Gekopieerd uit de Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Methode I
Deze methode geeft ongeveer 50% opbrengst voor THC en ongeveer 90% voor het 1',1'-dimethylpentyl-analoog. Olivetol 4,74 g (of equivalente hoeveelheid analoog), 4,03 g (+) cis of trans p-methadien (2,8)-ol-1 (de racemische verbinding kan worden gebruikt, maar de opbrengst zal de helft zijn), 0,8 g p-toluensulfonzuur in 250 ml benzeen; reflux twee uur (of gebruik 0,004 mol trifluorazijnzuur en reflux vijf uur). Koel af, voeg ether toe, was met NaHCO3 en droog, damp in vacuüm om ongeveer 9 g mengsel te krijgen (kan chromatograaf op 350 g silicagel benzeen elueert de THC; benzeen:ether 98:2 elueert een inactief product; dan benzeen:ether 1:1 elueert niet-gereageerd olivetol; damp in vacuüm om olivetol terug te winnen).
Methode 2
Los het olivetol of analoog en p-menthadienol of p-methatrieen (1,5,8) op in 8 ml vloeibaar SO2 in een bom en lont 70 uur bij kamertemperatuur. Ga te werk zoals hierboven beschreven om een opbrengst van ongeveer 20% te krijgen. L (-)-delta-1(6)- THC. Zet (-)alfa-pineen om in (-)verbenol. Voeg 1M(-) verbenol (racemisch verbenol geeft de helft van de opbrengst), 1M olivetol of analoog toe met methyleenchloride als oplosmiddel. Voeg BF3 etheraat toe en laat een half uur staan bij kamertemperatuur om ongeveer 35% opbrengst te krijgen na verdampen in vacuüm of zuiveren zoals hierboven om niet gereageerd olivetol terug te krijgen. Het oplosmiddel en de katalysator van methode 1 hierboven werken waarschijnlijk ook. Er kan zowel cis- als transverbenol worden gebruikt. In het JCS-papier wordt 1 g BF3-etheraat toegevoegd aan een oplossing van 1 g olivetol en 1,1 g verbenol in 200 ml methyleenchloride en twee uur bij kamertemperatuur laten staan. JACS 94,6164(1972) adviseert twee uur bij -10øC, dan een half uur bij kamertemperatuur en het gebruik van cis- in plaats van transverbenol (dit laatste ontleedt geleidelijk bij kamertemperatuur). De reactie wordt ook uitgevoerd onder stikstof, met twee keer zoveel verbenol als olivetol, 0,85 ml BF3 etheraat en 85 ml methyleenchloride/g verbenol (beide vers gedestilleerd over calciumhydride) om ca. 50% opbrengst. Zie ook JACS 94,6159(1972) voor het gebruik van citral en Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) voor het gebruik van p-TSA. Bij de synthese van THC met verbenol is de cis-isomeer te verkiezen boven de trans-isomeer, aangezien deze laatste ontleedt bij kamertemperatuur. Pineen of cawon geven actieve THC's.
Methode 3
L(-)-delta-1 en delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-carene oxide (2-epoxycarene), 1M olivetol of analoog, 0,05 M p-toluensulfonzuur in 10L benzeen; reflux twee uur en verdamp in vacuüm (of scheid het niet-gereageerde olivetol af zoals hierboven) om ongeveer 30% THC te krijgen. Olivetol kan ook gescheiden worden zoals hieronder beschreven. Voor de synthese van 2-epoxycarene (delta-4-careenoxide) uit delta-4-careen (bereiding later gegeven) zie de bereiding van p-methadieneol (methode 2). 3-careenoxide geeft 20% opbrengst van delta-1(6) THC.
Methoden voor racemische THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol of analoog, 0,3 M POCl3, reflux vier uur in 1 L benzeen en verdamp in vacuüm of giet over in een overmaat verzadigd NaHCO3 en extraheer met verdunde NaOH om niet gereageerd olivetol terug te krijgen. Droog en verdamp de benzeenlaag in vacuüm om de THC te krijgen.
Delta-1(6) THC uit cannabidiol
Reflux 1 g cannabidiol, 60 mg p-toluenesulfonzuur (of 0,003 M trifluorazijnzuur) in 50 ml benzeen gedurende 1 1/2 uur. Damp in onder vacuüm om ongeveer 0,7 g THC te krijgen. Je kunt ook 1,8 g cannabidiol toevoegen aan 100 ml 0,005N HCl en vier uur refluxen. Ga verder zoals hierboven beschreven om ongeveer 0,5 g THC te krijgen.
Stikstofanalogen van Delta-3 THC
5,4 g olivetol of 0,03M analoog, 5,8 g 4-carbethoxy-N-benzyl-3- piperidone hydrochloride of 0,03M analoog geven een oude en onhandige synthese, en Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) geeft informatie over verwante verbindingen) in 10 ml geconcentreerd zwavelzuur. Het geconcentreerde zwavelzuur moet druppelsgewijs en onder koeling worden toegevoegd. Voeg 3 ml POCl3 toe en roer gedurende 24 uur bij kamertemperatuur. Neutraliseer met NaHCO3 om 2,3 g (I) neer te slaan. Filtreer; was het neerslag met NaHCO3 en kristalliseer opnieuw uit acetonitril. Los 4,3 g (I) op in 30 ml anisol en voeg 0,1 M methyl-MgI toe in 50 ml anisol. Roer 12 uur en damp in vacuüm of zuur aan met zwavelzuur, neutraliseer met NaHCO3 en filtreer; was om 2,4 g N-benzyl analoog van THC te krijgen. Niet gereageerde olivetol zoals gewoonlijk terugwinnen.
De 5-aza-analogen die in het JOC ref. worden gegeven lijken actief te zijn, maar ze gebruiken het pyrontussenproduct van bepaalde routes van THC-synthese als precursor.
Delta-1(6) THC
Deze syntheseroute maakt het mogelijk om verder te gaan vanuit de alkylresorcinol dimethylether zonder gebruik te maken van een verbinding van het type verbenol of cyclohexanon.
Synthese van olivetolaldehyde
Voeg aan een geroerde oplossing van fenyllithium (1,6 g broombenzeen en 0,16 g Li) in 50 ml ether 0,01M olivetol dimethylether (of analoog -- zie elders hier voor de bereiding) in 5 ml ether toe en reflux 4 uur. Voeg 5 ml N-methylformanilide toe, reflux 1 uur en was met 2x50 ml verdund zwavelzuur, 50 ml water, 25 ml verzadigd NaCl en droog, damp in vacuüm de ether (kan oplossen in benzeen en filteren door 100g aluminiumoxide) om 60% opbrengst van de dimethylolivetol aldehyde (I) te krijgen (herkristalliseren uit ether-pentaan). Ongereageerd uitgangsmateriaal kan worden teruggewonnen door het vacuümdestillaat 3 uur te refluxen met een overmaat 10% HCl, de organische laag te verwijderen en de waterige laag met ether te extraheren: was en droog, damp de gecombineerde etherlagen in vacuüm in. Breng in een rondbodemkolf van 200 ml met 3 hals, een roerder, een refluxkoeler, een druppeltrechter en een stikstofinleidbuis een snelle stikstofstroom op gang en snijd in de stroom die uit de hals in het midden komt 1,5 g lithium in ongeveer 70 stukjes en laat deze vallen in de kolf met ongeveer 25 ml droge ether. Plaats het beslag in positie, vertraag de stikstofstroom en voeg 1/2 van de oplossing van 9,2 g n-butylchloride in 25 ml droge ether toe. Start het roeren en voeg de rest van het n-butylchloride toe met een snelheid die een zachte reflux geeft. Blijf roeren en reflux 2 uur en voeg 15 ml olivetol-dimethylether in 25 ml droge ether toe. Reflux 2 uur en voeg druppelsgewijs een oplossing van 15 ml N-methylformanilide in 25 ml droge ether toe onder roeren met een snelheid die voldoende is om refluxen te veroorzaken. Blijf 1 uur roeren, behandel met 3% zwavelzuur en giet dan in overmaat van dit zuur. Verwijder de bovenste laag en extraheer de waterige laag tweemaal met ether. Was de gecombineerde etherlagen met verdund waterig NaHCO3 en water en droog, damp de ether in vacuüm in (kan 148-52/0.3 destilleren) om 78% (I) te krijgen. JACS 65.361(1943). Een mengsel van 6,5 g (I) (of analoog), 20 ml pyridine, 1 ml piperidine en 9 g malonzuur wordt verwarmd op een stoombad 1 uur. Voeg nog 1 g malonzuur toe en verwarm nog een 1/2 uur. Reflux 1/2 uur en giet over in een overmaat gekoeld 10% HCl, onder af en toe roeren gedurende 2 uur. Filtreer en droog om 6 g 2,6-dimethoxy-4-n-amycinnaminezuur (II) te krijgen (herkristalliseer uit ethanol). 10 g (II), 40 ml 80% isopreen en 40 ml droge xyleen of tolueen wordt verwarmd in een autoclaaf op 185øC gedurende 15 uur. Koel af, verdun met 160 ml petroleumether en schud met 100 ml verzadigd aq. Na2CO3. Laat staan en scheid de middelste laag. Was de middelste laag met een mengsel van petroleumether en verdund aq. Na2CO3 en scheid opnieuw de middelste laag en behandel met 75 ml 10% HCl en 75 ml ether. Schud, scheid de waterige laag en was de ether 3 keer met water. Droog en damp de ether in vacuüm in en los het residu op in petroleumether. De vaste stof die overblijft na ongeveer 10 minuten is onveranderd (II). Filtreer en laat een nacht in de koelkast staan en droog en damp in vacuüm in om ongeveer 7 g 1-methyl-5 (2,6- dimethoxy-4-n-amylfenyl)-1-cyclohexeen-4-COOH (III) neer te slaan (herkristalliseer uit petroleumether). 1 g (III) in 5 ml droge ether wordt toegevoegd aan 10 ml 3M MeMgI (van 0,21 g Mg en 1,2 g methyljodide) in ether, verwarmd tot 130øC om het oplosmiddel te verdampen en de olie wordt gedurende 1/2 uur op een badtemperatuur van 165ø C gehouden. Koel af in een droog ijs-acetonbad en voeg voorzichtig ammoniumchloride-ijswatermengsel toe om de overmaat Grignard-reagens af te breken. Zuur aan met verdund HCl en extraheer met ether. Was met NaCl, verdund K2CO3, NaCl en droog, damp in vacuüm om het dimethylderivaat (IV) te krijgen. Reflux (IV) in 25 ml benzeen met 100 mg p-toluensulfonzuur gedurende 1 uur met een Dean-Stark val en droog, damp in vacuüm (of was eerst met NaHCO3, NaCl) om THC of het analoog te krijgen. Hydrolyse van benzopyronen (voor synthese zie elders hier) levert verbindingen van type (III) op die bruikbaar zijn in deze synthese. De hydrolyse verloopt als volgt (JCS 926(1927)): Voeg 10 g benzopyron toe aan 20 g 30% NaOH, koel af en schud 1 uur met 19 ml methylsulfaat. Extraheer de olie met ether en droog, damp in vacuüm om de ester te krijgen. Zuur de waterige oplossing aan en filtreer, was, los ppt. op in natriumcarbonaat en zuur aan, filtreer om het vrije zuur te krijgen. Zowel het zuur als de ester werken in deze synthese.
Delta-3 THC-analogen
11,6 g 5-(1,2-dimethy))-heptylresorcinol of een equivalente hoeveelheid olivetol of een ander analoog, 9,2 g 2-carbethoxy-5-methylcyclohexanon (4-carbethoxy- 1-methyl-3-cyclohexanon), 5 g POCl3, 70 ml droge benzeen (beschermen tegen vocht met CaCl2-buis). Kook 5 minuten (HCl-evolutie) en laat 20 uur staan bij kamertemperatuur. Giet in 10% NaHCO3, scheid de benzeenlaag en was met 3x50 ml 10% NaHCO3. Droog en damp de benzeen in vacuüm in en kristalliseer opnieuw uit 50 ml ethylacetaat om 6,6 g pyron (I) te krijgen. 4,5 g (I), 150 ml benzeen; voeg druppelsgewijs toe aan een oplossing bereid uit 7,8 g Mg, 18 ml methyljodide en 90 ml ether. Reflux 20 uur en voeg 45 ml verzadigd NH4Cl toe. Scheid de organische laag en extraheer de waterige fase met benzeen. Combineer de organische laag en benzeen en droog en damp in vacuüm om het THC-analoog te verkrijgen.
Delta-3 THC-analogen uit resorcinol
22 g resorcinol, 36 g 4-carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon, 20 g polyfosforzuur; verwarm tot 105øC en verwarm, wanneer de exotherme reactie die optreedt afneemt, gedurende een half uur bij 140øC. Giet uit op ijswater; filtreer; was met water en kristalliseer opnieuw in ethanol om 34 g pyron (I) te krijgen. 6,4 g (I), 8 ml caproyl-Cl of analoog (voor bereiding zie bovenstaande referentie, pagina 84); verwarm op een oliebad (kan minerale olie gebruiken) bij 120øC tot de exotherme reactie afneemt (HCl-evolutie). Koel af en giet over in ethanol. Filtreer om 8g neerslag (II) te krijgen. 3.2g (II), 4.4g droge AlCl3; verwarm op oliebad bij 170øC gedurende een uur. Koel af en voeg HCl toe; filtreer en los het neerslag op in 7 ml 2N NaOH. Filtreer en zuur aan met HCl om 1,4 g (III) neer te slaan (herkristalliseer-ethanol). Test dit op activiteit. Gebruik benzoyl-Cl of benzoëzuuranhydride om de OH-groep te veresteren (dit is misschien niet nodig), methylMgBr of methylMgI om de keto groep te methyleren, en zwavelzuur om te dehydrateren en hydrogeneren zoals hier elders beschreven om het THC-analoog te krijgen. Omdat het resulterende THC-analoog de zijketen op de 6'-positie heeft, is het mogelijk niet actief. Dit artikel geeft ook een synthese voor THC-analogen met de zijketen op de 4'-positie, maar ook hier is hun activiteit bij de mens onbekend. Verbenol, etc., zou moeten werken in deze synthese, waardoor de methyleringsstap overbodig wordt.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol of analoog, 1 M citral in 10% BF3 etheraat in benzeen ongeveer acht uur bij 5-10øC. Extraheer het niet gereageerde olivetol met verdunde NaOH en damp de ether vacuüm in om ongeveer 20% opbrengst van de trans THC te krijgen, en 20% van de cis THC die kan worden omgezet in de actieve trans-isomeer door reactie met BBr3 in methyleenchloride bij -20øC gedurende 1 1/2 uur. Als alternatief kan de reactie uitgevoerd worden in 1% BF3 etheraat in methyleenchloride om 20% Delta-1 THC te krijgen.
Delta-3 THC Analogen
7,6 g 5-n-heptyl resorcinol of equivalente hoeveelheid analoog, 6,6 g (0,037M) 4- carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon of analoog, 5,8 g POCl3 in 60 ml benzeen. Reflux 5 uur, koel af en giet over in NaHCO3 om ongeveer 6 g THC-analoog te krijgen en nog 1 g door het moederwater te concentreren, of ga verder zoals hier elders beschreven om niet-gereageerd resorcinol terug te krijgen. 3-Carbethoxy-1-methyl-2- of 4-cyclohexanon, 2-Carbethoxy-cyclohexanon, etc. zullen waarschijnlijk ook actieve THC-analogen geven.
Delta-3 THC-analogen
1,75 g 2-Br-4-methyl-benzoëzuur, 1,5 g olivetol of analoog, 10 ml 1N Na OH en verhit tot koken; voeg 0,5 ml CuSO4 toe. Filtreer; was met ethanol en kristalliseer opnieuw uit ethanol om (I) te krijgen. 10 g (I) in 150 ml benzeen; voeg toe aan methyl-MgI bereid uit 47,5 g methyljodide, 8 g Mg, 120 ml ether. Reflux vijftien uur, koel af en giet op ijs. Voeg verzadigde NH4Cl toe en scheid de ether. Was twee keer met water en droog en damp de ether vacuüm in om THC te krijgen.
Voorlopers voor de synthese van THC
(-)Verbenol
Racemisch alfa-pineen levert racemisch verbenol op, wat de helft van de opbrengst van (-)verbenol oplevert.
27 g (-)alfa-pineen in 500 ml droge benzeen; verwarm en houd de temperatuur op 60-65øC. Voeg al roerend gedurende 20 minuten 84 g droog (droog over P2O5) loodtetraacetaat toe. Roer een half uur; koel af en filtreer en voeg filtraat toe aan water. Filtreer en damp in vacuüm de benzeenlaag in (kan 96-7/9 destilleren) om 21,2 g cis-2-acetoxy-pin-3-een (I) te krijgen. 5 g (I) in 25 ml ijsazijn; bewaar gedurende een half uur bij 20øC, voeg water toe en extraheer met ether. Was het extract met waterige Na2CO3 en verdamp de ether in vacuüm (kan 97-8/9 destilleren) om 4,3 g trans verbenylacetaat (II) te krijgen. Hydrolyseer (II) met NaOH om de (-) cis en trans verbenol te krijgen.
Verbindingen I-III kunnen actieve THC-analogen opleveren als ze in plaats van olivetol voor synthese worden gebruikt.
45 g 1-(3,5-dimethoxyfenyl)-1-hexanon(I) of analoog (voor bereiding zie de volgende methoden) in 400 ml ether en 0,3 M methyl-MgI in 150 ml ether reageren om 49 g 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-heptanol(II) te geven. Verhit 49 g (II) met 1 ml 20% zwavelzuur tot 105-125øC/30mm gedurende 1 1/2 uur om 34 g 2-heptene verbinding (III) te krijgen. 33 g (III) in 100 ml ethanol, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI waterstof, 150øC om 26 g 2-heptaan (IV) te krijgen. 26 g (IV), 118 ml 57% waterstofjodide; voeg 156 ml azijnzuuranhydride toe en verwarm gedurende twee uur bij 155o C om 22 g resorcinol te krijgen.
Olivetol
Reduceer 3,5-dimethoxybenzoëzuur met lithiumaluminiumhydride tot 3,5-dimethoxybenzylalcohol (I). Voeg aan 10,5 g (I) in 100 ml methyleenchloride bij 0ø C 15 g PBr3 toe; verwarm tot kamertemperatuur en roer een uur. Voeg een beetje ijswater toe en vervolgens meer methyleenchloride. Scheid en droog, damp het methyleenchloride in vacuüm in. Voeg petroleumether toe om ongeveer 11,5 g benzylbromide (II) neer te slaan. Voeg aan 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml ether bij 0ø C butyl (of andere alkyl)-Li (16% in hexaan) toe en roer vier uur bij 0ø C. Voeg verzadigd NH4Cl toe en extraheer met ether. Droog en damp de ether vacuüm in (kan 100/0,001 destilleren) om ongeveer 4,5 g olivetoldimethylether (III) of analoog te krijgen. Destilleer water uit een mengsel van 90 ml pyridine, 100 ml geconcentreerd HCl tot een temperatuur van 21 0øC. Koel af tot 140øC en voeg 4,4 g (III) toe; reflux twee uur onder N2. Koel af en giet in water. Extraheer met ether en was met NaHCO3. Maak pH 7 en droog, damp in vacuüm om 3,8 g olivetol te krijgen dat kan worden gechromatografeerd op 200 g silicagel (elueer met CHCl3) of gedestilleerd (130/0.001) om te zuiveren.
Olivetol
Los 100 g malonzuur op in 360 g droge pyridine en verwarm gedurende 40 uur 48-52øC met 100 g n-hexaldehyde (n-capronaldehyde) of homoloog. Koel af in een ijsbad en voeg onder goed roeren druppelsgewijs 150 ml ijskoud geconcentreerd zwavelzuur toe (houd de temperatuur onder 5øC). Voeg na toevoeging water toe om het neerslag op te lossen en extraheer twee keer met ether. Droog, damp de ether in vacuüm in en destilleer (70/0.7 of 102/5) om ongeveer 98 g 2-octeenzuur (I) te krijgen. 95 g (I) in 300 ml ether; koel af tot -5øC en voeg langzaam een oplossing van een overmaat diazomethaan in over KOH gedroogde ether toe en laat ongeveer een uur reageren. Laat twaalf uur staan, damp in vacuüm in en destilleer (91/17) om ongeveer 94 g helder methyl-2-octenoaat (II) te krijgen. Voeg aan 16,3 g Na in 210 ml ethanol 93 g ethyl-acetoacetaat (ethyl-3-oxo-butanoaat) toe, verwarm tot koken en voeg druppelsgewijs 92 g (II) toe in 20 minuten. Roer en reflux vijf uur en koel af tot neerslag.Filtreer, was met ethanol en los het neerslag op in 800 ml water. Koel af tot 0ø C en voeg langzaam 80 ml ijskoud geconcentreerd HCl toe aan het neerslag. Filtreer, was met water en ligroïne om ongeveer 108 g 6-karbethoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) te krijgen (herkristalliseer uit petroleumether). Voeg aan 104 g (III) in 260 ml ijsazijn bij kamertemperatuur onder goed roeren druppelsgewijs in één uur 69 ml broom toe. Verwarm vier tot vijf uur bij 60o C, koel af en voeg 300 ml water toe en laat twaalf uur staan. Er ontstaat olie die neerslaat bij roeren en wrijven. Filtreer, was met water tot het kleurloos is (herkristalliseer van ligroïne, herkristalliseer van ijsazijn en neerslag met water) om ongeveer 86 g 6-carbethoxy-2,4-dibroomolivetol (IV) te krijgen. 0,035 g Palladium-koolstofkatalysator in 25 ml hydrogenatiefles. Verzadig met H2 (druk - 2,8 Kg/cm2) en voeg 0,33 g (IV) toe in 5 ml ijsazijn, dat 39,5 cm3 H2 opneemt bij atmosferische druk gedurende 1 1/2 uur bij 60-70øC. Filtreer en zuur aan bij 0øC met ijskoud 6N HCl. Extraheer met ether en droog, damp in vacuüm. Kristalliseer de olie uit ligroïne en vervolgens uit ijsazijn door water toe te voegen om ongeveer 0,2 g 6-carbethoxyolivetol (V) te krijgen. (IV) kan ook worden gehydrogeneerd bij kamertemperatuur en atmosferische druk boven 1/2 g Palladium-koolstofkatalysator door 70 g op te lossen in 500 ml 1 N NaOH. Verwarm 35 g (V) met 45 g NaOH in 170 ml water gedurende twee uur of totdat er geen CO2 meer vrijkomt. Koel af, zuur aan met 6N HCl en kook 3 minuten. Extraheer de olie met ether en droog, verdamp de ether in vacuüm (kan destilleren op Vigreux kolom 123/0.01, oliebad 160o C) en laat de olie in de koelkast staan tot hij kristallijn is om ongeveer 21 g olivetol te krijgen.
Olivetol
Bereid 3,5-dimethoxybenzoëzuur zoals elders hier beschreven, en voeg aan een oplossing van 18,2 g in 250 ml droge tetrahydrofuraan onder N2, 1 g 85% LiH toe, roer gedurende veertien uur en reflux vervolgens gedurende een half uur. Voeg onder roeren en ijskoeling een oplossing van ongeveer 1,3 M butyllithium in ether toe totdat het reactiemengsel een positieve Gilman-test geeft. Voeg dan 500 ml ijswater toe, extraheer met ether en droog, damp de organische fase in vacuüm om een gele olie te krijgen die wordt opgelost in een gelijke hoeveelheid absolute ethanol; laat twaalf uur in de koelkast staan om neer te slaan. Filtreer en damp de ethanol in vacuüm in tot de helft van het volume om meer neerslag te krijgen voor een totaal van 18 g 1-(3,5-dimethoxyfenyl)-1 pentanon (I). 5,64 g (I) in 200 ml methanol; 0,66 g 20% Pd(OH)2 op koolstof en hydrogeneren bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende twee tot drie uur (of gebruik een andere reductiemethode zoals hier beschreven).Filtreer en damp in vacuüm om olivetol dimethylether (II) te krijgen. 4,88 g (II), 40 ml HI (dichtheid 1,7, ontkleurd met rode fosfor) en roer drie uur bij 115-125øC onder N. Droog, damp in vacuüm of giet in 100 ml ijswater en extraheer met methyleenchloride; was methyleenchloride met water en droog, damp in vacuüm (kan 160-170/3-4 destilleren) om 3,5 g olivetol te krijgen.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Methode I
Deze methode geeft ongeveer 50% opbrengst voor THC en ongeveer 90% voor het 1',1'-dimethylpentyl-analoog. Olivetol 4,74 g (of equivalente hoeveelheid analoog), 4,03 g (+) cis of trans p-methadien (2,8)-ol-1 (de racemische verbinding kan worden gebruikt, maar de opbrengst zal de helft zijn), 0,8 g p-toluensulfonzuur in 250 ml benzeen; reflux twee uur (of gebruik 0,004 mol trifluorazijnzuur en reflux vijf uur). Koel af, voeg ether toe, was met NaHCO3 en droog, damp in vacuüm om ongeveer 9 g mengsel te krijgen (kan chromatograaf op 350 g silicagel benzeen elueert de THC; benzeen:ether 98:2 elueert een inactief product; dan benzeen:ether 1:1 elueert niet-gereageerd olivetol; damp in vacuüm om olivetol terug te winnen).
Methode 2
Los het olivetol of analoog en p-menthadienol of p-methatrieen (1,5,8) op in 8 ml vloeibaar SO2 in een bom en lont 70 uur bij kamertemperatuur. Ga te werk zoals hierboven beschreven om een opbrengst van ongeveer 20% te krijgen. L (-)-delta-1(6)- THC. Zet (-)alfa-pineen om in (-)verbenol. Voeg 1M(-) verbenol (racemisch verbenol geeft de helft van de opbrengst), 1M olivetol of analoog toe met methyleenchloride als oplosmiddel. Voeg BF3 etheraat toe en laat een half uur staan bij kamertemperatuur om ongeveer 35% opbrengst te krijgen na verdampen in vacuüm of zuiveren zoals hierboven om niet gereageerd olivetol terug te krijgen. Het oplosmiddel en de katalysator van methode 1 hierboven werken waarschijnlijk ook. Er kan zowel cis- als transverbenol worden gebruikt. In het JCS-papier wordt 1 g BF3-etheraat toegevoegd aan een oplossing van 1 g olivetol en 1,1 g verbenol in 200 ml methyleenchloride en twee uur bij kamertemperatuur laten staan. JACS 94,6164(1972) adviseert twee uur bij -10øC, dan een half uur bij kamertemperatuur en het gebruik van cis- in plaats van transverbenol (dit laatste ontleedt geleidelijk bij kamertemperatuur). De reactie wordt ook uitgevoerd onder stikstof, met twee keer zoveel verbenol als olivetol, 0,85 ml BF3 etheraat en 85 ml methyleenchloride/g verbenol (beide vers gedestilleerd over calciumhydride) om ca. 50% opbrengst. Zie ook JACS 94,6159(1972) voor het gebruik van citral en Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) voor het gebruik van p-TSA. Bij de synthese van THC met verbenol is de cis-isomeer te verkiezen boven de trans-isomeer, aangezien deze laatste ontleedt bij kamertemperatuur. Pineen of cawon geven actieve THC's.
Methode 3
L(-)-delta-1 en delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-carene oxide (2-epoxycarene), 1M olivetol of analoog, 0,05 M p-toluensulfonzuur in 10L benzeen; reflux twee uur en verdamp in vacuüm (of scheid het niet-gereageerde olivetol af zoals hierboven) om ongeveer 30% THC te krijgen. Olivetol kan ook gescheiden worden zoals hieronder beschreven. Voor de synthese van 2-epoxycarene (delta-4-careenoxide) uit delta-4-careen (bereiding later gegeven) zie de bereiding van p-methadieneol (methode 2). 3-careenoxide geeft 20% opbrengst van delta-1(6) THC.
Methoden voor racemische THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol of analoog, 0,3 M POCl3, reflux vier uur in 1 L benzeen en verdamp in vacuüm of giet over in een overmaat verzadigd NaHCO3 en extraheer met verdunde NaOH om niet gereageerd olivetol terug te krijgen. Droog en verdamp de benzeenlaag in vacuüm om de THC te krijgen.
Delta-1(6) THC uit cannabidiol
Reflux 1 g cannabidiol, 60 mg p-toluenesulfonzuur (of 0,003 M trifluorazijnzuur) in 50 ml benzeen gedurende 1 1/2 uur. Damp in onder vacuüm om ongeveer 0,7 g THC te krijgen. Je kunt ook 1,8 g cannabidiol toevoegen aan 100 ml 0,005N HCl en vier uur refluxen. Ga verder zoals hierboven beschreven om ongeveer 0,5 g THC te krijgen.
Stikstofanalogen van Delta-3 THC
5,4 g olivetol of 0,03M analoog, 5,8 g 4-carbethoxy-N-benzyl-3- piperidone hydrochloride of 0,03M analoog geven een oude en onhandige synthese, en Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) geeft informatie over verwante verbindingen) in 10 ml geconcentreerd zwavelzuur. Het geconcentreerde zwavelzuur moet druppelsgewijs en onder koeling worden toegevoegd. Voeg 3 ml POCl3 toe en roer gedurende 24 uur bij kamertemperatuur. Neutraliseer met NaHCO3 om 2,3 g (I) neer te slaan. Filtreer; was het neerslag met NaHCO3 en kristalliseer opnieuw uit acetonitril. Los 4,3 g (I) op in 30 ml anisol en voeg 0,1 M methyl-MgI toe in 50 ml anisol. Roer 12 uur en damp in vacuüm of zuur aan met zwavelzuur, neutraliseer met NaHCO3 en filtreer; was om 2,4 g N-benzyl analoog van THC te krijgen. Niet gereageerde olivetol zoals gewoonlijk terugwinnen.
De 5-aza-analogen die in het JOC ref. worden gegeven lijken actief te zijn, maar ze gebruiken het pyrontussenproduct van bepaalde routes van THC-synthese als precursor.
Delta-1(6) THC
Deze syntheseroute maakt het mogelijk om verder te gaan vanuit de alkylresorcinol dimethylether zonder gebruik te maken van een verbinding van het type verbenol of cyclohexanon.
Synthese van olivetolaldehyde
Voeg aan een geroerde oplossing van fenyllithium (1,6 g broombenzeen en 0,16 g Li) in 50 ml ether 0,01M olivetol dimethylether (of analoog -- zie elders hier voor de bereiding) in 5 ml ether toe en reflux 4 uur. Voeg 5 ml N-methylformanilide toe, reflux 1 uur en was met 2x50 ml verdund zwavelzuur, 50 ml water, 25 ml verzadigd NaCl en droog, damp in vacuüm de ether (kan oplossen in benzeen en filteren door 100g aluminiumoxide) om 60% opbrengst van de dimethylolivetol aldehyde (I) te krijgen (herkristalliseren uit ether-pentaan). Ongereageerd uitgangsmateriaal kan worden teruggewonnen door het vacuümdestillaat 3 uur te refluxen met een overmaat 10% HCl, de organische laag te verwijderen en de waterige laag met ether te extraheren: was en droog, damp de gecombineerde etherlagen in vacuüm in. Breng in een rondbodemkolf van 200 ml met 3 hals, een roerder, een refluxkoeler, een druppeltrechter en een stikstofinleidbuis een snelle stikstofstroom op gang en snijd in de stroom die uit de hals in het midden komt 1,5 g lithium in ongeveer 70 stukjes en laat deze vallen in de kolf met ongeveer 25 ml droge ether. Plaats het beslag in positie, vertraag de stikstofstroom en voeg 1/2 van de oplossing van 9,2 g n-butylchloride in 25 ml droge ether toe. Start het roeren en voeg de rest van het n-butylchloride toe met een snelheid die een zachte reflux geeft. Blijf roeren en reflux 2 uur en voeg 15 ml olivetol-dimethylether in 25 ml droge ether toe. Reflux 2 uur en voeg druppelsgewijs een oplossing van 15 ml N-methylformanilide in 25 ml droge ether toe onder roeren met een snelheid die voldoende is om refluxen te veroorzaken. Blijf 1 uur roeren, behandel met 3% zwavelzuur en giet dan in overmaat van dit zuur. Verwijder de bovenste laag en extraheer de waterige laag tweemaal met ether. Was de gecombineerde etherlagen met verdund waterig NaHCO3 en water en droog, damp de ether in vacuüm in (kan 148-52/0.3 destilleren) om 78% (I) te krijgen. JACS 65.361(1943). Een mengsel van 6,5 g (I) (of analoog), 20 ml pyridine, 1 ml piperidine en 9 g malonzuur wordt verwarmd op een stoombad 1 uur. Voeg nog 1 g malonzuur toe en verwarm nog een 1/2 uur. Reflux 1/2 uur en giet over in een overmaat gekoeld 10% HCl, onder af en toe roeren gedurende 2 uur. Filtreer en droog om 6 g 2,6-dimethoxy-4-n-amycinnaminezuur (II) te krijgen (herkristalliseer uit ethanol). 10 g (II), 40 ml 80% isopreen en 40 ml droge xyleen of tolueen wordt verwarmd in een autoclaaf op 185øC gedurende 15 uur. Koel af, verdun met 160 ml petroleumether en schud met 100 ml verzadigd aq. Na2CO3. Laat staan en scheid de middelste laag. Was de middelste laag met een mengsel van petroleumether en verdund aq. Na2CO3 en scheid opnieuw de middelste laag en behandel met 75 ml 10% HCl en 75 ml ether. Schud, scheid de waterige laag en was de ether 3 keer met water. Droog en damp de ether in vacuüm in en los het residu op in petroleumether. De vaste stof die overblijft na ongeveer 10 minuten is onveranderd (II). Filtreer en laat een nacht in de koelkast staan en droog en damp in vacuüm in om ongeveer 7 g 1-methyl-5 (2,6- dimethoxy-4-n-amylfenyl)-1-cyclohexeen-4-COOH (III) neer te slaan (herkristalliseer uit petroleumether). 1 g (III) in 5 ml droge ether wordt toegevoegd aan 10 ml 3M MeMgI (van 0,21 g Mg en 1,2 g methyljodide) in ether, verwarmd tot 130øC om het oplosmiddel te verdampen en de olie wordt gedurende 1/2 uur op een badtemperatuur van 165ø C gehouden. Koel af in een droog ijs-acetonbad en voeg voorzichtig ammoniumchloride-ijswatermengsel toe om de overmaat Grignard-reagens af te breken. Zuur aan met verdund HCl en extraheer met ether. Was met NaCl, verdund K2CO3, NaCl en droog, damp in vacuüm om het dimethylderivaat (IV) te krijgen. Reflux (IV) in 25 ml benzeen met 100 mg p-toluensulfonzuur gedurende 1 uur met een Dean-Stark val en droog, damp in vacuüm (of was eerst met NaHCO3, NaCl) om THC of het analoog te krijgen. Hydrolyse van benzopyronen (voor synthese zie elders hier) levert verbindingen van type (III) op die bruikbaar zijn in deze synthese. De hydrolyse verloopt als volgt (JCS 926(1927)): Voeg 10 g benzopyron toe aan 20 g 30% NaOH, koel af en schud 1 uur met 19 ml methylsulfaat. Extraheer de olie met ether en droog, damp in vacuüm om de ester te krijgen. Zuur de waterige oplossing aan en filtreer, was, los ppt. op in natriumcarbonaat en zuur aan, filtreer om het vrije zuur te krijgen. Zowel het zuur als de ester werken in deze synthese.
Delta-3 THC-analogen
11,6 g 5-(1,2-dimethy))-heptylresorcinol of een equivalente hoeveelheid olivetol of een ander analoog, 9,2 g 2-carbethoxy-5-methylcyclohexanon (4-carbethoxy- 1-methyl-3-cyclohexanon), 5 g POCl3, 70 ml droge benzeen (beschermen tegen vocht met CaCl2-buis). Kook 5 minuten (HCl-evolutie) en laat 20 uur staan bij kamertemperatuur. Giet in 10% NaHCO3, scheid de benzeenlaag en was met 3x50 ml 10% NaHCO3. Droog en damp de benzeen in vacuüm in en kristalliseer opnieuw uit 50 ml ethylacetaat om 6,6 g pyron (I) te krijgen. 4,5 g (I), 150 ml benzeen; voeg druppelsgewijs toe aan een oplossing bereid uit 7,8 g Mg, 18 ml methyljodide en 90 ml ether. Reflux 20 uur en voeg 45 ml verzadigd NH4Cl toe. Scheid de organische laag en extraheer de waterige fase met benzeen. Combineer de organische laag en benzeen en droog en damp in vacuüm om het THC-analoog te verkrijgen.
Delta-3 THC-analogen uit resorcinol
22 g resorcinol, 36 g 4-carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon, 20 g polyfosforzuur; verwarm tot 105øC en verwarm, wanneer de exotherme reactie die optreedt afneemt, gedurende een half uur bij 140øC. Giet uit op ijswater; filtreer; was met water en kristalliseer opnieuw in ethanol om 34 g pyron (I) te krijgen. 6,4 g (I), 8 ml caproyl-Cl of analoog (voor bereiding zie bovenstaande referentie, pagina 84); verwarm op een oliebad (kan minerale olie gebruiken) bij 120øC tot de exotherme reactie afneemt (HCl-evolutie). Koel af en giet over in ethanol. Filtreer om 8g neerslag (II) te krijgen. 3.2g (II), 4.4g droge AlCl3; verwarm op oliebad bij 170øC gedurende een uur. Koel af en voeg HCl toe; filtreer en los het neerslag op in 7 ml 2N NaOH. Filtreer en zuur aan met HCl om 1,4 g (III) neer te slaan (herkristalliseer-ethanol). Test dit op activiteit. Gebruik benzoyl-Cl of benzoëzuuranhydride om de OH-groep te veresteren (dit is misschien niet nodig), methylMgBr of methylMgI om de keto groep te methyleren, en zwavelzuur om te dehydrateren en hydrogeneren zoals hier elders beschreven om het THC-analoog te krijgen. Omdat het resulterende THC-analoog de zijketen op de 6'-positie heeft, is het mogelijk niet actief. Dit artikel geeft ook een synthese voor THC-analogen met de zijketen op de 4'-positie, maar ook hier is hun activiteit bij de mens onbekend. Verbenol, etc., zou moeten werken in deze synthese, waardoor de methyleringsstap overbodig wordt.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol of analoog, 1 M citral in 10% BF3 etheraat in benzeen ongeveer acht uur bij 5-10øC. Extraheer het niet gereageerde olivetol met verdunde NaOH en damp de ether vacuüm in om ongeveer 20% opbrengst van de trans THC te krijgen, en 20% van de cis THC die kan worden omgezet in de actieve trans-isomeer door reactie met BBr3 in methyleenchloride bij -20øC gedurende 1 1/2 uur. Als alternatief kan de reactie uitgevoerd worden in 1% BF3 etheraat in methyleenchloride om 20% Delta-1 THC te krijgen.
Delta-3 THC Analogen
7,6 g 5-n-heptyl resorcinol of equivalente hoeveelheid analoog, 6,6 g (0,037M) 4- carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon of analoog, 5,8 g POCl3 in 60 ml benzeen. Reflux 5 uur, koel af en giet over in NaHCO3 om ongeveer 6 g THC-analoog te krijgen en nog 1 g door het moederwater te concentreren, of ga verder zoals hier elders beschreven om niet-gereageerd resorcinol terug te krijgen. 3-Carbethoxy-1-methyl-2- of 4-cyclohexanon, 2-Carbethoxy-cyclohexanon, etc. zullen waarschijnlijk ook actieve THC-analogen geven.
Delta-3 THC-analogen
1,75 g 2-Br-4-methyl-benzoëzuur, 1,5 g olivetol of analoog, 10 ml 1N Na OH en verhit tot koken; voeg 0,5 ml CuSO4 toe. Filtreer; was met ethanol en kristalliseer opnieuw uit ethanol om (I) te krijgen. 10 g (I) in 150 ml benzeen; voeg toe aan methyl-MgI bereid uit 47,5 g methyljodide, 8 g Mg, 120 ml ether. Reflux vijftien uur, koel af en giet op ijs. Voeg verzadigde NH4Cl toe en scheid de ether. Was twee keer met water en droog en damp de ether vacuüm in om THC te krijgen.
Voorlopers voor de synthese van THC
(-)Verbenol
Racemisch alfa-pineen levert racemisch verbenol op, wat de helft van de opbrengst van (-)verbenol oplevert.
27 g (-)alfa-pineen in 500 ml droge benzeen; verwarm en houd de temperatuur op 60-65øC. Voeg al roerend gedurende 20 minuten 84 g droog (droog over P2O5) loodtetraacetaat toe. Roer een half uur; koel af en filtreer en voeg filtraat toe aan water. Filtreer en damp in vacuüm de benzeenlaag in (kan 96-7/9 destilleren) om 21,2 g cis-2-acetoxy-pin-3-een (I) te krijgen. 5 g (I) in 25 ml ijsazijn; bewaar gedurende een half uur bij 20øC, voeg water toe en extraheer met ether. Was het extract met waterige Na2CO3 en verdamp de ether in vacuüm (kan 97-8/9 destilleren) om 4,3 g trans verbenylacetaat (II) te krijgen. Hydrolyseer (II) met NaOH om de (-) cis en trans verbenol te krijgen.
Verbindingen I-III kunnen actieve THC-analogen opleveren als ze in plaats van olivetol voor synthese worden gebruikt.
45 g 1-(3,5-dimethoxyfenyl)-1-hexanon(I) of analoog (voor bereiding zie de volgende methoden) in 400 ml ether en 0,3 M methyl-MgI in 150 ml ether reageren om 49 g 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-heptanol(II) te geven. Verhit 49 g (II) met 1 ml 20% zwavelzuur tot 105-125øC/30mm gedurende 1 1/2 uur om 34 g 2-heptene verbinding (III) te krijgen. 33 g (III) in 100 ml ethanol, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI waterstof, 150øC om 26 g 2-heptaan (IV) te krijgen. 26 g (IV), 118 ml 57% waterstofjodide; voeg 156 ml azijnzuuranhydride toe en verwarm gedurende twee uur bij 155o C om 22 g resorcinol te krijgen.
Olivetol
Reduceer 3,5-dimethoxybenzoëzuur met lithiumaluminiumhydride tot 3,5-dimethoxybenzylalcohol (I). Voeg aan 10,5 g (I) in 100 ml methyleenchloride bij 0ø C 15 g PBr3 toe; verwarm tot kamertemperatuur en roer een uur. Voeg een beetje ijswater toe en vervolgens meer methyleenchloride. Scheid en droog, damp het methyleenchloride in vacuüm in. Voeg petroleumether toe om ongeveer 11,5 g benzylbromide (II) neer te slaan. Voeg aan 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml ether bij 0ø C butyl (of andere alkyl)-Li (16% in hexaan) toe en roer vier uur bij 0ø C. Voeg verzadigd NH4Cl toe en extraheer met ether. Droog en damp de ether vacuüm in (kan 100/0,001 destilleren) om ongeveer 4,5 g olivetoldimethylether (III) of analoog te krijgen. Destilleer water uit een mengsel van 90 ml pyridine, 100 ml geconcentreerd HCl tot een temperatuur van 21 0øC. Koel af tot 140øC en voeg 4,4 g (III) toe; reflux twee uur onder N2. Koel af en giet in water. Extraheer met ether en was met NaHCO3. Maak pH 7 en droog, damp in vacuüm om 3,8 g olivetol te krijgen dat kan worden gechromatografeerd op 200 g silicagel (elueer met CHCl3) of gedestilleerd (130/0.001) om te zuiveren.
Olivetol
Los 100 g malonzuur op in 360 g droge pyridine en verwarm gedurende 40 uur 48-52øC met 100 g n-hexaldehyde (n-capronaldehyde) of homoloog. Koel af in een ijsbad en voeg onder goed roeren druppelsgewijs 150 ml ijskoud geconcentreerd zwavelzuur toe (houd de temperatuur onder 5øC). Voeg na toevoeging water toe om het neerslag op te lossen en extraheer twee keer met ether. Droog, damp de ether in vacuüm in en destilleer (70/0.7 of 102/5) om ongeveer 98 g 2-octeenzuur (I) te krijgen. 95 g (I) in 300 ml ether; koel af tot -5øC en voeg langzaam een oplossing van een overmaat diazomethaan in over KOH gedroogde ether toe en laat ongeveer een uur reageren. Laat twaalf uur staan, damp in vacuüm in en destilleer (91/17) om ongeveer 94 g helder methyl-2-octenoaat (II) te krijgen. Voeg aan 16,3 g Na in 210 ml ethanol 93 g ethyl-acetoacetaat (ethyl-3-oxo-butanoaat) toe, verwarm tot koken en voeg druppelsgewijs 92 g (II) toe in 20 minuten. Roer en reflux vijf uur en koel af tot neerslag.Filtreer, was met ethanol en los het neerslag op in 800 ml water. Koel af tot 0ø C en voeg langzaam 80 ml ijskoud geconcentreerd HCl toe aan het neerslag. Filtreer, was met water en ligroïne om ongeveer 108 g 6-karbethoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) te krijgen (herkristalliseer uit petroleumether). Voeg aan 104 g (III) in 260 ml ijsazijn bij kamertemperatuur onder goed roeren druppelsgewijs in één uur 69 ml broom toe. Verwarm vier tot vijf uur bij 60o C, koel af en voeg 300 ml water toe en laat twaalf uur staan. Er ontstaat olie die neerslaat bij roeren en wrijven. Filtreer, was met water tot het kleurloos is (herkristalliseer van ligroïne, herkristalliseer van ijsazijn en neerslag met water) om ongeveer 86 g 6-carbethoxy-2,4-dibroomolivetol (IV) te krijgen. 0,035 g Palladium-koolstofkatalysator in 25 ml hydrogenatiefles. Verzadig met H2 (druk - 2,8 Kg/cm2) en voeg 0,33 g (IV) toe in 5 ml ijsazijn, dat 39,5 cm3 H2 opneemt bij atmosferische druk gedurende 1 1/2 uur bij 60-70øC. Filtreer en zuur aan bij 0øC met ijskoud 6N HCl. Extraheer met ether en droog, damp in vacuüm. Kristalliseer de olie uit ligroïne en vervolgens uit ijsazijn door water toe te voegen om ongeveer 0,2 g 6-carbethoxyolivetol (V) te krijgen. (IV) kan ook worden gehydrogeneerd bij kamertemperatuur en atmosferische druk boven 1/2 g Palladium-koolstofkatalysator door 70 g op te lossen in 500 ml 1 N NaOH. Verwarm 35 g (V) met 45 g NaOH in 170 ml water gedurende twee uur of totdat er geen CO2 meer vrijkomt. Koel af, zuur aan met 6N HCl en kook 3 minuten. Extraheer de olie met ether en droog, verdamp de ether in vacuüm (kan destilleren op Vigreux kolom 123/0.01, oliebad 160o C) en laat de olie in de koelkast staan tot hij kristallijn is om ongeveer 21 g olivetol te krijgen.
Olivetol
Bereid 3,5-dimethoxybenzoëzuur zoals elders hier beschreven, en voeg aan een oplossing van 18,2 g in 250 ml droge tetrahydrofuraan onder N2, 1 g 85% LiH toe, roer gedurende veertien uur en reflux vervolgens gedurende een half uur. Voeg onder roeren en ijskoeling een oplossing van ongeveer 1,3 M butyllithium in ether toe totdat het reactiemengsel een positieve Gilman-test geeft. Voeg dan 500 ml ijswater toe, extraheer met ether en droog, damp de organische fase in vacuüm om een gele olie te krijgen die wordt opgelost in een gelijke hoeveelheid absolute ethanol; laat twaalf uur in de koelkast staan om neer te slaan. Filtreer en damp de ethanol in vacuüm in tot de helft van het volume om meer neerslag te krijgen voor een totaal van 18 g 1-(3,5-dimethoxyfenyl)-1 pentanon (I). 5,64 g (I) in 200 ml methanol; 0,66 g 20% Pd(OH)2 op koolstof en hydrogeneren bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende twee tot drie uur (of gebruik een andere reductiemethode zoals hier beschreven).Filtreer en damp in vacuüm om olivetol dimethylether (II) te krijgen. 4,88 g (II), 40 ml HI (dichtheid 1,7, ontkleurd met rode fosfor) en roer drie uur bij 115-125øC onder N. Droog, damp in vacuüm of giet in 100 ml ijswater en extraheer met methyleenchloride; was methyleenchloride met water en droog, damp in vacuüm (kan 160-170/3-4 destilleren) om 3,5 g olivetol te krijgen.