LSZ is een van de lysergamide designer drugs met gesubstitueerde amidegroep. De stereoisomerische eigenschappen van dimethylazetidine beïnvloeden de potentie van LSZ, waarbij het trans(S,S)-isomeer het krachtigst is.
Voor de stereoselectieve synthese van dimethylazetidine zijn chirale reactiebemiddelende moleculen en edele metalen katalysatoren nodig. Dus ik zal alleen de synthese van trans (R+S) vorm van dimethylazetidine weergeven.
Synthese van trans-dimethylazetidine.
Deel 1, 4-aminopentaan-2-ol (cis-trans mengsel)
1. Reflux de oplossing van 10 g 3,5-dimethylisoxazol in 250 ml 1-pentanol. Voeg 24 g natriummetaalstukjes toe gedurende 6 uur.
2. Voeg 150 ml water toe en scheid de organische laag. Waterige fase wordt geëxtraheerd met 4 * 15 ml chloroform om resterende alcohol en producten af te trekken.
3. De gecombineerde chloroformlaag wordt gedestilleerd en het residu wordt toegevoegd aan de afgescheiden alcohollaag. Het product wordt geëxtraheerd uit alcohol met 75 ml 6 N zoutzuur en tweemaal gewassen met 10 ml porties ether.
4. De zuuroplossing wordt sterk alkalisch gemaakt met KOH-pellets en geëxtraheerd met 10*10 ml chloroform.
5. Gecombineerde chloroform wordt gedestilleerd en fractie bij 72-75'C bij 20 ~ 25mmHg wordt verzameld met een opbrengst van 40%.
Deel 2, 4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentyl-p-toluenesulfonaat. en semi-oplossing ervan.
1. 18,5 g p-toluensulfonylchloride wordt toegevoegd aan een ijskoude oplossing van 4-aminopentaan-2-ol in 100 ml droge pyridine en de oplossing wordt 4 dagen bij -15'C bewaard.
2. Het mengsel wordt op 400 g ijs gegoten en de afgescheiden rode olie wordt gewassen met verdund zoutzuur. De olie wordt opgelost in chloroform en gedroogd met NaSO4 en behandeld met actieve kool.
3. Na filtratie geeft toevoeging van petroleumether bruine olie van ditosylaatproduct dat langzaam stolt. Opbrengst ongeveer 63%.
Resolutie
1, 140 g van bovenstaand product wordt opgelost in 300 ml warme methanol en gekoeld bij -20'C gedurende 20 uur. Het neergeslagen kristal is de cis-vorm van het product.
2. De trans-vorm van het product wordt niet in zuivere vorm verkregen, maar als verrijkt materiaal uit de moedervloeistof. Je kunt de kristallisatieprocedure herhalen en een meer verrijkt transisomeer verkrijgen.
Deel 3, trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetide.
1. Aan een refluxerende oplossing van 2,5 g natriumethoxide in 500 ml ethanol wordt gedurende 40 uur een oplossing van 11,5 g trans-4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentyl-p-toluenesulfonaat in 300 ml ethanol toegevoegd.
2. De oplossing wordt nog eens 10 uur verhit en geconcentreerd tot een volume van 200 ml. De hete oplossing wordt op 600 g ijs gegoten om het product neer te slaan. Opbrengst 75%
Deel 4, trans-2,4-dimethylazetide.
1. Aan een refluxerende oplossing van 10,4 g trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetide in 300 ml 1-pentanol werd gedurende 6 uur 23 g natriummetaal toegevoegd.
2, 150 ml water werd toegevoegd aan de afgekoelde oplossing en waterige laag is fractie gedestilleerd. Destillaat onder 100'C wordt verzameld en toegevoegd aan alcoholische fase.
3. Amine wordt geëxtraheerd met zoutzuur, gewassen met ether, sterk basisch gemaakt en gefractioneerd gedestilleerd. KOH-pellets worden toegevoegd aan de eerste 20 ml destillaat en de resulterende olie wordt opnieuw gedestilleerd om het product (bp 84~86) te verkrijgen. Opbrengst ongeveer 89%.
Het resulterende amine is onstabiel en hygroscopisch. Geadviseerd wordt om het op te slaan in zoutvorm in zoutzuur of azijnzuur.
Synthese van LSZ - uit het originele artikel.
Alle handelingen moeten worden uitgevoerd onder rood licht of in een donkere omgeving.
1, 220 mg lyserginezuurmonohydraat, 426 mg PyBOP en 109 mg 2,4-dimethylazetide wordt gesuspendeerd in 20 ml DCM. 193 mg diisopropylethylamine wordt toegevoegd en gedurende 3 uur geroerd.
2. Het mengsel wordt geblust door toevoeging van 20 ml 7,5 M amminiumhydroxideoplossing. De DCM-laag wordt gescheiden en de waterige laag wordt geëxtraheerd met 10 ml DCM.
3. De gecombineerde organische laag wordt gewassen met 2 * 30 ml water, 15 ml pekel en gedroogd met MgSO4.
4. De gefiltreerde oplossing wordt onder vacuüm gedroogd tot een product. Het kan verder worden gezuiverd door kolomchromatografie onder N2 atmosfeer.
Lysergamiden in de vrije base vorm zijn onstabiel en zeer lichtgevoelig. Het wordt aangeraden om het op te slaan in tartraat- of maleaat/fumaraatzout.
Voor de stereoselectieve synthese van dimethylazetidine zijn chirale reactiebemiddelende moleculen en edele metalen katalysatoren nodig. Dus ik zal alleen de synthese van trans (R+S) vorm van dimethylazetidine weergeven.
Synthese van trans-dimethylazetidine.
Deel 1, 4-aminopentaan-2-ol (cis-trans mengsel)
1. Reflux de oplossing van 10 g 3,5-dimethylisoxazol in 250 ml 1-pentanol. Voeg 24 g natriummetaalstukjes toe gedurende 6 uur.
2. Voeg 150 ml water toe en scheid de organische laag. Waterige fase wordt geëxtraheerd met 4 * 15 ml chloroform om resterende alcohol en producten af te trekken.
3. De gecombineerde chloroformlaag wordt gedestilleerd en het residu wordt toegevoegd aan de afgescheiden alcohollaag. Het product wordt geëxtraheerd uit alcohol met 75 ml 6 N zoutzuur en tweemaal gewassen met 10 ml porties ether.
4. De zuuroplossing wordt sterk alkalisch gemaakt met KOH-pellets en geëxtraheerd met 10*10 ml chloroform.
5. Gecombineerde chloroform wordt gedestilleerd en fractie bij 72-75'C bij 20 ~ 25mmHg wordt verzameld met een opbrengst van 40%.
Deel 2, 4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentyl-p-toluenesulfonaat. en semi-oplossing ervan.
1. 18,5 g p-toluensulfonylchloride wordt toegevoegd aan een ijskoude oplossing van 4-aminopentaan-2-ol in 100 ml droge pyridine en de oplossing wordt 4 dagen bij -15'C bewaard.
2. Het mengsel wordt op 400 g ijs gegoten en de afgescheiden rode olie wordt gewassen met verdund zoutzuur. De olie wordt opgelost in chloroform en gedroogd met NaSO4 en behandeld met actieve kool.
3. Na filtratie geeft toevoeging van petroleumether bruine olie van ditosylaatproduct dat langzaam stolt. Opbrengst ongeveer 63%.
Resolutie
1, 140 g van bovenstaand product wordt opgelost in 300 ml warme methanol en gekoeld bij -20'C gedurende 20 uur. Het neergeslagen kristal is de cis-vorm van het product.
2. De trans-vorm van het product wordt niet in zuivere vorm verkregen, maar als verrijkt materiaal uit de moedervloeistof. Je kunt de kristallisatieprocedure herhalen en een meer verrijkt transisomeer verkrijgen.
Deel 3, trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetide.
1. Aan een refluxerende oplossing van 2,5 g natriumethoxide in 500 ml ethanol wordt gedurende 40 uur een oplossing van 11,5 g trans-4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentyl-p-toluenesulfonaat in 300 ml ethanol toegevoegd.
2. De oplossing wordt nog eens 10 uur verhit en geconcentreerd tot een volume van 200 ml. De hete oplossing wordt op 600 g ijs gegoten om het product neer te slaan. Opbrengst 75%
Deel 4, trans-2,4-dimethylazetide.
1. Aan een refluxerende oplossing van 10,4 g trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetide in 300 ml 1-pentanol werd gedurende 6 uur 23 g natriummetaal toegevoegd.
2, 150 ml water werd toegevoegd aan de afgekoelde oplossing en waterige laag is fractie gedestilleerd. Destillaat onder 100'C wordt verzameld en toegevoegd aan alcoholische fase.
3. Amine wordt geëxtraheerd met zoutzuur, gewassen met ether, sterk basisch gemaakt en gefractioneerd gedestilleerd. KOH-pellets worden toegevoegd aan de eerste 20 ml destillaat en de resulterende olie wordt opnieuw gedestilleerd om het product (bp 84~86) te verkrijgen. Opbrengst ongeveer 89%.
Het resulterende amine is onstabiel en hygroscopisch. Geadviseerd wordt om het op te slaan in zoutvorm in zoutzuur of azijnzuur.
Synthese van LSZ - uit het originele artikel.
Alle handelingen moeten worden uitgevoerd onder rood licht of in een donkere omgeving.
1, 220 mg lyserginezuurmonohydraat, 426 mg PyBOP en 109 mg 2,4-dimethylazetide wordt gesuspendeerd in 20 ml DCM. 193 mg diisopropylethylamine wordt toegevoegd en gedurende 3 uur geroerd.
2. Het mengsel wordt geblust door toevoeging van 20 ml 7,5 M amminiumhydroxideoplossing. De DCM-laag wordt gescheiden en de waterige laag wordt geëxtraheerd met 10 ml DCM.
3. De gecombineerde organische laag wordt gewassen met 2 * 30 ml water, 15 ml pekel en gedroogd met MgSO4.
4. De gefiltreerde oplossing wordt onder vacuüm gedroogd tot een product. Het kan verder worden gezuiverd door kolomchromatografie onder N2 atmosfeer.
Lysergamiden in de vrije base vorm zijn onstabiel en zeer lichtgevoelig. Het wordt aangeraden om het op te slaan in tartraat- of maleaat/fumaraatzout.