Ik wil graag een merkwaardige analyse van amfetaminesynthesen onder uw aandacht brengen, die helaas niet veel praktische toepassingen heeft, terwijl alle voordelen worden uitgedrukt in onderzoeksinteresse. Beginnende chemici kunnen duidelijk de verscheidenheid aan variaties voor de amfetaminesynthese zien. Tegelijkertijd kunnen meer ervaren chemici moderne chiraliteitsselectieve of enzymsynthesen toepassen, waarbij ze zich kunnen baseren op een enorm aantal octrooireferenties.
Het amfetaminemolecuul is vrij eenvoudig en er zijn talloze manieren om het te produceren. Veel scheikundespecialisten hebben sinds 1900 tot op de dag van vandaag verschillende synthesemethoden bedacht. Vroeger waren eenvoudige amfetaminesynthesen gebruikelijk in ondergrondse en thuislaboratoria, en nu nog steeds. Precursors voor dergelijke methoden zijn meestal 1-fenyl-2-nitropropeen (P2NP) en fenylaceton (P2P). Sinds de ontwikkeling van de chemie zijn de technieken verder verfijnd, in de eerste plaats om het meer essentiële dextroamfetamine te produceren, een molecuul met een sterkere farmacologische activiteit. Kortom, moderne enzymbiotransformaties van precursoren zijn meer van wetenschappelijk dan van pragmatisch belang.
Het amfetaminemolecuul is vrij eenvoudig en er zijn talloze manieren om het te produceren. Veel scheikundespecialisten hebben sinds 1900 tot op de dag van vandaag verschillende synthesemethoden bedacht. Vroeger waren eenvoudige amfetaminesynthesen gebruikelijk in ondergrondse en thuislaboratoria, en nu nog steeds. Precursors voor dergelijke methoden zijn meestal 1-fenyl-2-nitropropeen (P2NP) en fenylaceton (P2P). Sinds de ontwikkeling van de chemie zijn de technieken verder verfijnd, in de eerste plaats om het meer essentiële dextroamfetamine te produceren, een molecuul met een sterkere farmacologische activiteit. Kortom, moderne enzymbiotransformaties van precursoren zijn meer van wetenschappelijk dan van pragmatisch belang.
Typische organische transformatie in het begin van de jaren 1900-1950.
De vroege amfetaminesynthese betreffende literatuur van de jaren 1900 werd overheerst door klassieke organische transformaties (Schema 5). De volgende reacties zoals de Friedel-Crafts reactie [105,], Ritterreactie [102], Leuckart reductieve aminatiereactie [106, 97, 76, 71], nitro-aldol dehydratatiereactie, ook wel de Henryreactie genoemd [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] en herschikkingsreacties die in de loop van de jaren werden uitgevoerd, werden in de literatuur beschreven, 67] en herschikkingsreacties die bekend werden als de Hofmann-herschikking [105, 116], Curtius-herschikking [118, 110, 80], Schmidt-herschikking [80], Lossen-herschikking [118], Beckmann-herschikking [111] en de Wolff-herschikking [109], waren effectieve wegen naar de synthese van amfetamine. De aminevrije verbinding, a-methylbenzylazijnzuur, werd opgebouwd met С-С bindingsvorming via een carbanion enolaat gecondenseerd met een geschikt alkylhalogenide. Deze condensaties, die traditioneel werden aangeduid als acetoazijnestersynthese [105, 118] en malonische estersynthese [91], werden later gevallen van de Claisen-condensatie genoemd. In het geval van fenylacetonitril (benzylnitril) [107], worden de centrale methyleenhydrogenen zuur tussen het nitril en de aromatische ring, gebruikt voor eliminatie en carbo-anion productie voorafgaand aan de alkylhalogenide reactie.
Organische transformatie in de vroege jaren 1950-1985.
Als we verder kijken op de tijdlijn, van de tijd die overheerst werd door traditionele organische transformaties (1900-1950), gaan we naar een periode van amfetaminesynthese waarin uitgebreide interesse was voor reducties met opgeloste metalen en vroege chirale formaties. Dit tijdsinterval (1950-1985) stond in het teken van katalytische reducties, opgeloste metaalreducties en metaalhydridereducties op weg naar amfetamine. Het was in deze periode dat de chirale aanvulling op de Friedel-Crafts reactie werd gebruikt voor de synthese van amfetamine [55]. De aminering van dubbele bindingen werd verbeterd met behulp van diethylfosforamidaat [58] en acetonitrilmercuratie [69], wat leidde tot amfetamine. Chirale amfetaminesynthese werd bereikt door reductieve aminering met (R)-1-fenylethanamine op de Schiff-base van fenyl-2-propanon, gevolgd door diasteroisomere scheiding [64]. Daarna werden twee chirale syntheses tot amfetamine gepubliceerd uitgaande van D-fenylalanine [84a, 84b] (1977, 1978).
Samenvatting.
De auteurs hebben de synthetische transformaties die zijn gepubliceerd in de periode 1900-2009 zo goed mogelijk samengevat, met onderstreping van 1985-2009. De volledige grafische precursor/referenties naar amfetaminegolf wordt geïllustreerd in Schema 6 en is gemaakt voor de forensische wetenschapper als een complete kaart van amfetaminemanieren en -literatuur. Deze individuele reacties worden uitgesplitst, uitgebreid en geïllustreerd met toegevoegde nomenclatuur in het aanvullende materiaal.
Beschouwing van niet-chirale amfetaminesyntheses 1985-2009.
Niet-chirale amfetaminesyntheses (Schema 3, routes 3A-N) zijn opgedoken in de literatuur; 1985-2009. Deze typen worden getoond in Schema 3 en vertegenwoordigen 25 individuele citaties. Net als de hierboven beschreven chirale routes, is de chemie van het Mitsunobu-reactietype op 3 verschillende niet-chirale manieren toegepast, elk beginnend bij racemisch 1-fenylpropan-2-ol [13, 17, 28; route 3A en 3D]. Nitrostyreen achirale reducties tot amfetamine waren de meest gezochte methoden in deze periode [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; route 3B]. Deze citaten zijn de eerste tijdens het maken van farmaceutische analogen / onderzoek. Organometaalreacties (Grignard- of lithiumalkylering) werden gebruikt in een verscheidenheid aan alkyleringsreacties naar amfetamine [15, 31, 52; route 3C, 3G en 3N]. Deze methoden omvatten Grignard ringopening van een gefosforyleerd aziridine (nucleofiele ringopening van N-gefosforyleerd aziridine) [31; route 3G], reactie met een elektrondeficiënt oxime (elektrofiele aminering van Grignard reagens) [15; route 3C], en lithiumalkylering van een a-amino carbanion equivalente reactie [52; route 3N]. Een base-gekatalyseerde hydroamineringsreactie beïnvloedt de aminering van allylbenzeen [27; route 3E]. Deze reactie is verwant in voorloper en product, maar heeft een ander mechanisme dan de fosforamidomercuratie-demercuratie van allylbenzeen tot amfetamine in 1982 [58; route 6U]. Een in de handel verkrijgbare aminering met a-aminodifenylmethaan, die werkt als een ammoniak equivalent, werd gebruikt voor de hydroaminering van 1-fenyl-1-propyne tot amfetamine [26; route 3F]. In de literatuur kwamen verschillende citaten naar voren voor de reductieve aminering van P2P tot amfetamine [32, 22, 40; route 3H]. De typische synthese van malonische esters werd gebruikt om 2-methyl-3-fenylpropaanzuur te maken [37, route 3I], dat vervolgens werd omgezet in amfetamine via een Curtius-herschikking/hydrolyse [37]. Een overeenkomstige reactie, die van een Claisen/Dieckmann-condensatie, waarbij een benzylnitril-analoog werd gebruikt, werd gebruikt om een P2P-complement te maken [45; route 3K]. Deze analoog werd getransformeerd tot de oxime, gevolgd door reductie en de-sulfuratie met natrium/ethanol tot amfetamine [45; route 3K]. Daarnaast werd O-methoxy-oxime van P2P gereduceerd met Red-Al® om amfetamine op te leveren met een kleine opbrengst [48; route 3M].
Bespreking van enzymatische, foto-geïnduceerde en chemische manipulatie van amfetamine-isomeren: 1985-2009.
De belangstelling voor biotransformaties nam toe, er werden proof of concept en octrooiaanvragen ingediend van 1985-2009. Geïllustreerd in Schema 4 zijn de citaten binnen dit onderwerp over amfetamine-isomeren. Zowel fenyl-2-propanon [14, 43; route 4A] als het nitrostyreen, (E)-1-(2-nitroprop-1-enyl)benzeen [39,48; route 4C] zijn gebruikt als startlijn voor de enzymatische synthese van amfetamine. In andere gevallen zijn racemische amfetamine biotransformaties die leiden tot uitsluiting of verbetering van één isomeer (verbeterde ee) aangekondigd of gepatenteerd [3, 10, 22, 24, 29, 43; route 4B]. Omgekeerd beschrijft één citaat [2; route 4D] de fotochemisch geïnduceerde-radicaal gemedieerde racemisering van het enkele amfetamine-isomeer tot het racemische mengsel. Typische methoden voor chirale scheiding op basis van chirale organische zouten zijn aangetoond in de periode 1900-2009, met het gebruik van D-(-)-wijnsteenzuur [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], benzoyl-d-wijnsteenzuur [38], di-p-toluoyl-d-wijnsteenzuur [38], (S)-2-naftylglycolzuur [66], a-aminozuren [78] en optisch-10-camphorsulfonylchloride[37].
Bespreking van stereoselectieve amfetamine syntheses 1985-2009.
Geïllustreerde routes 2A-2Q in Schema 2, introduceren de veelheid van stereoselectieve benaderingen van amfetamine gepubliceerd in 1985 -2009. We hebben de referenties in omgekeerd chronologische volgorde gerangschikt - met de klok mee [#'s] binnen dit geïllustreerde rad van reactieroutes. Voor het begin van onze discussie nemen we de Schiff base (1-fenylpropan-2-imine, route 2A) als een chirale benadering van amfetamine [1, 36, 51, 54]. Deze benadering is vergemakkelijkt door de verbeteringen van chirale organometaalliganden met overgangsmetalen met het oog op chirale katalytische reducties [1, 36, 51, 54, route 2A]. Op een vergelijkbare manier is de reductie van nitrostyrenen [(E)-(2-nitroprop-1-enyl)benzeen] stereoselectief bereikt met behulp van chirale organometaalliganden met ruthenium en rhodium [18, 20, 41; route 2F]. Een heel andere benadering werd gevolgd door Talluri, S. et al.; [routes 2B-E], waarin zij de amfetamineroute startten vanuit 1-fenylpropanal [5, route 2E].
Beginnend met dit één-koolstof verlengde aldehyde in plaats van het klassieke 2-fenylacetaldehyde [17, 49; route 2K] of benzaldehyde [47, 80, 89, 92, 95, 110; route 5Z, ook impliciet in 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4. [57, 85, 84, 75, 75].57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; route 5A] preformeerden deze chemici een chirale oxy-alkylering met nitrosobenzeen tot (R)-3-fenylpropaan-1,2-diol [5, route 2C-2D]. Ringsluiting met behulp van Tosylchloride leidde tot het epoxide 2-benzyloxiraan [5, route 2B]. De reductieve ringopening van het epoxide produceerde de alcohol, (S)-1-fenylpropaan-2-ol; [zie structuur in route 2I]. Daarna volgde het verwisselen van het alcoholgedeelte voor azide. De laatste stap was katalytische (PtO2) reductie tot amfetamine [5]. Hoewel het een langdurig proces is om amfetamine te maken, is het potentiële belang ervan voor forensische chemici gelegen in het feit dat elk tussenproduct een potentiële startprecursor is voor een chirale amfetaminesynthese. Nauw verbonden met de alcohol-azide uitwisseling in de vorige route zijn de variaties die worden bereikt door Mitusnobu reactie-type uitwisselingen van (R)-1-fenylpropan-2-ol naar (S)-1-fenylpropan-2-NX, waarbij de omkering van de configuratie volledig is voor het aminecomplement [8, 14, 19, 5, 34; route 2I en route 2P]. Chirale voorgangers zoals fenylpropanolamine [11, 23, 29, 40, 53; route 2H] en fenylalanine [33, 25, 6, 9, 44; route 2O en route 2G] zijn gemakkelijke doelen geweest voor voorlopers van de stereoselectieve amfetaminesynthese. De manieren van fenylalanine zijn varianten van het oorspronkelijke artikel van J.W. Wilson uit 1977 [84; route 6BB] waarbij andere reagentia worden gebruikt voor de reductie van het carbonzuur, alcohol naar halogenide verwisseling, reductie van het alkylhalogenide en BOC deprotectie. In het geval van fenylpropanolamine als precursor wordt in eerdere literatuur [40,53, route 6P] gebruikgemaakt van het chloor-pseudonorefedrine tussenproduct, zoals dat het meest gebruikelijk is in ondergrondse laboratoria, maar recentere gegevens [11, 23, route 6P] maken gebruik van azijnzuuranhydride om de ester te verkrijgen voor katalytische reductieve eliminatie van de OH-groep tot amfetamine. Creatief chiraal skelet is gebruikt om stereoselectiviteit vroeg in de amfetaminesynthese te introduceren [17, 49, 21; routes 2M, 2N en 2K]. Deze onderscheidende benaderingen beginnen met de achirale, niet in de lijst opgenomen precursors, benzylbromide [21, route 1N] of 2-fenylacetaldehyde [17, 49, route 2K]. De stereoselectiviteit wordt ingevoerd en geregeld door eenvoudiger commercieel verkrijgbare chirale directors. De stereoselectiviteit wordt ingevoerd en geregeld door eenvoudiger in de handel verkrijgbare chirale stoffen. Opmerkelijk is dat de Hofmann-herschikking, die stereoselectiviteit behoudt, gebruikt werd aan het einde van route 2M [21] met het moderne gebruik van hypervalent jodium [21]. Andere oudere - "klassieke synthese" verbetering werd geprofileerd in de Friedel-Crafts alkylering van benzeen door het gebruik van chiraal (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoylchloride [55, route 2Q].
Beginnend met dit één-koolstof verlengde aldehyde in plaats van het klassieke 2-fenylacetaldehyde [17, 49; route 2K] of benzaldehyde [47, 80, 89, 92, 95, 110; route 5Z, ook impliciet in 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4. [57, 85, 84, 75, 75].57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; route 5A] preformeerden deze chemici een chirale oxy-alkylering met nitrosobenzeen tot (R)-3-fenylpropaan-1,2-diol [5, route 2C-2D]. Ringsluiting met behulp van Tosylchloride leidde tot het epoxide 2-benzyloxiraan [5, route 2B]. De reductieve ringopening van het epoxide produceerde de alcohol, (S)-1-fenylpropaan-2-ol; [zie structuur in route 2I]. Daarna volgde het verwisselen van het alcoholgedeelte voor azide. De laatste stap was katalytische (PtO2) reductie tot amfetamine [5]. Hoewel het een langdurig proces is om amfetamine te maken, is het potentiële belang ervan voor forensische chemici gelegen in het feit dat elk tussenproduct een potentiële startprecursor is voor een chirale amfetaminesynthese. Nauw verbonden met de alcohol-azide uitwisseling in de vorige route zijn de variaties die worden bereikt door Mitusnobu reactie-type uitwisselingen van (R)-1-fenylpropan-2-ol naar (S)-1-fenylpropan-2-NX, waarbij de omkering van de configuratie volledig is voor het aminecomplement [8, 14, 19, 5, 34; route 2I en route 2P]. Chirale voorgangers zoals fenylpropanolamine [11, 23, 29, 40, 53; route 2H] en fenylalanine [33, 25, 6, 9, 44; route 2O en route 2G] zijn gemakkelijke doelen geweest voor voorlopers van de stereoselectieve amfetaminesynthese. De manieren van fenylalanine zijn varianten van het oorspronkelijke artikel van J.W. Wilson uit 1977 [84; route 6BB] waarbij andere reagentia worden gebruikt voor de reductie van het carbonzuur, alcohol naar halogenide verwisseling, reductie van het alkylhalogenide en BOC deprotectie. In het geval van fenylpropanolamine als precursor wordt in eerdere literatuur [40,53, route 6P] gebruikgemaakt van het chloor-pseudonorefedrine tussenproduct, zoals dat het meest gebruikelijk is in ondergrondse laboratoria, maar recentere gegevens [11, 23, route 6P] maken gebruik van azijnzuuranhydride om de ester te verkrijgen voor katalytische reductieve eliminatie van de OH-groep tot amfetamine. Creatief chiraal skelet is gebruikt om stereoselectiviteit vroeg in de amfetaminesynthese te introduceren [17, 49, 21; routes 2M, 2N en 2K]. Deze onderscheidende benaderingen beginnen met de achirale, niet in de lijst opgenomen precursors, benzylbromide [21, route 1N] of 2-fenylacetaldehyde [17, 49, route 2K]. De stereoselectiviteit wordt ingevoerd en geregeld door eenvoudiger commercieel verkrijgbare chirale directors. De stereoselectiviteit wordt ingevoerd en geregeld door eenvoudiger in de handel verkrijgbare chirale stoffen. Opmerkelijk is dat de Hofmann-herschikking, die stereoselectiviteit behoudt, gebruikt werd aan het einde van route 2M [21] met het moderne gebruik van hypervalent jodium [21]. Andere oudere - "klassieke synthese" verbetering werd geprofileerd in de Friedel-Crafts alkylering van benzeen door het gebruik van chiraal (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoylchloride [55, route 2Q].
DOWNLOAD BRON
Last edited by a moderator: