De "veilige" fentanyl

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
O1zTxQXoMb


De pijnstillers van tegenwoordig kunnen vrijwel elke soort pijn behandelen, van de alledaagse pijnlijke tand tot het ondraaglijke gevoel dat gepaard gaat met kanker. De vraag is tegenwoordig niet zozeer hoe je van de pijn afkomt, maar hoeveel de patiënt en de voorschrijver ervoor willen betalen. Hoe krachtiger het medicijn, hoe gevaarlijker de bijwerkingen.

Ik zal je vertellen hoe farmacologen van plan zijn om een einde te maken aan de opioïdencrisis door gevaarlijke pijnstillers te "temmen" en of het mogelijk is om van pijn af te komen zonder medicijnen te gebruiken.

Waarom hebben we nieuwe pijnstillers nodig?
Voor de meeste mensen is de directe bekendheid met pijnstillers beperkt tot receptvrije medicijnen, zoals hoofdpijnpillen. Niet iedereen kiest zulke medicijnen zorgvuldig uit: soms lenen we pijnstillers van kennissen of vragen we bij de apotheek om "iets voor het hoofd", en de middelen werken nog steeds. Waarom dan enorme bedragen investeren in de ontwikkeling van steeds meer pijnstillers?

Een van de redenen waarom de hele wereld praat over de behoefte aan nieuwe pijnstillers is de Amerikaanse opioïdencrisis. Die begon in de jaren negentig op gang te komen en heeft nu de omvang aangenomen van "een noodsituatie waar het land nog nooit mee te maken heeft gehad" (zoals Donald Trump de situatie in 2017 omschreef).
8aZSWfQgLX

Tienduizenden Amerikanen sterven elk jaar aan overdoses: volgens schattingen van het National Center for Health Statistics veroorzaakten drugs in 2016 de dood van bijna 64.000 Amerikaanse burgers, in 2017 waren ze het slachtoffer van ten minste 70.000 inwoners, en in 2021 steeg dit aantal sterk tot 106.000 Amerikaanse burgers. Op dit moment geven de laatste statistieken voor een paar maanden van 2023 al een sterftecijfer van ongeveer 60.000 aan overdoses (met nog 6 maanden te gaan) en het cijfer vertoont een snelle opwaartse trend).

Wetenschappers van de Universiteit van Pittsburgh hebben onlangs ontdekt dat het aantal sterfgevallen door overdoses in de Verenigde Staten
exponentieel groeit: het aantal sterfgevallen verdubbelt ongeveer elke negen jaar. Zoals de wetenschappers verwachtten, warende gevaarlijkste stoffen verschillende opioïden.

Synthetische opioïden, met uitzondering van methadon, voerden de lijst van dodelijke drugs aan. Heroïne kwam op de tweede plaats wat betreft het aantal doden. Opde derde plaats kwamen op recept verkrijgbare opioïden, dat wil zeggen pijnstillers die in de geneeskunde worden gebruikt.

Deze drugs hebben veel bijwerkingen, waarvan ademhalingsproblemen de gevaarlijkste zijn, die meestal de doodsoorzaak zijn.

Veel experts geloven dat in de Verenigde Staten dergelijke drugs vaak worden voorgeschreven in gevallen waarin het mogelijk zou zijn om het zonder recept te doen. De artsen die deze beslissingen nemen, kunnen echter niet worden beschuldigd van onprofessionalisme - soms hebben ze gewoon geen andere keuze.

Veel gangbare verzekeringen staan toe dat bepaalde soorten pijn alleen met pillen worden behandeld, ook al zouden andere methoden effectiever zijn voor de betreffende patiënt, zoals fysiotherapie.
Alsde patiënt de procedures niet kan betalen of lang moet wachten op goedkeuring van de verzekering, moet de arts voor het minste kwaad kiezen: een recept voor pijnstillers.
MJ6WOvwHFQ

Een andere reden is de reclame voor "ernstige" medicijnen op televisie: de VS is nog steeds een van de weinige landen ter wereld waar dit is toegestaan. Hoe dan ook, de opioïdencrisis is een realiteit en nieuwe oplossingen voor het probleem zijn "gisteren" nodig.

In andere landen over de hele wereld zijn er tegenovergestelde problemen met pijnstillers. Zowel het verkrijgen als het voorschrijven van de juiste medicatie is erg moeilijk: de procedure vereist veel papierwerk en artsen zijn vaak bang voor strafrechtelijke aansprakelijkheid voor zelfs kleine fouten in de omgang met opioïde pijnstillers - bijvoorbeeld voor het per ongeluk kwijtraken van een ampul van het medicijn.

Het lichaam versus pijn: opioïde receptoren
Hoe werken opioïde pijnstillers? Laten we om te beginnen niet vergeten dat ons lichaam zijn eigen gevestigde mechanismen heeft om met pijn om te gaan - deze worden het antinociceptieve systeem genoemd.

Om zichzelf te beschermen tegen mogelijke pijnschokken scheidt het lichaam verschillende stoffen af, waaronder endogene opioïde peptiden: de bekende endorfines en de minder bekende enkefalines. Deze stoffen binden zich aan opioïde receptoren en zetten het proces van pre- en postsynaptische remming in gang, waardoor de zenuwvezels die pijnsignalen doorgeven "tot rustkomen".

Dezelfde receptoren worden ook gemanipuleerd door plantaardige of synthetische opioïden. De pijnstillende eigenschappen van derivaten van opiumpapaver waren al lang voor de ontdekking van endorfine en enkefaline bekend.
PeACsaIQWH

Tegenwoordig worden er ten minste vier typen opioïde receptoren onderscheiden: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) en nociceptinereceptoren. De eerste drie typen worden meegenomen in pijnonderdrukking. Verschillende opioïden kunnen aan alle typen binden, maar het zijn de μ-opioïdereceptoren die het vaakst de aandacht van farmacologen krijgen: het zijn deze receptoren die bijvoorbeeld door morfine worden "geraakt".

Helaas verlichten de receptoren van dit systeem niet alleen het lichaam van onaangename gewaarwordingen - ze zijn betrokken bij de processen die euforie en lichamelijke afhankelijkheid van de stof veroorzaken.

Medicijnen op basis van opioïden zijn zeer effectief en kunnen de ergste pijn temmen, maar er hangt een hoge prijskaart aan, gezien het risico op verslaving, verstikking en andere bijwerkingen.

XuJCSGByz4


Hoe het medicijn te "temmen": Opioïden zonder verslaving
De meeste wetenschappers zijn het erover eens dat opioïden extreem gevaarlijk kunnen zijn, maar er is geen manier om zonder ze te kunnen, tenminste niet in de komende jaren. Voor sommige patiënten is de pijn zo ondraaglijk dat andere middelen gewoon niet werken.

Daarom proberen onderzoekers die aan nieuwe pijnstillers werken opioïden meestal op verschillende manieren te "temmen ". Hun doel is om de bestanddelen van stoffen die verslaving en andere bijwerkingen kunnen veroorzaken te verwijderen, zodat alleen de pijnstillende bestanddelen overblijven.

Zulke medicijnen richten zich, net als moderne verdovende pijnstillers, op de opioïde receptoren van onze cellen, meestal die van de μ-groep. Er zijn drie subtypes receptoren: één ervan zorgt voor pijnstilling, de tweede onderdrukt de ademhaling, beïnvloedt de samentrekkingen van de wanden van het maagdarmkanaal en veroorzaakt euforie en, op de lange termijn, verslaving; de functie van de derde is nog onduidelijk.
BYuqCek7Sr


De μ-opioïde receptoren doen, net als de andere, hun werk door interactie met G-eiwitten. Deze eiwitten zijn betrokken bij de overdracht van signalen die de snelheid en activiteit van verschillende processen in de cel beïnvloeden en fungeren als tussenpersoon tussen de receptoren op de celmembraan en de eiwitten die de uiteindelijke cellulaire respons veroorzaken.

In 2016 publiceerde het tijdschrift Nature een beschrijving van een nieuw opioïde met een laag moleculair gewicht dat bijna geen ernstige bijwerkingen veroorzaakt. De makers van het medicijn maakten gebruik van een van de kenmerken van de werking van G-eiwitten: de activiteit ervan wordt gereguleerd door eiwitten die behoren tot een kleine familie van arrestines, met name β-arrestines.

Eerdere studies hebben aangetoond dat zij bepalen of μ-receptor bijwerkingen optreden, waaronder ademhalingsdepressie, de meest voorkomende doodsoorzaak van een overdosis.

II8ylpwnRX


Wetenschappers zochten dus naar een stof die de G-proteïne signaalroute kon activeren zonder de waakzame β-arrestines "wakkerte maken". Het zou makkelijker zijn geweest om Assepoester te vinden in een kristallen muiltje: meer dan drie miljoen moleculen werden getest voor de rol van een nieuwe pijnstiller - we hadden degene nodig die het meest effectief kon interageren met de driedimensionale structuur van de receptor. De PZM21 molecule won; deze activeerde maximaal de G-proteïne route en minimaal de route die geassocieerd wordt met β-arrestines.

De stof werd verfijnd en getest op muizen. PZM21 werkte niet alleen langer dan een equivalente dosis morfine: de knaagdieren stikten er niet van en wilden niet terugkomen voor een tweede dosis.

Of artsen ooit pijnstillers op basis van PZM21 zullen kunnen gebruiken is nog onbekend: de stof moet eerst een reeks klinische onderzoeken ondergaan die moeten uitwijzen of het veilig is voor mensen.

YduLRESkON

Pijnstillers die verslaving onderdrukken
Een ander type pijnstiller, dat mogelijk de moderne opioïden kan vervangen, isonlangs met succes getest op resusmakaken. De verbinding AT-121 werkt tegelijkertijd op twee opioïde receptoren, μ en de nociceptinereceptor (NOP).

Het potentiële geneesmiddel heeft een dubbele werking: het verlicht niet alleen de pijn, maar verzwakt ook verslavende processen.

NOP controleert veel processen: samen met andere receptoren reguleert het pijn en angst, neemt het deel aan de cardiovasculaire en nierfunctie en zorgt het voor motorische activiteit.

Daarnaast is het gekoppeld aan het beloningssysteem: deze structuren van het zenuwstelsel helpen het gedrag te versterken dat het lichaam voor zichzelf nuttig "acht". Enkele jaren geleden
ontdekten wetenschappers dat de NOP-receptorvanwege deze eigenschap een rol zou kunnen spelen in de mechanismen die chemische afhankelijkheid van drugs veroorzaken.

HB0bsUTL47


De stof AT-121 werd gevonden in een bibliotheek van stoffen die zich aan NOP konden binden en vervolgens verfijnd zodat het een effectieve interactie aanging met zowel NOP als de μ-receptor.

Tests op apen toonden aan dat AT-121 de pijn niet erger verlichtte dan morfine en dat de nieuwe stof tientallen keren minder nodig had om het resultaat te bereiken in vergelijking met morfine.Bovendien verstoorde het nieuwe medicijn de ademhaling van de dieren niet.

Bij de makaken ontwikkelde zich geen afhankelijkheid: toen de apen het medicijn in elke hoeveelheid mochten innemen door op een knop te drukken, maakten ze geen misbruik van de pijnstiller. Toen AT-121 bovendien werd toegediend aan makaken die al verslaafd waren aan de halfsynthetische opioïde oxycodon, verminderde het nieuwe medicijn de mate van afhankelijkheid.

De nieuwe verbinding zou een veelbelovend nieuw medicijn kunnen blijken te zijn als het erin slaagt een reeks klinische proeven te doorstaan. Wetenschappers zullen moeten controleren of AT-121 geen schade toebrengt aan lichaamsstructuren die geen verband houden met de perceptie van pijn.

Tegelijkertijd zijn de makers van het medicijn op zoek naar andere stoffen die zich kunnen binden aan μ- en NOP-receptoren: misschien zit daar een nog effectievere pijnstiller tussen.

8Vc4fnwWka


Precies goed: plaatselijke verdoving
Een andere manier om opioïden veiliger te maken is om ze lokaal te laten werken, zodat ze gezonde lichaamsweefsels minimaal aantasten. Eén zo'n methode werd in 2017 ontwikkeld door Duitse wetenschappers. Hun medicijn is ontworpen voor sterke lokale analgesie bij operaties of verwondingen.

Van ontstoken weefsels is bekend dat ze een zuurdere omgeving creëren dan gezonde weefsels. Deze verschuiving in het zuur-base-evenwicht - of acidose - verhoogt de activering van opioïde receptoren, waardoor G-eiwitten efficiënter signalen naar de cel kunnen sturen.

Acidose helpt ook bij de protonatie van opioïden, dat wil zeggen de hechting van "donor"-protonen aan de stof: dit proces zorgt ervoor dat de medicijnen zich beter aan de receptoren kunnen binden.

Duitse onderzoekers besloten een opioïde te maken dat alleen zou werken met receptoren in zure ontstoken gebieden.
KYSuIlah2d

Deze aanpak zal veel bijwerkingen helpen voorkomen. Zo wordt bijvoorbeeld voorkomen dat het medicijn de receptoren van maag- en darmcellen aantast en worden patiënten beschermd tegen constipatie, een veelvoorkomend gevolg van het gebruik van opioïde pijnstillers.

Het nieuwe medicijn werd verkregen door fentanyl, een populaire synthetische opioïde pijnstiller, te modificeren. Sommige waterstofatomen werden vervangen door fluor, dat protonen "aantrekt".

De verbinding met de naam NFEPP werd getest op laboratoriumratten met verschillende verwondingen en acute en chronische ontstekingen. Het middel werkte net zo effectief als gewone fentanyl, maar had veel minder bijwerkingen.

Ratten die onbeperkt toegang kregen tot NFEPP raakten niet verslaafd aan pijnstillers en hadden geen last van verstikking of constipatie. Aanvullende experimenten toonden aan dat het nieuwe medicijn eigenlijk alleen actief is in beschadigde weefsels en geen invloed heeft op gezonde weefsels.

Alle beschreven medicijnen worden nu getest op dieren en het zal nog wel even duren voordat ze op mensen worden getest. Nieuwe pijnstillers moeten getest worden op verschillende parameters, zodat deze medicijnen daadwerkelijk voordeel opleveren en geen nieuwe problemen veroorzaken.
MndgQ6s2aS

Je hersenen misleiden: alternatieve methoden
Een andere aanpak die de onderzoekers voorstellen om de opioïdencrisis aan te pakken, is om in sommige gevallen de medicatie helemaal af te schaffen.

Patiënten hoeven geen onaangename sensaties te doorstaan: de auteurs van dergelijke methoden proberen het subjectieve gevoel van pijn te verminderen door de persoon ervan af te leiden. Hoe vreemd het ook lijkt, deze methoden werken. Ze kunnen de ondraaglijke "kanker"-pijn niet verlichten, maar ze kunnen het leven van bijvoorbeeld chirurgische patiënten wel verlichten.


Een onverwachte maar aangename manier om te herstellen van een operatie is muziek.


Een meta-analyse van meer dan 80 onderzoeken heeft aangetoond dat muziektherapie vóór een ingreep de subjectieve beoordeling van de pijnintensiteit na de ingreep vermindert. Zowel live concerten op ziekenhuisafdelingen als opnames van favoriete liedjes werken op deze manier.

Patiënten beoordeelden hun pijn op een visuele analoge schaal: ze werden gevraagd om hun gevoel te plaatsen tussen "helemaal geen pijn" en "maximale ondraaglijke pijn" op een lijn van tien centimeter. Degenen die voor, tijdens of na de operatie naar muziek luisterden, plaatsten hun score gemiddeld een centimeter dichter bij het geen pijn punt.

CUs9RPco6Y


Wetenschappers denken dat het te maken heeft met het vermogen van muziek om iemand te kalmeren en angst te verminderen.

Een andere "vermakelijke" methode van pijnstilling zonder medicatie is het gebruik van virtual reality. Studies tonen aan dat een onderdompeling in de VR-wereld net zo goed werkt als traditionele medicijnen, zelfs voor acute pijn. Eind jaren 90 werd virtual reality voor het eerst gebruikt bij de behandeling van brandwonden.


Speciaal ontworpen games en VR tours helpen patiënten extreem ongemak te doorstaan terwijl een specialist een wond behandelt of fysiotherapie geeft.

YtXW7aGmqx


Een van de bekendste VR-games voor brandwondenpatiënten doet zijn naam eer aan: Snow World. De speler reist door geschilderde besneeuwde landschappen en gebruikt lichte hoofdbewegingen om virtuele sneeuwballen te gooien naar pinguïns, sneeuwpoppen en mammoeten.

De techniek wordt al meer dan 20 jaar gebruikt en patiënten hebben opgemerkt dat tijdens de procedure in combinatie met het spel de pijn minder hevig lijkt.

Een ander VR-spel helpt mensen met chronische pijn.
Het plot van de app "Cool!" lijktveel op Snow World: terwijl je door een virtueel park met veel afleidende details loopt, moet je glinsterende zeepbellen naar het doel gooien.

Een onderzoek uit 2016 toonde aan dat het spel de symptomen van chronische pijn bij alle dertig deelnemers aan het experiment kon verminderen.

UoNwlsTMez


Natuurlijk zal geen van de nieuwe methoden voor pijnbestrijding een wondermiddel zijn: het kan zijn dat een medicijn niet door de klinische tests komt en dat een methode zonder medicijnen voor sommige patiënten helemaal nutteloos is.

Klinkt het hopeloos? Helemaal niet.

Het is deze onvoorspelbaarheid van experimentele pijnstillers die wetenschappers doet zoeken naar steeds meer nieuwe remedies - wat betekent dat steeds meer mensen die pijn lijden hoop krijgen op het vinden van een geschikte remedie.
 
Top