname van psilocybine bevattende psychoactieve "truffels" toestaat. Vroeg bewijs van gebruik door Centraal- en Zuid-Amerikaanse sjamanen is op talloze plaatsen gevonden. Modern onderzoek begon aan het eind van de jaren 1950 met etnomycoloog R. Gordon Wasson en werd voortgezet door de beroemde psychedelische onderzoekers Timothy Leary, Ralph Metzner en Ram Dass aan de Harvard Universiteit, Albert Hofmann bij Sandoz Labs, Terrence McKenna en Jonathan Ott in de jaren 1960 en begin 1970. De interesse van psychiaters en psychologen in de jaren 1950 kwam voort uit het potentieel van psychedelica als middel om psychotherapie te verkorten. Onderzoek naar de behandeling van verslaving met psychedelica begon al in de jaren 1950. Er werden vaak inzichtelijke effecten waargenomen die hielpen om nuchter te blijven, wat Humphry Osmond ertoe aanzette om de term "psychedelisch" te gebruiken om de "geestverruimende" mogelijkheden van deze klasse drugs te beschrijven. Het meeste klinische onderzoek werd uitgevoerd in de jaren 1960, vaak met behulp van de synthetische versie indocybine.
Synthese van Pcilocybine
Synthese van Pcilocine
Psilocybine is gevonden in meer dan 100 soorten paddenstoelen, waarvan er veel tot het geslacht Psilocybe behoren. De alkaloïde psilocybine in de familie Inocybeacede verschijnt tussen 10 en 20 mya, en het is waarschijnlijk dat de verschijning van psilocybine in de familie Psilocybe ook rond die tijd plaatsvond. Op dit moment zijn er soorten Psilocybe bekend in Azië, Australië, de Verenigde Staten, Canada, Mexico, Centraal- en Zuid-Amerika, Afrika en Europa. Er is een grote mate van bewijs dat de psilocybine bevattende soorten begonnen in Afrika en Europa, evenals aanwijzingen dat de Psilocybe al in de Oude Wereld aanwezig was voor de opkomst van de moderne mens. Psilocybine bevattende paddenstoelen kunnen in het wild gevonden worden of gekweekt worden in een gecontroleerde omgeving aan de hand van sporenafdrukken, die gemaakt worden door de hoed van een bekende paddenstoel op een vel waspapier te leggen en de sporen op het papier te laten vallen, waardoor een unieke vingerafdruk van de paddenstoel ontstaat. Hoewel dit laatste veel gebruikelijker en veel veiliger is, zijn er nog steeds gebruikers die 'paddo's' in het wild zoeken. Het gevaar van verkeerde identificatie is altijd aanwezig en is een fout waar zelfs de meest ervaren mycologen vatbaar voor zijn. Verkeerde identificatie kan leiden tot een fout waar zelfs de meest ervaren mycologen vatbaar voor zijn. Een verkeerde identificatie kan leiden tot iets van mild ongemak tot de dood. Een abrupte dood komt het vaakst voor bij amateur mycologen die op zoek zijn naar psilocybine bevattende paddenstoelen en een andere soort psychoactieve paddenstoel die algemeen bekend staat als "Vliegenzwam" (Amanita muscaria), de iconische rood-wit gestippelde paddenstoelhoed die vaak in sprookjes wordt gezien (in plaats van psilocybine bevat A. muscaria de psychoactieve drugs muscimol en ibotenio zuur.). Helaas zijn verschillende Amanita soorten dodelijk, waaronder de toepasselijke naam "Death Cap" (Amanita phalloides) en "Destroying Angel" (Amanita virosa), die erg kunnen lijken op Amanita muscaria en verwante soorten. De erfenis en het gebruik van 'paddo's' is terug te vinden in de vroege geschiedenis en gaat door tot in de moderne tijd. Op veel plaatsen in Midden- en Zuid-Amerika is al vroeg bewijs gevonden voor het gebruik door sjamanen. Het moderne onderzoek begon eind jaren 1950 met de etnomycoloog R. Gordon Wasson en werd voortgezet door de beroemde psychedelische onderzoekers Timothy Leary, Ralph Metzner en Ram Dass aan de Harvard Universiteit, Albert Hofmann bij Sandoz Labs, Terrence McKenna en Jonathan Ott in de jaren 1960 en begin jaren 1970. De interesse van psychiaters en psychologen in de jaren 1950 kwam voort uit het potentieel van psychedelica als middel om psychotherapie te verkorten. Onderzoek naar de behandeling van verslaving met psychedelica begon al in de jaren 1950. Er werden vaak inzichtelijke effecten waargenomen die hielpen om nuchter te blijven, wat Humphry Osmond ertoe aanzette om de term "psychedelisch" te gebruiken om de "geestverruimende" mogelijkheden van deze klasse drugs te beschrijven.
