Heeft ibogaïne potentieel tegen verslaving?
Ibogaïne is de belangrijkste alkaloïde van de struik Tabernanthe iboga. Lage doses worden door sommige Afrikaanse stammen in equatoriaal Afrika gebruikt als stimulerend middel tegen vermoeidheid, honger en dorst op de jacht, en hoge doses bij religieuze rituelen (afbeelding 7).
ibogaïne heeft echter ook negatieve bijwerkingen zoals tachycardie, hypotensie, misselijkheid, braken en zelfs de dood. Sommige auteurs suggereren dat noribogaïne, de belangrijkste metaboliet, de oorzaak kan zijn van de sterfgevallen bij mensen, omdat ibogaïne een halveringstijd van 4-7 uur heeft en de dood ≥8 uur en 24-48 uur na inname optreedt.
Ibogaïne is de belangrijkste alkaloïde van de struik Tabernanthe iboga. Lage doses worden door sommige Afrikaanse stammen in equatoriaal Afrika gebruikt als stimulerend middel tegen vermoeidheid, honger en dorst op de jacht, en hoge doses bij religieuze rituelen (afbeelding 7).
ibogaïne heeft echter ook negatieve bijwerkingen zoals tachycardie, hypotensie, misselijkheid, braken en zelfs de dood. Sommige auteurs suggereren dat noribogaïne, de belangrijkste metaboliet, de oorzaak kan zijn van de sterfgevallen bij mensen, omdat ibogaïne een halveringstijd van 4-7 uur heeft en de dood ≥8 uur en 24-48 uur na inname optreedt.
Tabernanthe iboga werd halverwege de 19e eeuw naar Frankrijk gebracht en het psychoactieve bestanddeel werd in 1901 geïsoleerd uit de wortelschors. Tussen 1939 en 1970 werd ibogaïne op de markt gebracht als een neuromusculair stimulerend middel onder de handelsnaam Lambarene, aanbevolen voor de behandeling van vermoeidheid, depressie en herstel van infectieziekten. Een groot deel van de populariteit van ibogaïne komt echter voort uit de verslavende effecten van de plant, die al eerder bekend waren, maar vooral populairder werden dankzij Howard Lotsoff.
De jonge man bestudeerde in de jaren zestig met een groep vrienden de effecten van ibogaïne op de psyche - we kunnen aannemen dat dergelijke bijeenkomsten met vrienden in die tijd geen verrassing waren. Bovendien vonden deze gebeurtenissen plaats enkele jaren voordat ibogaïne niet langer legaal was en de verkoop van Lambarene werd stopgezet.
Een van de onverwachte effecten was een gebrek aan verlangen om heroïne te gebruiken, hoewel G. Lotsof daarvoor een opioïdenverslaving had. Tijdens de trip, die ongeveer een dag duurde, werd hij bezocht door visioenen, en aan het einde was er een inzicht: "Zag ik heroïne eerder als een drug die me een gevoel van troost gaf, nu veranderde deze kijk - heroïne was iets dat de dood brengt. Het volgende wat ik wist: ik verkoos het leven boven de dood".
Twintig jaar na zijn psychedelische ervaring en intensieve werk, richtte G. Lotsof de Dora Weiner Foundationop , een non-profit organisatie met als doel het promoten van ibogaïne therapie.
In dezelfde periode kreeg G. Lotsof een patent voor het gebruik van ibogaïne als ontwenningsmiddel. Later werden patenten verkregen voor de behandeling van cocaïne, alcohol, nicotine en polyafhankelijkheid en werd een Frans patent verkregen door psychiater Claudio Naranjo voor het psychotherapeutisch gebruik van ibogaïne. In 1991 startte het National Institute on Abuse (NIDA) een project om ibogaïne toxicologisch te evalueren en een onderzoeksprotocol voor vrijwilligers op te stellen. Hoewel er bijeenkomsten werden gehouden om Fase 1 en Fase 2 klinische studies te ontwikkelen, sloot NIDA het project af vanwege kritiek van leden van de farmacologische industrie.
18-methoxycoronaridine
Zoals elk psychedelicum dat vandaag de dag bekend is, werd ibogaïne uiteindelijk geplaatst op de lijst van Categorie 1 drugs in de Verenigde Staten en verschillende andere landen. Lotsof gaf echter niet op in zijn pogingen om ibogaïne te gebruiken als verslavingsbehandeling en overtuigde de farmacoloog Stanley Glick om de stof te testen op morfineafhankelijke ratten. De pilootstudie toonde aan dat ibogaïne de zelftoediening van morfine verminderde (althans voor de volgende dag). Door verdere samenwerking van S. Glick, M. Kühne en J. Bandaraj synthetiseerden de onderzoekers de verbinding 18-methoxycoronaridine (Figuur 9), die effectief was bij de behandeling van morfine- en cocaïneverslaving bij ratten en die zowel minder neurotoxisch als niet-tremoriserend was in vergelijking met ibogaïne.
18-MC wordt momenteel getest op gezonde vrijwilligers voor veiligheidsbeoordeling en, in de toekomst, voor de behandeling van opioïdenverslaving. De meeste gesynthetiseerde analogen van 18-MC remden de nyctonische acetylcholinereceptor α3β4 (voornamelijk gelokaliseerd in de medullaire-medullaire pathway), die werkt als een tweede beloningssysteem - los van het mesolimbische. Aangenomen wordt dat ze wederzijds verbonden zijn en elkaars activiteit kunnen remmen. Glick et al. suggereerden dat 18-MC, terwijl het zich in de medullaire-cerebellaire baan bevindt, de mesolimbische activiteit kan afzwakken, waardoor de euforie van druggebruik vermindert.
Moleculaire perversies
Op dit moment is het nog niet duidelijk of ibogaïne een "favoriete receptor" heeft, omdat het zich bindt aan vele receptoren met verschillende affiniteit. Ibogaïne, noribogaïne en 18-MC binden aan μ-opioïde receptoren (MOR) in het micromolaire bereik. Op zichzelf vertoont ibogaïne niet het klassieke MOR-gemedieerde effect van analgesie, maar het versterkt dit effect in aanwezigheid van morfine. Noribogaïne bindt meer aan κ-receptoren dan aan MOP.
Ibogaïne remt bij ratten de binding van het radioligand-gelabelde disocilpine (MK-801), een niet-competitieve NMDA-antagonist. NMDA-antagonisten blokkeren de effecten van "beloning" (waarbij prikkels uit de omgeving een verlangen opwekken om te gebruiken) en versterking (waarbij bepaalde prikkels dit verlangen versterken) van drugs zoals morfine en cocaïne. Aangenomen kan worden dat remming van de NMDA-receptor een rol speelt bij de behandeling van verslaving.
Niet-competitieve antagonisten zijn moleculen die zich onomkeerbaar binden aan een receptor met een willekeurige hoeveelheid van een agonist (een stof die een fysiologische respons veroorzaakt wanneer deze zich bindt aan de receptor).
De jonge man bestudeerde in de jaren zestig met een groep vrienden de effecten van ibogaïne op de psyche - we kunnen aannemen dat dergelijke bijeenkomsten met vrienden in die tijd geen verrassing waren. Bovendien vonden deze gebeurtenissen plaats enkele jaren voordat ibogaïne niet langer legaal was en de verkoop van Lambarene werd stopgezet.
Een van de onverwachte effecten was een gebrek aan verlangen om heroïne te gebruiken, hoewel G. Lotsof daarvoor een opioïdenverslaving had. Tijdens de trip, die ongeveer een dag duurde, werd hij bezocht door visioenen, en aan het einde was er een inzicht: "Zag ik heroïne eerder als een drug die me een gevoel van troost gaf, nu veranderde deze kijk - heroïne was iets dat de dood brengt. Het volgende wat ik wist: ik verkoos het leven boven de dood".
Twintig jaar na zijn psychedelische ervaring en intensieve werk, richtte G. Lotsof de Dora Weiner Foundationop , een non-profit organisatie met als doel het promoten van ibogaïne therapie.
In dezelfde periode kreeg G. Lotsof een patent voor het gebruik van ibogaïne als ontwenningsmiddel. Later werden patenten verkregen voor de behandeling van cocaïne, alcohol, nicotine en polyafhankelijkheid en werd een Frans patent verkregen door psychiater Claudio Naranjo voor het psychotherapeutisch gebruik van ibogaïne. In 1991 startte het National Institute on Abuse (NIDA) een project om ibogaïne toxicologisch te evalueren en een onderzoeksprotocol voor vrijwilligers op te stellen. Hoewel er bijeenkomsten werden gehouden om Fase 1 en Fase 2 klinische studies te ontwikkelen, sloot NIDA het project af vanwege kritiek van leden van de farmacologische industrie.
18-methoxycoronaridine
Zoals elk psychedelicum dat vandaag de dag bekend is, werd ibogaïne uiteindelijk geplaatst op de lijst van Categorie 1 drugs in de Verenigde Staten en verschillende andere landen. Lotsof gaf echter niet op in zijn pogingen om ibogaïne te gebruiken als verslavingsbehandeling en overtuigde de farmacoloog Stanley Glick om de stof te testen op morfineafhankelijke ratten. De pilootstudie toonde aan dat ibogaïne de zelftoediening van morfine verminderde (althans voor de volgende dag). Door verdere samenwerking van S. Glick, M. Kühne en J. Bandaraj synthetiseerden de onderzoekers de verbinding 18-methoxycoronaridine (Figuur 9), die effectief was bij de behandeling van morfine- en cocaïneverslaving bij ratten en die zowel minder neurotoxisch als niet-tremoriserend was in vergelijking met ibogaïne.
18-MC wordt momenteel getest op gezonde vrijwilligers voor veiligheidsbeoordeling en, in de toekomst, voor de behandeling van opioïdenverslaving. De meeste gesynthetiseerde analogen van 18-MC remden de nyctonische acetylcholinereceptor α3β4 (voornamelijk gelokaliseerd in de medullaire-medullaire pathway), die werkt als een tweede beloningssysteem - los van het mesolimbische. Aangenomen wordt dat ze wederzijds verbonden zijn en elkaars activiteit kunnen remmen. Glick et al. suggereerden dat 18-MC, terwijl het zich in de medullaire-cerebellaire baan bevindt, de mesolimbische activiteit kan afzwakken, waardoor de euforie van druggebruik vermindert.
Moleculaire perversies
Op dit moment is het nog niet duidelijk of ibogaïne een "favoriete receptor" heeft, omdat het zich bindt aan vele receptoren met verschillende affiniteit. Ibogaïne, noribogaïne en 18-MC binden aan μ-opioïde receptoren (MOR) in het micromolaire bereik. Op zichzelf vertoont ibogaïne niet het klassieke MOR-gemedieerde effect van analgesie, maar het versterkt dit effect in aanwezigheid van morfine. Noribogaïne bindt meer aan κ-receptoren dan aan MOP.
Ibogaïne remt bij ratten de binding van het radioligand-gelabelde disocilpine (MK-801), een niet-competitieve NMDA-antagonist. NMDA-antagonisten blokkeren de effecten van "beloning" (waarbij prikkels uit de omgeving een verlangen opwekken om te gebruiken) en versterking (waarbij bepaalde prikkels dit verlangen versterken) van drugs zoals morfine en cocaïne. Aangenomen kan worden dat remming van de NMDA-receptor een rol speelt bij de behandeling van verslaving.
Niet-competitieve antagonisten zijn moleculen die zich onomkeerbaar binden aan een receptor met een willekeurige hoeveelheid van een agonist (een stof die een fysiologische respons veroorzaakt wanneer deze zich bindt aan de receptor).
Ibogaïne stabiliseert de naar binnen open conformatie van de dopamine (DAT) en serotonine (SERT) transporters in vitro, in tegenstelling tot amfetaminen. De laatste zorgt er door binding aan DAT voor dat dopamine uit de cel stroomt naar de synaptische spleet, terwijl ibogaïne daarentegen de afgifte van dopamine vermindert.
Blokkade van de heropname van serotonine leidt tot een verhoogde hoeveelheid serotonine in de synaptische spleet; het antidepressieve effect van ibogaïne, evenals het effect van veel stimulerende middelen, kan hiermee in verband staan. Bij ratten is aangetoond dat ibogaïne de stijging van de extracellulaire dopamineconcentratie blokkeert die veroorzaakt wordt door cocaïne, morfine en nicotine, wat mogelijk het mechanisme is dat het gebruik remt.
Ibogaïne en zijn analogen hebben ook de ongebruikelijke eigenschap dat ze dienen als "farmacoshaperones" van DAT: wanneer ibogaïne wordt toegevoegd aan mutante transporters, transformeert het onvolgroeide eiwitten in volwassen eiwitten en mutante eiwitten weer in werkende. DeFranse scheikundige Robert Gutarel veronderstelde dat ibogaïne therapie een toestand opwekt die functioneel vergelijkbaar is met de REM-fase van de slaap. Tijdens deze fase vindt reconsolidatie van aangeleerde informatie plaats: alles wat tijdens de dag gebeurde wordt opnieuw samengesteld in de hersenen en er ontstaan nieuwe associaties. Gutarel suggereerde dat dit overeenkomt met een periode van verhoogde plasticiteit, waarin pathologische verbindingen tussen belangrijke stimuli die geassocieerd worden met, onder andere, consumptie verzwakt kunnen worden.
Howard Lotsof over de tabernantalogue
Wat is echter het mysterie van de farmacologische eigenschappen van ibogaïne?
Onderzoekers in het laboratorium vanDavid Olson wilden begrijpen welke farmacofoor nodig was om psychoplastische eigenschappen te vertonen (figuur 12). Een tussenliggend analoog zonder isoquinuclidine werd ibogainalog (hierna IBG) genoemd. Het werkte als ibogaïne, maar had een vereenvoudigde chemische structuur. De gekozen molecule had ook een lagere lipofiliteit, wat een lagere cardiotoxiciteit betekent (en aangetoond werd in in vitro testen). De laatste variant was een molecuul genaamd tabernanthalog (TBG). Het werd gesynthetiseerd naar het voorbeeld van 6-MeO-DMT, een analoog van het sterke hallucinogeen dimethyltryptamine, een molecuul dat vermoedelijk geen hallucinogene effecten heeft (volgens dierproeven veroorzaakte het geen hoofdschokken bij ratten).
Head twitch response (HTR) is een gedragspatroon van de werking van hallucinogenen dat zich uit in snelle zijwaartse hoofdbewegingen bij muizen en ratten na activering van de serotonine 5-HT2A receptor. Sommige stoffen (zoals lysuride) induceren echter geen HTR, hoewel ze hoogstwaarschijnlijk aan dezelfde receptoren binden.
Blokkade van de heropname van serotonine leidt tot een verhoogde hoeveelheid serotonine in de synaptische spleet; het antidepressieve effect van ibogaïne, evenals het effect van veel stimulerende middelen, kan hiermee in verband staan. Bij ratten is aangetoond dat ibogaïne de stijging van de extracellulaire dopamineconcentratie blokkeert die veroorzaakt wordt door cocaïne, morfine en nicotine, wat mogelijk het mechanisme is dat het gebruik remt.
Ibogaïne en zijn analogen hebben ook de ongebruikelijke eigenschap dat ze dienen als "farmacoshaperones" van DAT: wanneer ibogaïne wordt toegevoegd aan mutante transporters, transformeert het onvolgroeide eiwitten in volwassen eiwitten en mutante eiwitten weer in werkende. DeFranse scheikundige Robert Gutarel veronderstelde dat ibogaïne therapie een toestand opwekt die functioneel vergelijkbaar is met de REM-fase van de slaap. Tijdens deze fase vindt reconsolidatie van aangeleerde informatie plaats: alles wat tijdens de dag gebeurde wordt opnieuw samengesteld in de hersenen en er ontstaan nieuwe associaties. Gutarel suggereerde dat dit overeenkomt met een periode van verhoogde plasticiteit, waarin pathologische verbindingen tussen belangrijke stimuli die geassocieerd worden met, onder andere, consumptie verzwakt kunnen worden.
Howard Lotsof over de tabernantalogue
Wat is echter het mysterie van de farmacologische eigenschappen van ibogaïne?
Onderzoekers in het laboratorium vanDavid Olson wilden begrijpen welke farmacofoor nodig was om psychoplastische eigenschappen te vertonen (figuur 12). Een tussenliggend analoog zonder isoquinuclidine werd ibogainalog (hierna IBG) genoemd. Het werkte als ibogaïne, maar had een vereenvoudigde chemische structuur. De gekozen molecule had ook een lagere lipofiliteit, wat een lagere cardiotoxiciteit betekent (en aangetoond werd in in vitro testen). De laatste variant was een molecuul genaamd tabernanthalog (TBG). Het werd gesynthetiseerd naar het voorbeeld van 6-MeO-DMT, een analoog van het sterke hallucinogeen dimethyltryptamine, een molecuul dat vermoedelijk geen hallucinogene effecten heeft (volgens dierproeven veroorzaakte het geen hoofdschokken bij ratten).
Head twitch response (HTR) is een gedragspatroon van de werking van hallucinogenen dat zich uit in snelle zijwaartse hoofdbewegingen bij muizen en ratten na activering van de serotonine 5-HT2A receptor. Sommige stoffen (zoals lysuride) induceren echter geen HTR, hoewel ze hoogstwaarschijnlijk aan dezelfde receptoren binden.
Hoop voor de toekomst
David Olson, een van de co-auteurs van het hier besproken artikel, is ook medeoprichter van Delix Therapeutics met de inspirerende slogan - Rewiring the brain to heal the mind. Ze willen een bedrijf van wereldklasse creëren op basis van het therapeutische potentieel van psychoplastogenen. En ze zien hun missie als het vergroten van de toegang van patiënten tot veilige, snelwerkende, langwerkende medicijnen. Misschien zullen ze slagen, want ze hebben veel investeerders die geld willen geven voor veelbelovend en baanbrekend onderzoek.
Recent werk van Delix Therapeutics richt zich op de ontwikkeling van een biosensor om de hallucinerende effecten van stoffen te bepalen. PsychLight, een biosensor gebaseerd op een chimere serotoninereceptor, maakt het mogelijk om conformatieveranderingen vast te leggen wanneer serotoninerge hallucinogenen zich hieraan binden. Deze technologie zal de ontwikkeling mogelijk maken van therapeutische middelen die gericht zijn op 5-HT2A-receptoren maar geen hallucinaties veroorzaken.
En het werk dat in dit hoofdstuk wordt besproken, werd in 2020 gepubliceerd met steun van de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) en het Amerikaanse National Institute on Drug Abuse (NIDA), evenals talrijke andere stichtingen. En in december 2021 kondigde Delix Therapeutics een partnerschap aan met deze instituten om een van de belangrijkste ontwikkelingen te testen: een niet-hallucinogeen en niet-toxisch analoog van ibogaïne, tabernanthalol.
In preklinische studies om een potentieel geneesmiddel te onderzoeken, moeten we bepalen hoe veilig het is, hoe kankerverwekkend het is, hoe het de vruchtbaarheid beïnvloedt en een groot aantal andere gezondheidsgerelateerde factoren. Dit werk ziet er niet uit als een volwaardig preklinisch onderzoek (dat gezien de samenwerkingsverbanden met nationale instituten wellicht voor de deur staat), maar het ontleent er wel enkele elementen aan.
Receptormechanisme
Zoals we eerder hebben gezien, binden ibogaïne en noribogaïne aan veel verschillende receptoren. We bestudeerden de binding van hun analogen IBG en TBG alleen aan serotonine en opioïde receptoren, en terwijl er bijna geen activiteit was op de laatste, werkten deze moleculen prima op menselijke en muriene serotonine 5-HT2A receptoren. Met betrekking tot de 5-HT2B receptoren gedragen TBG en IBG zich als antagonisten, wat de kans op hartfalen vermindert.
Ondanks de veelbelovende resultaten blijft er nog een belangrijke vraag over: is TBG niet verslavend? Hoewel bekend is dat psychedelische stoffen (schijnbaar) niet verslavend zijn, voerden de auteurs een conditioneel-reflexieve plaatskeuzetest uit. Deze test kan gebruikt worden om aan te tonen of een dier meer of minder tijd doorbrengt in het compartiment van de kooi waarin de experimentele manipulatie (in dit geval het toedienen van TBG) werd uitgevoerd in vergelijking met het andere compartiment. Met andere woorden, hoe prettig of onprettig het was en of het verslavend was. Het bleek dat TBG bij lage doses geen voorkeur opwekt bij de dieren en bij hoge doses zelfs leidt tot vermijding van dat compartiment. In dit geval hielp het de vraag te beantwoorden: is tabernanthaline verslavend?
Het antwoord: niet.
David Olson, een van de co-auteurs van het hier besproken artikel, is ook medeoprichter van Delix Therapeutics met de inspirerende slogan - Rewiring the brain to heal the mind. Ze willen een bedrijf van wereldklasse creëren op basis van het therapeutische potentieel van psychoplastogenen. En ze zien hun missie als het vergroten van de toegang van patiënten tot veilige, snelwerkende, langwerkende medicijnen. Misschien zullen ze slagen, want ze hebben veel investeerders die geld willen geven voor veelbelovend en baanbrekend onderzoek.
Recent werk van Delix Therapeutics richt zich op de ontwikkeling van een biosensor om de hallucinerende effecten van stoffen te bepalen. PsychLight, een biosensor gebaseerd op een chimere serotoninereceptor, maakt het mogelijk om conformatieveranderingen vast te leggen wanneer serotoninerge hallucinogenen zich hieraan binden. Deze technologie zal de ontwikkeling mogelijk maken van therapeutische middelen die gericht zijn op 5-HT2A-receptoren maar geen hallucinaties veroorzaken.
En het werk dat in dit hoofdstuk wordt besproken, werd in 2020 gepubliceerd met steun van de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) en het Amerikaanse National Institute on Drug Abuse (NIDA), evenals talrijke andere stichtingen. En in december 2021 kondigde Delix Therapeutics een partnerschap aan met deze instituten om een van de belangrijkste ontwikkelingen te testen: een niet-hallucinogeen en niet-toxisch analoog van ibogaïne, tabernanthalol.
In preklinische studies om een potentieel geneesmiddel te onderzoeken, moeten we bepalen hoe veilig het is, hoe kankerverwekkend het is, hoe het de vruchtbaarheid beïnvloedt en een groot aantal andere gezondheidsgerelateerde factoren. Dit werk ziet er niet uit als een volwaardig preklinisch onderzoek (dat gezien de samenwerkingsverbanden met nationale instituten wellicht voor de deur staat), maar het ontleent er wel enkele elementen aan.
Receptormechanisme
Zoals we eerder hebben gezien, binden ibogaïne en noribogaïne aan veel verschillende receptoren. We bestudeerden de binding van hun analogen IBG en TBG alleen aan serotonine en opioïde receptoren, en terwijl er bijna geen activiteit was op de laatste, werkten deze moleculen prima op menselijke en muriene serotonine 5-HT2A receptoren. Met betrekking tot de 5-HT2B receptoren gedragen TBG en IBG zich als antagonisten, wat de kans op hartfalen vermindert.
Ondanks de veelbelovende resultaten blijft er nog een belangrijke vraag over: is TBG niet verslavend? Hoewel bekend is dat psychedelische stoffen (schijnbaar) niet verslavend zijn, voerden de auteurs een conditioneel-reflexieve plaatskeuzetest uit. Deze test kan gebruikt worden om aan te tonen of een dier meer of minder tijd doorbrengt in het compartiment van de kooi waarin de experimentele manipulatie (in dit geval het toedienen van TBG) werd uitgevoerd in vergelijking met het andere compartiment. Met andere woorden, hoe prettig of onprettig het was en of het verslavend was. Het bleek dat TBG bij lage doses geen voorkeur opwekt bij de dieren en bij hoge doses zelfs leidt tot vermijding van dat compartiment. In dit geval hielp het de vraag te beantwoorden: is tabernanthaline verslavend?
Het antwoord: niet.
Beoordeling van neuronale plasticiteit
Zoals hierboven besproken, is een van de tekenen van neuroplasticiteit een verandering in de structuur van dendritische takken. Injectie van TBG in corticale neuronen van rattenembryo's verhoogde de complexiteit van dendritische takken (Figuur 14), maar het effect werd geblokkeerd door de serotoninereceptoragonist ketansirine, wat wijst op de betrokkenheid van 5-HT2A receptoren in het proces. Naast de complexiteit van vertakkingen keken we naar de dichtheid van dendritische stekels in corticale culturen - en deze nam in dezelfde mate toe als wanneer neuronen werden behandeld met ibogaïne. Dergelijke veranderingen kunnen mogelijk nuttig zijn bij de behandeling van psychiatrische ziekten, omdat het de plasticiteit stimuleert, waardoor de neurale circuits die tot ziekte leiden op nieuwe manieren met elkaar verbonden kunnen worden.
Zoals hierboven besproken, is een van de tekenen van neuroplasticiteit een verandering in de structuur van dendritische takken. Injectie van TBG in corticale neuronen van rattenembryo's verhoogde de complexiteit van dendritische takken (Figuur 14), maar het effect werd geblokkeerd door de serotoninereceptoragonist ketansirine, wat wijst op de betrokkenheid van 5-HT2A receptoren in het proces. Naast de complexiteit van vertakkingen keken we naar de dichtheid van dendritische stekels in corticale culturen - en deze nam in dezelfde mate toe als wanneer neuronen werden behandeld met ibogaïne. Dergelijke veranderingen kunnen mogelijk nuttig zijn bij de behandeling van psychiatrische ziekten, omdat het de plasticiteit stimuleert, waardoor de neurale circuits die tot ziekte leiden op nieuwe manieren met elkaar verbonden kunnen worden.
Zoals lezers zich misschien herinneren, is een bijzonderheid van psychoplastogenen dat de veranderingen die zijn opgetreden blijven bestaan en geen tijdelijk effect zijn. Dit werd bevestigd door transcraniële twee-foton beeldvorming, die liet zien dat de gevormde spicula niet verdwenen gedurende ten minste 24 uur na toediening van IBG en DOI (figuur 15).
Porsolt gedwongen zwemtest
Er wordt aangenomen dat verhoogde structurele plasticiteit in de voorste hersengebieden (bijv. prefrontale cortex) de aanhoudende (>24 uur) antidepressieve effecten van ketamine bij knaagdieren medieert, en ketamine is een psychoplastisch middel. Uit eerdere testen kunnen we zien dat TBG ook plasticiteitsveranderingen beïnvloedt, maar manifesteert het zich ook op het gedragsniveau? Zou het kunnen dat TBG ook een antidepressieve werking heeft?
De depressiviteit van muizen wordt beoordeeld aan de hand van de tijd die ze besteden aan pogingen om uit een met water gevulde cilinder te komen. Het effect van TBH op het gedrag werd beoordeeld door gedwongen onderdompeling na een week van stress, waarin de muizen niet konden voorspellen aan welke stressor ze vandaag zouden worden blootgesteld (Figuur 16).
Er wordt aangenomen dat verhoogde structurele plasticiteit in de voorste hersengebieden (bijv. prefrontale cortex) de aanhoudende (>24 uur) antidepressieve effecten van ketamine bij knaagdieren medieert, en ketamine is een psychoplastisch middel. Uit eerdere testen kunnen we zien dat TBG ook plasticiteitsveranderingen beïnvloedt, maar manifesteert het zich ook op het gedragsniveau? Zou het kunnen dat TBG ook een antidepressieve werking heeft?
De depressiviteit van muizen wordt beoordeeld aan de hand van de tijd die ze besteden aan pogingen om uit een met water gevulde cilinder te komen. Het effect van TBH op het gedrag werd beoordeeld door gedwongen onderdompeling na een week van stress, waarin de muizen niet konden voorspellen aan welke stressor ze vandaag zouden worden blootgesteld (Figuur 16).
Als gevolg van deze (tamelijk inhumane) blootstelling nam de tijd dat de muizen onbeweeglijk waren nadat ze waren gestopt met proberen eruit te komen significant toe. En na een dosis TBG nam dit weer af, d.w.z. de muizen deden meer moeite om te blijven drijven! Misschien zegt dit ook iets over het antidepressieve potentieel van TBG.
Effecten van TBH op alcohol- en heroïne-inname
Er werd een experiment uitgevoerd waarbij dronkenschap bij mensen werd gesimuleerd met behulp van de "twee-flessen-test": wanneer muizen de beschikking hebben over drinkbekers met alcohol of water (afbeelding 17). De muizen werden gedurende 7 weken onderworpen aan herhaalde cycli van comazuipen en ontwenning, wat resulteerde in een hoge ethanolinname en bloedspiegels gelijk aan die bij mensen die regelmatig alcohol drinken.
Effecten van TBH op alcohol- en heroïne-inname
Er werd een experiment uitgevoerd waarbij dronkenschap bij mensen werd gesimuleerd met behulp van de "twee-flessen-test": wanneer muizen de beschikking hebben over drinkbekers met alcohol of water (afbeelding 17). De muizen werden gedurende 7 weken onderworpen aan herhaalde cycli van comazuipen en ontwenning, wat resulteerde in een hoge ethanolinname en bloedspiegels gelijk aan die bij mensen die regelmatig alcohol drinken.
Zullen we een afname zien in de hoeveelheid alcohol die we gebruiken als we de muizen vooraf TBG injecties geven? Ja, dat zien we! Het injecteren van TBG drie uur voordat de drinkers toegang kregen, verminderde de alcoholinname gedurende de eerste vier uur zonder de waterinname te beïnvloeden. Nogmaals, de vraag is, wat als TBG in feite de inname van een andere stof vermindert?
Het blijkt van niet - noch de voorkeur voor sucrose, noch die voor water veranderde, wat wijst op een selectieve vermindering van de alcoholinname.
Lotsof wilde zijn hele leven erkenning van de ibogaïnetherapie als behandeling voor verslaving aan psychoactieve stoffen, en natuurlijk heroïne. Dankzij zijn volharding en de wens van de academische gemeenschap om mensen met een verslaving te helpen, gaan de experimenten door: ratten werden getraind om licht en geluid te associëren met een dosis heroïne (afbeelding 18) om te zien: Zal TBG deze keer ook helpen?
Het blijkt van niet - noch de voorkeur voor sucrose, noch die voor water veranderde, wat wijst op een selectieve vermindering van de alcoholinname.
Lotsof wilde zijn hele leven erkenning van de ibogaïnetherapie als behandeling voor verslaving aan psychoactieve stoffen, en natuurlijk heroïne. Dankzij zijn volharding en de wens van de academische gemeenschap om mensen met een verslaving te helpen, gaan de experimenten door: ratten werden getraind om licht en geluid te associëren met een dosis heroïne (afbeelding 18) om te zien: Zal TBG deze keer ook helpen?
In alle drie de omstandigheden verminderde de toediening van TBG het zoekgedrag naar heroïne drastisch in vergelijking met de controles. Toediening van TBG verminderde echter ook sterk de zelftoediening van sucrose in een vergelijkbaar experiment, wat suggereert dat de operante respons in reactie op de TBG-dosis niet-selectief kan zijn verstoord.
Er werd ook aangetoond dat de respons op de geconditioneerde stimulus bij presentatie na extinctie minder was in de groepen die vooraf TBG kregen. TBG had echter geen effect op sucrose-zoekgedrag. Een enkele toediening van TBG induceerde dus een anti-addictief effect dat tot 12-14 dagen aanhield.
Er werd ook aangetoond dat de respons op de geconditioneerde stimulus bij presentatie na extinctie minder was in de groepen die vooraf TBG kregen. TBG had echter geen effect op sucrose-zoekgedrag. Een enkele toediening van TBG induceerde dus een anti-addictief effect dat tot 12-14 dagen aanhield.
Conclusie
Gevallen uit de klinische praktijk, humane en dierstudies tonen het potentieel van psychoplastische verbindingen aan, zowel bij de behandeling van problematisch middelengebruik als bij psychiatrische ziekten. Hun belangrijkste voordeel is dat ze een langdurig therapeutisch effect hebben door neuroplasticiteit binnen een dag en na een enkele toediening in vergelijking met de langetermijneffecten van farmacotherapieën en psychotherapieën.
De vereenvoudiging van de structuur van ibogaïne om TBG te verkrijgen maakte de verbinding niet alleen veiliger, maar ook synthetiseerbaar in één stap, in tegenstelling tot 18-MC, dat 13 stappen vereist voor synthese. Bovendien is het onbekend of 18-MC een psychoplastisch effect heeft in vergelijking met het aangetoonde effect op de neuroplasticiteit van TBG.
We volgden het verbazingwekkende verhaal dat begon met het gebruik van de Afrikaanse plant Tabernanthe iboga door de religieuze beweging Bwiti, de verkoop ervan in Frankrijk als een remedie voor een verscheidenheid aan kwalen, het verkrijgen van patenten, het verbod en het begin van jarenlang onderzoek naar ibogaïne door de ongelooflijke vasthoudendheid van gepassioneerde Lotsof en andere wetenschappers, en kwamen op het punt waar dit onderzoek een nieuw niveau bereikte - wetenschappers zijn niet langer alleen geïnteresseerd in fenomenologische ervaring, maar in hoe deze ervaring uit elkaar kan worden gehaald om te zien of het zal werken.
We volgden het verbazingwekkende verhaal dat begon met het gebruik van de Afrikaanse plant Tabernanthe iboga door de religieuze beweging Bwiti, de verkoop ervan in Frankrijk als een remedie voor een verscheidenheid aan kwalen, het verkrijgen van patenten, het verbod en het begin van jarenlang onderzoek naar ibogaïne door de ongelooflijke vasthoudendheid van gepassioneerde Lotsof en andere wetenschappers, en kwamen op het punt waar dit onderzoek een nieuw niveau bereikte - wetenschappers zijn niet langer alleen geïnteresseerd in fenomenologische ervaring, maar in hoe deze ervaring uit elkaar kan worden gehaald om te zien of het zal werken.
En om terug te komen op de vragen die aan het begin van het artikel werden gesteld - deze kunnen voorzichtig positief worden beantwoord: ja, de structuur van psychedelica kan worden veranderd om hun therapeutische werking te behouden, maar hun hallucinerende werking te verwijderen; ja, het is ook mogelijk dat de therapeutische effecten van psychedelica te danken zijn aan hun effect op neuroplasticiteit, en niet aan een diepgaande mystieke ervaring.
Het werk dat gepaard gaat met de identificatie van farmacoforen binnen mystieke ervaringsverbindingen voegt zeker iets toe aan ons begrip van hun effecten op de hersenfunctie, zo niet zorgt het voor een ommekeer. Er bestaat weinig twijfel over dat andere verbindingen met de potentie om een breed scala aan psychiatrische stoornissen te behandelen zullen volgen, en effectiever zullen zijn dan de huidige beschikbare therapieën.
Het werk dat gepaard gaat met de identificatie van farmacoforen binnen mystieke ervaringsverbindingen voegt zeker iets toe aan ons begrip van hun effecten op de hersenfunctie, zo niet zorgt het voor een ommekeer. Er bestaat weinig twijfel over dat andere verbindingen met de potentie om een breed scala aan psychiatrische stoornissen te behandelen zullen volgen, en effectiever zullen zijn dan de huidige beschikbare therapieën.
Last edited:
