Psychedelica zijn een revolutie in de drugswereld

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
292
Points
63
"Triple" drugs kunnen meer mogelijkheden bieden voor de psychiatrie. Noem ze alleen geen psychedelica.

De huidige psychedelische renaissance gedijt op een lijst van drugs die op de vingers van één hand te tellen zijn. MDMA, psilocybine, LSD en DMT zorgen voor een revolutie in de psychiatrie en de verslavingsgeneeskunde en openen nieuwe horizonten in de verkenning van het bewustzijn. Als je ketamine en ibogaïne toevoegt aan de eerder genoemde drugs, zijn er genoeg mysteries in deze kleine groep stoffen om onderzoekers tientallen jaren bezig te houden.

Yx9o75TCs2


Maar wat als er honderden of duizenden meer zijn? Drugs zijn net LEGO bouwsteentjes die op veel verschillende manieren herschikt kunnen worden. Chemici zijn nog maar net begonnen met het ontdekken van alle oneindige moleculaire vormen die de psychedelische arena bevat. In de jaren 60 vond biochemicus Alexander Shulgin, die MDMA aan de wereld voorstelde, ongeveer 200 psychedelica uit (meestal in zijn lab in de achtertuin, waar hij plaatmetaal gebruikte om eiwitten buiten te houden). Toen president Richard Nixon in 1970 psychedelica verbood, kwam het ontdekken van drugs tot stilstand.

Bijna twee decennia na de heropleving van psychedelisch onderzoek, staan de deuren van het ontdekken van drugs weer wijd open, en recente ontwikkelingen hebben psychedelica in beroering gebracht en de breuklijnen blootgelegd die het veld in tweeën hebben gedeeld.


Vraag: kunnen we genoeg rommelen met de moleculaire structuur van psychedelische verbindingen om hun therapeutische voordelen te behouden, maar de rit opgeven? En moeten we dat doen? Voor velen gaat het om de trip. Veel onderzoekers geloven dat naast de stroom van ongewone en diepgaande ervaringen, de kennis die mensen opdoen tijdens hun trips noodzakelijk is om voordelen op de lange termijn te bieden die kunnen variëren van persoonlijk zinvolle ervaringen tot het behandelen van aandoeningen zoals depressie of verslaving.

FzLWA1a0KQ


In 2020
publiceerdeeen groep onderzoekers onder leiding van Delix medeoprichter en scheikundige David Olson een artikel waarin werd gesuggereerd dat drievoudige psychedelica mogelijk zijn. In dit gevaltoonde een gemoderniseerde vorm van ibogaïne - een psychoactieve stof met dissociatieve eigenschappen die wordt gevonden in een West-Afrikaanse struik, traditioneel gebruikt door de Bwiti religie in Gabon, en die nu wordt bestudeerd voor zijn potentieel tegen verslaving - nog steeds therapeutische effecten zonder rekening te houden met bewustzijnsvervorming, tenminste bij muizen.

In de loop der jaren zijn er meer artikelen verschenen die aantoonden dat gemoderniseerde psychedelica zoals LSD de therapeutische effecten kunnen behouden terwijl ze de trip verliezen - maar ook hier weer allemaal bij muizen.

Nu worden deze drievoudig werkende psychedelische drugs voor het eerst bij mensen getest. In juni kondigde Delix Therapeutics de succesvolle eerste fase I klinische studie aan met DLX-001, een "niet-hallucinogene" versie van MDMA. Als de resultaten bij mensen worden herhaald, kunnen de gevolgen aanzienlijk zijn.

Zonder de trip zouden deze drugs veilig en therapeutisch effectief kunnen zijn om thuis in te nemen, waardoor de noodzaak (en de kosten) van meerdere persoonlijke sessies en werving overbodig worden. Maar zelfs als zulke drugs effectief blijken te zijn bij het verlichten van aandoeningen zoals depressie, angst of verslaving, dan mis je volgens anderen in het veld juist datgene wat psychedelica zo betrouwbaar levensveranderend maakt.

MrZilNzKRq


Waarom heb je psychedelica zonder trip-effecten nodig?
Ondanks al het gepraat over de psychedelische renaissance, kun je gemakkelijk het verkeerde idee krijgen. Volgens een recente peiling van YouGov heeft 68% van de Amerikanen nog nooit psychedelica geprobeerd. Uit een enquête onder gebruikers van geestelijke gezondheidsdiensten bleek dat 20% psychedelica nog steeds als onveilig beschouwt, zelfs onder medisch toezicht, waarbij bezorgdheid over bijwerkingen wordt aangevoerd (naast andere angsten zoals gebrek aan kennis en illegaliteit). Vooraanstaande onderzoekers bereiden zich al voor op het "uiteenspatten van de psychedelische hypebel".

De overgrote meerderheid van klinische psychedelische trips zijn echter positief van aard. Gebruikers noemen ze steevast als een van de belangrijkste gebeurtenissen in hun leven, vergelijkbaar met de geboorte van hun eerstgeboren kind. En de lijst met veelbelovende therapeutische toepassingen groeit. Hoewel het zelden voorkomt, komen bad trips en negatieve bijwerkingenvoor, en de effecten kunnen weken of zelfs jaren aanhouden.

Na het innemen van mescaline (een LSD-achtig psychedelicum dat voorkomt in verschillende cactussoorten), zag de Franse existentialistische filosoof Jean-Paul Sartre een hallucinerende reeks schaaldieren die hem wekenlang achtervolgde. "Nadat ik mescaline had genomen, begon ik de hele tijd krabben om me heen te zien. Ik bedoel, ze volgden me naar buiten, het klaslokaal in" -
herinnert hij zich. Tegenwoordig zouden we deze episode een aanhoudende hallucinogene waarnemingsstoornisnoemen , een extreem zeldzame bijwerking en een van de redenen waarom klinische onderzoeken deelnemers testen met een aanleg voor psychotische stoornissen.

Dq3T1mHCpf


Ongeacht welk nieuw paradigma voor de geestelijke gezondheid psychedelica ook mogen katalyseren, tussen degenen met aandoeningen die het risico op reizen verhogen en degenen die het gewoon liever vermijden, zullen er veel mensen zijn die baat zouden kunnen hebben bij een verscheidenheid aan behandelingsopties.

Als wetenschappers psychedelica kunnen elimineren met behoud van enkele therapeutische voordelen, zullen patiënten in staat zijn om deze medicijnen thuis te gebruiken tegen een fractie van de kosten en tijd die nodig zijn voor psychedelische therapie, waardoor het scala aan behandelingsopties wordt uitgebreid om de meer dan
50 miljoen Amerikanen te bedienen die in 2020 melding maken van een of andere geestelijke ziekte.

Noem het geen psychedelica
Olson bedacht de term "psychoplastogeen" en definieerde daarmee een klasse drugs die na een enkele dosis de neuroplasticiteit snel kunnen vergroten. Dit onderscheidt ze van de depressiebehandelingen SSRI's zoals Prozac, die de neuroplasticiteit alleen vergroten bij langdurig gebruik. Maar zowel de klassieke psychedelica als hun nieuwere drievoudige verwanten voldoen aan de definitie van psychoplastogenen. Om de drievoudige variant te labelen, kom je de onaangename term "niet-hallucinogeen psychoplastogeen" tegen, die zich niet buiten wetenschappelijke kringen dreigt te verspreiden. In plaats daarvan zijn sommigen ze psychedelica van de tweede generatie of "niet-hallucinogene psychedelica" gaan noemen: wat in tegenspraak is met de betekenis van het woord "psychedelisch".

Etymologisch gezien komt het woord "psychedelisch" van het oude Griekse woord voor "manifestatie van de geest", wat direct verwijst naar wat wetenschappers tegenwoordig "acute subjectieve ervaringen" noemen. Psychiater Humphrey Osmond bedacht de naam in een gesprek met filosoof en schrijver Aldous Huxley in de jaren 1950, toen hij schreef: "Om de hel te begrijpen of engelachtig te zweven / neem gewoon een snuifje psychedelica". Een niet-hallucinogeen psychedelicum, dat subjectief gezien niets ongewoons vertoont, is een oxymoron.

VGDxakYqoE


Russ en Olson vinden het prima. Zij houden zich bezig met psychoplastogenen, niet met psychedelica. Waar het om gaat is het onaangeroerde therapeutische potentieel van snelle uitbarstingen van neuroplasticiteit, niet hoe hun nieuwe drugs zich verhouden tot traditionele psychedelica.

Wat de naam betreft, "neuroplastogen" begint steeds meer ingang te vinden als term om de drievoudige categorie van psychoplastogenen te beschrijven. We kunnen nog steeds een literaire interventie gebruiken in de geest van Huxley en Osmand om met iets vloeienders te komen, maar tot die tijd is het een verbetering.

Wat hebben de onderzoekers gedaan?
Hoewel de hersenen nog steeds gehuld zijn in vele mysteries, is het bekend dat de klassieke psychedelica - psilocybine paddenstoelen, DMT, LSD en mescaline - zich binden aan dezelfde serotonine 2A receptor, waarvan gedacht wordt dat het een van de belangrijkste mechanismen is die ten grondslag ligt aan veranderingen in de activiteit van belangrijke hersencircuits die geassocieerd worden met bewuste ervaring.

Eén benadering om trip en therapie van elkaar te scheiden, vorig jaar gepubliceerd door een team van biochemici van het Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, was om in te zoomen op een diepere laag. In plaats van te kijken aan welke receptor de medicijnen zich binden, keken ze naar hoe de moleculen daadwerkelijk in de kromming van de receptor passen. De pasvorm is niet bepaald strak, dus met behulp van een techniek die bekend staat als röntgenkristallografie, konden ze zien waar de contactpunten zich bevinden.

Door röntgenstralen door een gekristalliseerde kopie van een verbinding te sturen en op basis van hoe de stralen door het kristal kronkelen en passeren, kun je bepalen hoe alle atomen in het kristal gerangschikt zijn, waardoor een soort atomaire kaart ontstaat. Co-auteur Sheng Wang paste deze methode voor het eerst toe in een onderzoek uit 2017 om te zien hoe LSD in de verwante serotonine 2B-receptor past, en ontdekte dat het in een holte past die bekend staat als de orthosterische bindingszak (OBP).
OPdQYwy0DG


In de publicatie van 2022 creëerden Wang en collega's zes nieuwe kristallen van drugs, dit keer gebonden aan de 2A-receptor. Ze ontdekten dat naast de OBP sommige, maar niet alle, verbindingen zich ook in een naburige tweede holte bevinden, de uitgebreide bindingszak (EBP).

Vervolgens injecteerden ze de muizen met elk van de geneesmiddelen. Bij muizen wordt het schokken met het hoofd gezien als een teken van reizen, terwijl het verhogen van de tijd dat ze proberen te blijven drijven in een cilinder met water voordat ze zichzelf gewoon laten verdrinken, een teken is van een antidepressief effect (dit staat bekend als de gedwongen zwemtest) en we hiermee moeten stoppen. Wang e.a. leerden dat medicijnen die in EBP passen hallucinerende effecten hebben, terwijl medicijnen die alleen in OBP passen, zoals serotonine, alleen antidepressieve effecten vertonen.


Gewapend met dit inzicht creëerden ze nieuwe varianten van LSD die waren ontworpen om EBP achterwege te laten en zich te richten op OBP. Het resultaat was dat, tenminste bij muizen, de twee LSD-verwanten het verwachte resultaat bereikten: geen hoofdtrekkingen, maar meer tijd doorgebracht in de depressietank; met andere woorden, als een variant van Delix MDMA, een nieuw potentieel neuroplastogeen.


Hoeveel van de therapie zullen mensen verliezen zonder de trip?
Ondanks de recente vooruitgang is het een grote stap om van hoofdpijn en lopen op water bij muizen over te gaan op psychedelische ervaringen tijdens de behandeling van depressie bij mensen. "Het lijkt me gewoon ongelooflijk dat je de volledige en blijvende voordelen van psychedelica zou zien zonder de acute subjectieve effecten (van trippen) " - David Yaden, een assistent-professor aan de Johns Hopkins University die werkt aan het Center for Psychedelic and Consciousness Studies.

YB9ocf75mC


In een artikel uit 2021stellen Yaden en zijn collega Roland Griffiths dat reizen noodzakelijk is om de heilzame effecten van psychedelica ten volle te benutten. Zelfs Olson, medeoprichter van Delix, die op dezelfde dag een tegenargument publiceerde, is het hiermee eens. De reis kan "cruciaal zijn voor het maximaliseren van de therapeutische werkzaamheid " - schrijft hij. Toch stelt Olson dat de voordelen die overblijven als je niet reist nog steeds waardevol kunnen zijn, vooral omdat ze bredere patiëntenpopulaties kunnen bereiken.

Hoeveel voordelen er overblijven hangt af van een onopgeloste vraag in de wereld van psychedelische therapie: Is een snelle toename van neuroplasticiteit op zichzelf een goede behandeling? Olson denkt van wel, en er zijn enkele preklinische onderzoeken naar middelen als ketamine, MDMA en ibogaïne die dit ondersteunen. Een zeer recent onderzoek in voordruk toonde echter aan dat ketamine werd toegediend aan proefpersonen onder narcose ( zonder bijbehorende trips) en vond geen verschil met placebo, wat suggereert dat iets aan de ervaring ertoe doet.

Aan de Universiteit van Wisconsin-Madison denkt professor anesthesiologie Matthew Banks na over iets tussen het opgeven van alleen een trip en narcose: wat als je mensen de volledige psychedelische ervaring laat ondergaan, maar vervolgens hun herinnering aan de trip volledig wist?Moet je je de trip herinneren om de voordelen te behouden?

In een pilotstudie van acht personen aan het Transdisciplinary Center for Psychoactive Substance Research van de universiteit kregen de deelnemers psilocybine en midazolam, een amnesieverwekkend middel dat de bewuste ervaring intact laat maar herinneringen wist (het wordt vaak gebruikt om patiënten te helpen). "Het is alsof je een van die filosofische zombies bent. Je bent bij bewustzijn en praat, maar de volgende dag herinner je je niets meer " - aldus Banks.

MhWkdTAsre


Hij legde uit dat het vinden van de juiste dosering moeilijk is omdat psilocybine blijvende herinneringen lijkt te vormen, wat volgens Banks te wijten is aan een verhoogde neuroplasticiteit. Toen de onderzoekers de dosis eenmaal genoeg verhoogden om het grootste deel van de trip uit het geheugen te wissen, leek het voordeel ook te verdwijnen. "Er lijkt iets aan de hand te zijn als we sommige gedragseffecten van de drug op de lange termijn elimineren " - aldus Banks.

Voor een deel kwam dit waarschijnlijk doordat de deelnemers gezonde vrijwilligers waren in plaats van patiënten die leden aan aandoeningen zoals therapieresistente depressie. Omdat neuroplastogenen worden beschouwd als therapeutische middelen, vertelt het geheugenverliesonderzoek ons weinig over hun rol bij de behandeling van psychische aandoeningen.

Hoewel Banks erkende dat succesvolle preklinische studies bij muizen "de mogelijkheid openen dat alle hallucinogenen grotendeels irrelevant zijn" voor therapeutische resultaten, gelooft hij dat
"waar het echt om gaat is wat je feitelijk doet met al die plasticiteit".

Als neuroplastogenen pillen worden die je thuis kunt innemen, verdwijnen beide onderdelen van psychedelische therapie: de psychedelische ervaring en de therapie zelf. Robin Carhart-Harris, professor in de neurowetenschappen aan de Universiteit van Californië in San Francisco, merkte vorig jaar in een interview met de New York Times op dat plasticiteit simpelweg een groter vermogen is om van vorm te veranderen. Ten goede of ten kwade kan afhangen van wat er gebeurt nadat je het medicijn hebt ingenomen.

De combinatie van reizen en therapie helpt om de plasticiteit in de richting van gunstige resultaten te sturen. Zonder de reis, vertelde Carhart-Harris aan de Times, had het resultaat overweldigend kunnen zijn: een medicijn dat "een beetje plasticiteit creëert maar niet echt transformeert".

Lnw5iEcH6D


Het feit dat neuroplastische middelen compleet anders zijn dan psychedelische therapie betekent echter niet dat ze niet hun eigen voordelen kunnen bieden. In plaats van plasticiteit te gebruiken om een bepaalde gewoonte te herprogrammeren, laat staan om een metafysische kijk op het universumte veranderen , beschreef Roos hoe ze kunnen helpen bij het herstellen van de slijtage van neuronen die gepaard gaat met alles van chronische stress tot neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer.

Aanhoudende stress kan neuronen vernietigen en de hersenconnectiviteit aantasten, vooral in belangrijke gebieden zoals de
prefrontale cortex. Simpelweg de neuroplasticiteit verhogen kan helpen om versleten neuronen te herstellen en verzwakte communicatienetwerken weer aan het werk te zetten.

"Deze nieuwe psychoplastogenen zijn echt goed in het snel laten groeien van spikes [die neuronen verbinden] en het herstellen van verbindingen op circuitniveau. De mate waarin de herstelde connectiviteit leidt tot de gedragsveranderingen of gevoelens waar iemand naar op zoek is, zal uiteindelijk blijken uit tijd en data " - aldus Roos.

Niemand gelooft dat de huidige generatie antidepressiva -
SSRI's zoals Prozac en Lexapro - het summum van depressiebehandeling is. Tussen Prozac en psychedelische therapie is er genoeg ruimte voor middelmatige behandelingen die verbeteren wat we nu hebben, maar niet de transformerende reizen kunnen maken die gemaakt kunnen worden door psychedelica te nemen.

Menselijke proeven zullen uitwijzen of neuroplastogenen een plaats kunnen krijgen in het culturele medicijnkastje. Maar dit is slechts één van de honderdduizenden potentiële nieuwe psychedelische drugs die op ontdekking wachten nu het onderzoek weer is begonnen. Onze lijst van ééncijferige psychoactieve stoffen verandert nu al de geesten en industrieën. Naarmate deze lijst langer wordt, zullen we misschien ontdekken dat de psychedelica die we nu kennen slechts een bescheiden begin waren van wat ons nog te wachten staat.
 
Top