De structuur van psilocybine en andere indolealkylamine hallucinogenen is vergelijkbaar met de endogene neurotransmitter serotonine, het hormoon melatonine en het veronderstelde endogene psychedelische N, N-dimethyltryptamine. Ze zijn allemaal afgeleid van dezelfde verbinding - tryptamine. Psilocybine (O-fosforyl-4-hydroxy-N, N-dimethyltryptamine) en zijn actieve gedefosforyleerde metaboliet psilocine (N, N-dimethyltryptamine) behoren structureel tot de groep tryptamine/indolamine hallucinogenen en zijn structureel verwant aan serotonine. Een equimolaire dosis van 1 mol psilocine is 1,4 mol psilocybine. Substitutie van de indoolkern op positie 4 speelt waarschijnlijk een belangrijke rol bij de hallucinogene effecten. Psilocybine en psilocine in hun pure vorm zijn witte kristallijne poeders. Terwijl psilocybine oplosbaar is in water, is psilocine daarentegen beter oplosbaar in lipiden. Psilocine kan echter ook worden verdund in een aangezuurde waterige oplossing en in dimethylsulfoxide (DMSO; tot 100 mM). Verder zijn beide stoffen oplosbaar in methanol en ethanol, maar bijna onoplosbaar in petroleumether en chloroform. Beide drugs zijn onstabiel in licht (met name in de vorm van oplossingen), hun stabiliteit bij lage temperaturen in het donker onder een inerte atmosfeer is erg goed. Psilocybine is een thermolabiele verbinding, oplosbaar in water, methanol, ethanol, maar is onoplosbaar in organische oplosmiddelen. Het heeft een extreem lage activiteit op zichzelf; het werkt voornamelijk als een prodrug van psilocybine. De waarden van pKa variëren van 1,3 tot 6,5. Bij blootstelling aan ultraviolet licht wordt de stabiliteit in oplossing verstoord, wat oxidatie veroorzaakt. Oplosbaar in 120 delen kokende methanol; moeilijk oplosbaar in ethanol; praktisch onoplosbaar in chloroform, benzeen, dampdruk - 1,9X10-12 mm Hg bij 25 °C. Molecuulgewicht is 285,25; het heeft een ammoniak smaak, smeltpunt van 224 graden Celsius, pH 5,2 in 50% water ethanol, TDLo 75 mkg/kg bij intramusculaire toediening bij de mens, TDLo 60 mkg/kg bij orale toediening bij de mens, LD50 280 mg/kg bij intraveneuze toediening bij ratten. Psilocybine wordt geacht slecht door de bloed-hersenbarrière te dringen in vergelijking met psilocine. Dit is te wijten aan het verschil in waterstofbruggen, waardoor psilocybine meer lypofyl is, wat de doorgang door de bloed-hersenbarrière vergemakkelijkt. Bij visueel onderzoek zijn gezuiverde psilocybine en psilocine van elkaar te onderscheiden. Het ene ziet eruit als een wit of bijna wit naaldkristal, het andere vormt een olieachtige donkerbruine tot zwarte kleur.
Wettelijke status.
De overheid stelde in 1968 een verbod in op het bezit van psilocybine en psilocine. In 1970 werden psilocybine en psilocine op lijst I gezet. In de VS hebben Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor en Santa Cruz het bezit van paddo's gedecriminaliseerd, maar de verkoop van paddo's is nog steeds verboden. In 2020 heeft Oregon psilocybine gelegaliseerd en het District of Columbia heeft het gebruik van paddo's uit de criminaliteit gehaald. Het is illegaal om psilocybine te verkopen en te vervoeren vanuit Oostenrijk. Bezit is gedecriminaliseerd en kweek is legaal zolang de paddo's niet bedoeld zijn voor consumptie. Degenen die betrapt worden op het bezit van paddo's voor persoonlijk gebruik kunnen verplicht worden tot het ondergaan van een gratis therapie. In Portugal zijn psilocybine paddenstoelen illegaal maar niet strafbaar. Personen die betrapt worden met hoeveelheden bedoeld voor persoonlijk gebruik kunnen verplicht worden tot rehabilitatie of therapie. In Nederland zijn psilocybine paddestoelen legaal in de vorm van truffels. In overeenstemming met het VN beleid is psilocybine illegaal in Italië, maar psilocybe paddenstoelen zijn gedecriminaliseerd. Kweeksets en sporen zijn legaal te verkopen en te verkrijgen, maar administratieve straffen zoals het kwijtraken van je rijbewijs kunnen het gevolg zijn als je gepakt wordt met paddenstoelen. Spanje heeft persoonlijk bezit en consumptie van psilocybine paddenstoelen gedecriminaliseerd, maar psilocybine zelf blijft illegaal. Kweek en verkoop is illegaal en de legaliteit van sporen en kweeksets is vaag. De Britse Maagdeneilanden staan het bezit en de kweek van psilocybine paddenstoelen toe. Het is echter illegaal (maar niet gehandhaafd) om ze te verkopen of te vervoeren. Bezit, verkoop, transport en kweek van psilocybine paddestoelen zijn allemaal legaal in Jamaica. Jamaica verkoopt openlijk psilocybine paddestoelen. In Brazilië is het legaal om paddo's te bezitten, verkopen, vervoeren en kweken. Psilocybine en psilocine staan geregistreerd als illegaal, maar de paddenstoelen zelf worden niet als illegaal beschouwd. Bezit van paddo's is illegaal in Mexico, hoewel er geen handhaving is als de paddo's zich in inheemse culturen bevinden. Het kweken van paddenstoelen is illegaal, tenzij de paddenstoelen in het wild gekweekt worden. Verkoop en transport zijn illegaal. Paddo's zijn legaal in Samoa. Vanaf 2018 zijn ze illegaal in Vietnam.
Op dit moment staan ze op lijst I, maar onderzoekers van de Johns Hopkins University beweren dat psilocybine paddenstoelen gedegradeerd moeten worden van lijst I naar lijst IV. In 2019 stemde de stad Oakland, CA voor het decriminaliseren van paddo's, slechts een maand nadat Denver, CO dat besloot te doen. In Californië wordt aangedrongen op een decriminalisering van psilocybine paddenstoelen op staatsniveau, waarbij veel psychedelische bewustmakings- en belangengroepen deze verandering ondersteunen. Bovendien overweegt de wetgevende macht van de staat Oregon om een wetsvoorstel aan te nemen om psilocybine paddenstoelen uit de criminaliteit te halen en vergunningen aan te bieden om te kweken. Veel van dit veelbelovende onderzoek gebeurt door de Multidisciplinary Association of Psychedelic Studies (MAPS). MAPS doet momenteel medisch onderzoek met MDMA, psilocybine, LSD, marihuana, ibogaïne en ayahuasca. Een andere organisatie, Heffter Research Institute is gespecialiseerd in psilocybine onderzoek. Tot de raad van bestuur van Heffter Research Institute behoort medeoprichter Dr. David Nichols, een alom gevierd onderzoeker, professor en expert op het gebied van de chemie van hallucinogenen. Andere onderzoekers zijn Dr. Dennis McKenna, een gewaardeerd schrijver, etnofarmacoloog, psychonaut en broer van wijlen Terrence McKenna, en Dr. Roland Griffiths die aan Johns Hopkins fenomenaal onderzoek doet naar psilocybine en verslaving. Er zijn ook verschillende psilocybine onderzoeken gaande op internationaal niveau. De Beckley Foundation, gevestigd in het Verenigd Koninkrijk, sponsort een aantal van de meest vooruitstrevende psilocybine onderzoeken van dit moment. De Beckley Foundation werd in 1996 opgericht door Amanda Fielding - zelf een gewaardeerde psychonaut en wetenschapper - en sponsort momenteel samen met MAPS en Heffter onderzoek naar de neurowetenschappen van psilocybine. Dit onderzoek vindt plaats aan het Imperial College in Londen met Dr. David Nutt en Dr. Robin Carhart-Harris, die beiden in het verleden psilocybine onderzoek hebben gepubliceerd, namelijk het "Entropic Brain Model". Heffter sponsort ook een onderzoek in Zwitserland getiteld "Psilocybin Effects on Attention, Perception, and Cognition. Evenzo sponsort MAPS een onderzoek genaamd "Experimental Studies on the Effects of Psilocybin on Binocular Depth Inversion, Binocular Rivalry" in Duitsland.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek.
Bij inname ondergaat psilocybine biotransformatie in de lever, waar het door een onbekend enzym wordt gedefosforyleerd tot psilocine. Nadat psilocybine in de systemische bloedstroom terecht is gekomen, komt het in de hersenen terecht, waar het een psychoactieve werking heeft. Volgens andere gegevens wordt psilocybine na orale toediening snel gedefosforyleerd in het zure milieu van de maag of onder invloed van alkalische fosfatase (en andere aspecifieke esterases) in de darm, nieren en mogelijk in het bloed met vorming van een fenolische verbinding psilocine, die gemakkelijk de bloed-hersenbarrière kan passeren. Het is opmerkelijk dat de relatieve potentie van psilocine ten opzichte van psilocybine bijna identiek is aan de verhouding van het moleculaire gewicht van deze verbindingen. Blokkering van alkalische fosfotase door concurrerende β-glycerofosfaat substraten nivelleert de symptomen van intoxicatie. Psilocine ondergaat beide fasen van metabolisme. De eerste fase van het metabolisme omvat oxidatieve deaminatie van psilocine tot 4-hydroxyindool-3-acetaldehyde gekatalyseerd door levermonoamine-oxidase of aldehyde dehydrogenase met daaropvolgende oxidatie tot 4-hydroxy-indool-3-azijnzuur, 4-hydroxy-indool-3-acetaldehyde en 4-hydroxytryptophole. De enzymen die deelnemen aan deze processen zijn nog niet geïdentificeerd. Daarom kunnen MAO-remmers de hallucinogene effecten van psilocybine versterken, net zoals ethanol de trip kan versterken, omdat zijn primaire metaboliet acetaldehyde in vivo reageert met endogene amines, als gevolg waarvan de MAO-remmers tetrahydroisoquinolines en β-carbolines worden gevormd. Omdat psilocybine een competitieve remming van MAO (dat serotonine metaboliseert) induceert, stijgt het serotonineniveau in de hersenen en daalt tegelijkertijd de 5-HIAA concentratie. Ook is er een onbelangrijke metabolische route in termen van klinische effecten, waarbij oxidatie resulteert in de vorming van een donkerblauw product, dat de structuur heeft van o-chinon of iminochinon. Deze route wordt gekatalyseerd door hydroxyindoloxidases (ceruloplasmine, het koperhoudende oxidase van zoogdierplasma, en cytochroomoxidase). Bovenstaande metabolieten vertonen geen significante fysiologische activiteit. Wanneer psilocybine parenteraal wordt toegediend, spelen weefselfosfatases dezelfde rol, en die in de nieren behoren tot de meest actieve. Aangezien de competitieve blokkade van de fosforylering de psychotrope werking van psilocybine blokkeert, is het duidelijk dat psilocine de belangrijkste actieve metaboliet van psilocybine is. Binnen 5 uur na orale toediening van psilocybine is tot 80% van de psilocine aanwezig in het bloed als een geconjugeerd O-glucuronide en wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Glucuronidatie van de hydroxylgroep tot psilocine-O-glucuronide is een belangrijke fase van de ontgifting, dat is waarom enzymatische hydrolyse de tijd van detectie in urinemonsters verlengt. Terwijl psilocine uitgebreide glucoronidering ondergaat door UDP-glucuronosyltransferases (UGT)1A10 in de dunne darm, levert UGT1A9 de belangrijkste bijdrage aan de glucoronidering na absorptie in het bloed. N-glucuronidatie vindt in dit geval niet gedurende het hele metabolisme plaats. Naast de hierboven genoemde route ondergaat psilocine zelf ook een oxidatief metabolisme. Demethylering en desaminering van 4-hydroxyindol-3-yl-acetaldehyde (4-HIA) met daaropvolgende oxidatie (vermoedelijk door hepatisch aldehyde dehydrogenase en monoamine oxidase) resulteert in de vorming van 4-hydroxyindol-3-azijnzuur (4-HIAA) en 4-hydroxytryptofol (4-HT). Deze onbeduidende metabolieten (ongeveer 4% valt uiteen op de hierboven beschreven manier) kunnen worden gedetecteerd in menselijk bloedplasma. De derde manier van metabolisme van psilocine is oxidatie door hydroxyindol oxidases zoals hierboven beschreven. Psilocine wordt gedistribueerd naar alle weefsels, inclusief de hersenen, en wordt binnen 24 uur geëlimineerd. Het grootste deel wordt binnen de eerste 8 uur geëlimineerd (ongeveer 65% in urine en 15-20% met gal en ontlasting). Het kan gedurende 2 weken in de urine worden gedetecteerd. De hoogste concentraties psilocine bevinden zich in de neocortex, hippocampus, extrapyramidaal motorisch systeem en reticulaire formatie. Bij mensen kunnen psilocybine en psilocine na 20-40 minuten na orale toediening worden gedetecteerd in het bloedplasma. Maximale concentraties worden bereikt na 80-100 minuten en kunnen binnen zes uur worden gedetecteerd. De halfwaardetijd van psilocine in bloedplasma is ongeveer 2/5 uur na orale toediening en 1,23 uur na parenterale toediening. Zoals al eerder is gezegd, is ongeveer 80% van psilocine in plasma in geconjugeerde vorm. Psilocine (90-97%) en psilocybine (3-10%) kunnen onveranderd of geconjugeerd met glucoronzuur worden gedetecteerd in de urine. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 50 minuten, de eliminatieconstante is 0,307/h. Het grootste deel van de stof wordt binnen de eerste drie uur na orale toediening geëlimineerd en binnen 24 uur volledig uitgescheiden in de urine. De volledige metabolische route van psilocybine is zeer weinig bestudeerd en er moet nog veel informatie worden verzameld om de exacte mechanismen die betrokken zijn bij het metabolisme te bepalen.
De farmacologie van psilocybine is zeer complex en is onvoldoende bestudeerd. Psilocybine kan vermoedelijk zijn eigen onbeduidende activiteit hebben, maar het werkt meestal als een prodrug van psilocine. Deze laatste passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en heeft daar zijn psychoactieve werking. De belangrijkste bindingsplaatsen staan samengevat in de tabel hierboven. Psilocine bindt het sterkst aan serotoninereceptoren: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), het heeft ook een matig bindingspotentieel aan serotoninereceptoren (5-HT1A, 1B, 2A). Naast serotoninereceptoren heeft psilocine een zekere affiniteit met histaminereceptoren van het eerste type (H1), alfa-2A- en -2B-receptoren en dopaminereceptoren van het derde type (D3). In neuronen die de 5HT2A receptor tot expressie brengen, maar niet in 5HT2A knock-outs, verhoogt psilocybine de expressie van vroege genen (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) en verlaagt de expressie van sty-kinase. Het hoeft geen betoog dat de precieze signaalroute die van de receptor naar de activering van vroege genen leidt, nog niet bekend is. Aangezien een niet-hallucinogene lisuride ook het c-fos activeert, is het waarschijnlijk dat de expressie van c-fos alleen een verhoogde neuronale activiteit weerspiegelt, terwijl de expressie van egr-1/ egr-2 specifiek is voor het hallucinogene effect. Gonzales-Meaeso verklaarde deze selectiviteit met de "agonist trafficking of receptor signaling theory", waarbij hallucinogenen het 5HT2A/mGlu2 receptor heterocomplex en verschillende G eiwitten activeren in vergelijking met niet-halucinogene 5-HT2A agonisten. Deze hypothese wordt ondersteund door een onderzoek waarbij muizen met het knock-out gen voor de mGlu2 receptor geen hoofdtrekgedrag vertonen. Het is bewezen dat psilociline de natriumafhankelijke serotoninetransporter (SERT) remt, wat leidt tot een verhoging van de serotonineconcentratie. Serotonine blijft na het vrijkomen in de synaptische spleet, wat uiteindelijk leidt tot herhaalde activering van serotonerge postganglionaire neuronen. Wat betreft de beoordeling van de bindingsaffiniteit voor receptoren, zijn ze als volgt gerangschikt: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Binding aan imidazoline receptoren van het eerste type is ook bewezen. Het is interessant om op te merken dat de affiniteit van psilocybine voor menselijke 5-НТ2А receptoren 15 keer hoger is dan die van ratten. Agonisme van 5НТ2А receptoren en activering van een te groot aantal van deze receptoren en receptorsubtypes zijn verantwoordelijk voor de unieke en intense psychedelische effecten die psilocybine veroorzaakt. In het verleden is er veel gediscussieerd over de vraag of 5-НТ2А of 5-НТ2С receptoren verantwoordelijk zijn voor geïsoleerde hallucinaties na inname van psilocybine bevattende paddestoelen. De studies hebben aangetoond dat 5-НТ2А-antagonisten hallucinaties onderdrukken, terwijl antagonisten van 5-НТ2С noch de versterking van hallucinaties, noch het nivellerende effect erop hebben. Zo wordt agonisme van 5-Н2А-receptoren geassocieerd met algemene neuron-excitatie, verbetering van geheugen en leren, samentrekkingen van glad vaatspierweefsel, maagdarmkanaal en bronchiën, bepaalde ontstekingsremmende activiteit, verhoogde productie van prolactine en oxytocine, adrenocorticotroop hormoon en renine bij activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Wat betreft de 5-НТ2С activering door psilocine, vindt activering plaats van proopiomelanocortine (de voorloper van α-, β-, en γ-melanocyten stimulerend hormoon en adrenocorticotroop hormoon) en afgifte van cortisol. Deze hormonen zorgen voor een verhoogde eetlust, insulinegevoeligheid, glucosemetabolisme en stabilisatie bij angst- en stressprikkels. Psilocine werkt als een partiële agonist van 5-НТ1А-receptoren, die voornamelijk tot expressie komen in de nucleus raphe (DRN) en de nucleus median raphe (MRN), gelegen nabij de middellijn van de hersenstam langs de gehele rostro-caudale uitbreiding, als somatodendritische autoreceptoren. MRN bevordert de activering van geheugenconsolidatieprocessen en wordt geprojecteerd naar de hippocampus, terwijl VRN een van de grootste serotonerge kernen in de menselijke hersenen is, die een aanzienlijke hoeveelheid serotonerge innervatie van de voorhersenen levert; daarnaast heeft MRN projectievezels in de amygdala en hypothalamus, wat in verband wordt gebracht met de regulatie van het circadiane ritme en van verschillende soorten cellen die catecholamine en substantie-P produceren. DRN en MRN zijn rijk aan presynaptische 5-НТ1А receptoren, en psilocine heeft een aantal keer (5-6 keer) sterker effect op met name de presynaptische sites in vergelijking met postsynaptische. Deze voorkeur wordt verklaard door een hoge dichtheid van 5-НТ1А receptoren, die zich in deze gebieden bevinden. Dit type receptoren bevindt zich op de lichamen van de serotonerge cellen van de raphezone, maar wordt bijvoorbeeld niet aangetroffen op de postsynaptische membranen. In studies met fMRI werd aangetoond dat psilocybine de bloedstroom en veneuze oxygenatie in de hersenen aanzienlijk vermindert. Dit feit correleert met het subjectieve effect en vermindert de positieve verbinding tussen twee belangrijke structurele knooppunten (mPFC и PCC) aanzienlijk. Het is bewezen dat psilocybine het glucosemetabolisme in de hersenen verhoogt. Ook is door sommige experimenten bewezen dat het DMN ook cruciaal is voor het behoud van cognitieve integratie en beperkingen onder normale omstandigheden. Na binding van psilocybine aan presynaptische 5-НТ1А receptoren van het DRN gebied, onderdrukt het de effecten van dit gebied, terwijl de onderliggende cellen intact blijven en de sympathische activiteit die geassocieerd is met de locus coeruleus versterken. Andere lokalisaties van 5-НТ2А receptoren laten een snelle afname zien in de activiteit van deze receptor en een afname in hun dichtheid bij activatie door psilocybine. Dus, psilocybine heeft geen tolerantie voor de remmende werking van DRN. Het is belangrijk om op te merken dat selectieve agonisten van 5-НТ1а receptoren in de kern niet hallucinogeen zijn, maar dat ze wel een rol spelen bij het beïnvloeden van de remmende effecten die in DRN worden vastgesteld.
Hoewel dopamine receptoren van het tweede type een belangrijke rol spelen in hallucinaties bij verschillende psychische aandoeningen, wordt aangenomen dat ze geen actieve en indirecte relatie hebben met de werking van psilocine. Deze hypothese werd voor het eerst bewezen door Vollenweider et al., toen ze ontdekten dat toediening van galoperidol (agonist van D2R) de psychoactieve effecten van psilocine niet verzwakt. Hoewel de dopaminerge effecten van psilocine als minimaal worden beschouwd, heeft het een relatief hoog bindend vermogen aan de D3-receptor, vergeleken met andere dopamine receptorsubtypes. Ondanks het feit dat de effecten gemedieerd door D3R weinig bestudeerd zijn, draagt het vermoedelijk bij aan de karakteristieke psychoactieve eigenschappen van psilocybine en zijn vermogen om verslaving te veroorzaken. De chemische voorloper van psilocybine, 4-acetoxy-N,N-dimethyltryptamine, heeft de fosforyloxygroep vervangen door een acetoxygroep. Het wordt op dezelfde manier gemetaboliseerd als de fosforyloxygroep en deze modificatie maakt het mogelijk om sommige metabole processen van de eerste fase te omzeilen. Ondanks dat psilacetine een identieke farmacologische substitutie is aan psilocybine, geven veel gebruikers aan dat er een aantal onbeduidende maar onderscheidbare verschillen zijn. Psilacetine wordt vaak beschreven als een stof met een snellere werking, die niet gepaard gaat met angst en misselijkheid (die geassocieerd worden met psilocybine gebruik vanwege het ontbreken van chitine, wat meestal in de paddenstoelen zit) en een kortere duur heeft. Het is bekend dat de mediane dodelijke dosis bij ratten ongeveer 293 mg/kg is, wat duidt op een enorm therapeutisch venster van psilocybine. Tachyfylaxie, snelle desensibilisatie voor een stof, wat leidt tot een afname van het fysiologische effect, is een fenomeen dat geassocieerd wordt met het gebruik van veel hallucinogenen. Tolerantie voor psilocybine begint zich te ontwikkelen direct na het eerste eenmalige gebruik. Het mechanisme bestaat uit een fysiologische reactie op overmatige stimulatie van 5-НТ2А receptoren door een snelle reductie van receptorplaatsen en een afname van de dichtheid van receptoren op de cel. Over het algemeen wordt aangenomen dat deze receptorplaatsen binnen 3-7 dagen na het eerste gebruik terugkeren naar vijftig procent van het oorspronkelijke niveau. Ze keren terug naar hun oorspronkelijke hoeveelheid in 4 weken, afhankelijk van de dosis en de duur van herhaald gebruik. Bovendien is er sprake van kruistolerantie tussen indolealkylamine en fenylalkylamine hallucinogenen.
Attachments
Last edited by a moderator: