Om van pijn af te komen heeft de moderne mens een uitgebreide keuze aan medicijnen. Het idee om morfine te gebruiken om hoofdpijn te verlichten is vast nog nooit bij je opgekomen. Maar er zijn categorieën zieke mensen voor wie opioïde pijnstillers, hoewel ze een aantal bijwerkingen veroorzaken, niet alleen de voorkeursmedicijnen zijn, maar een absolute noodzaak. Wat wetenschappers voor deze patiënten hebben gedaan door de historische basis van opioïden op moleculair niveau om te keren, wordt in dit artikel besproken.
Mooi of verschrikkelijk?
De International Association for the Study of Pain (IASP) definieert pijn als "een onaangename zintuiglijke en emotionele ervaring die gepaard gaat met werkelijke of potentiële weefselschade of die beschreven wordt in termen van dergelijke schade. Ongeacht de ernst van de pijn vereist deze altijd een reactie, hoe eerder hoe beter. Maar de pijn is chronisch, ondraaglijk, zoals bij kankerpatiënten, en reageert niet op de toediening van "standaard" niet-narcotische pijnstillers of medicijnen uit het "vergeten medicijnkastje". Zulke patiënten worden gedwongen om geneesmiddelen te nemen met een sterker pijnstillend effect, meestal opioïden.
Geneesmiddelen die pijn verminderen of stoppen, worden analgetica genoemd.
De moderne classificatie van pijnstillers verdeelt ze in vier hoofdgroepen.
De International Association for the Study of Pain (IASP) definieert pijn als "een onaangename zintuiglijke en emotionele ervaring die gepaard gaat met werkelijke of potentiële weefselschade of die beschreven wordt in termen van dergelijke schade. Ongeacht de ernst van de pijn vereist deze altijd een reactie, hoe eerder hoe beter. Maar de pijn is chronisch, ondraaglijk, zoals bij kankerpatiënten, en reageert niet op de toediening van "standaard" niet-narcotische pijnstillers of medicijnen uit het "vergeten medicijnkastje". Zulke patiënten worden gedwongen om geneesmiddelen te nemen met een sterker pijnstillend effect, meestal opioïden.
Geneesmiddelen die pijn verminderen of stoppen, worden analgetica genoemd.
De moderne classificatie van pijnstillers verdeelt ze in vier hoofdgroepen.
- Narcotische (opioïde) analgetica.
- Niet-narcotische (niet-opioïde) analgetica.
- analgetica met een gemengde werking.
- Geneesmiddelen van andere farmacologische groepen met pijnstillende werking.
Iedereen heeft wel iets gehoord over opioïden, maar de meeste mensen hebben waarschijnlijk associaties met het misbruik van deze stoffen. Maar we zijn niet geïnteresseerd in de recreatieve effecten van het alkaloïde Papaver somniferum, maar in de medische toepassingen ervan.
Misschien kent iedereen wel de "ster van de wereld" onder de groep verdovende pijnstillers. Maak kennis met morfine. De vader ervan kan zonder aarzeling de apotheker Friedrich Wilhelm Serturner worden genoemd, destijds een jonge twintiger. In het laboratorium van zijn vader, die, zoals in die tijd in de mode was, dol was op de kunst van de alchemie, verwierf de jonge Sertürner alle vaardigheden voor zijn latere ontdekking. Na de dood van zijn vader begint hij in de hofapotheek in Paderborn te experimenteren met verschillende stoffen. Aangezien opium bedekt was met een aureool van mysterie, liet Sertürner het natuurlijk ook niet links liggen.
Het geïsoleerde poeder werd moedig uitgeprobeerd op alle honden die langs de apotheek liepen. De honden vonden het niet erg en na een traktatie met een scheutje magisch poeder vielen ze in een diepe slaap, zonder dat ze de kneepjes van Sertürner voelden. De jonge wetenschapper besefte meteen dat een stof met zulke eigenschappen van groot belang voor de mensheid kon worden. Nadat hij een reeks experimenten op zichzelf had uitgevoerd, vernoemde Sertürner het naar de Griekse god van de slaapmorfine. Dit gebeurde in 1804. Je kent de daaropvolgende geschiedenis. Van eeuwenlang gebruik en verrukking tot wetgeving om het gebruik van opioïden te beperken en de opkomst van zwarte markten.
Misschien kent iedereen wel de "ster van de wereld" onder de groep verdovende pijnstillers. Maak kennis met morfine. De vader ervan kan zonder aarzeling de apotheker Friedrich Wilhelm Serturner worden genoemd, destijds een jonge twintiger. In het laboratorium van zijn vader, die, zoals in die tijd in de mode was, dol was op de kunst van de alchemie, verwierf de jonge Sertürner alle vaardigheden voor zijn latere ontdekking. Na de dood van zijn vader begint hij in de hofapotheek in Paderborn te experimenteren met verschillende stoffen. Aangezien opium bedekt was met een aureool van mysterie, liet Sertürner het natuurlijk ook niet links liggen.
Het geïsoleerde poeder werd moedig uitgeprobeerd op alle honden die langs de apotheek liepen. De honden vonden het niet erg en na een traktatie met een scheutje magisch poeder vielen ze in een diepe slaap, zonder dat ze de kneepjes van Sertürner voelden. De jonge wetenschapper besefte meteen dat een stof met zulke eigenschappen van groot belang voor de mensheid kon worden. Nadat hij een reeks experimenten op zichzelf had uitgevoerd, vernoemde Sertürner het naar de Griekse god van de slaapmorfine. Dit gebeurde in 1804. Je kent de daaropvolgende geschiedenis. Van eeuwenlang gebruik en verrukking tot wetgeving om het gebruik van opioïden te beperken en de opkomst van zwarte markten.
Een stok aan twee kanten geslepen: de positieve en negatieve effecten van opioïden
De eenvoudigste manier om het werkingsmechanisme van opioïden te begrijpen is te weten dat een opioïde een substraat is dat bepaalde receptoren prikkelt. De moderne farmacologie onderscheidt vijf typen opioïde receptoren, waarvan μ, δ, κ de meest bestudeerde zijn. Alle opioïden interageren in verschillende mate met verschillende soorten opioïde receptoren, maar er zijn de meest typische agonisten en antagonisten voor elk type opioïde receptor.
De effecten die via deze receptoren worden gerealiseerd zijn talrijk, allemaal zeer interessant en beïnvloeden een persoon, zo niet op organisatieniveau, dan toch zeker op multi-orgaanniveau (beginnend met het CZS en eindigend met het urinaire systeem). De uitgesproken activiteit van opium komt meer tot uiting door het effect op de μ-receptoren.
μ-receptoren zijn onderverdeeld in subtypes. Er zijn er drie in totaal en verschillende effecten worden gerealiseerd door in te werken op een bepaald subtype. Blootstelling van een ligand aan de μ1-receptor zal een pijnstillend effect veroorzaken. Tegelijkertijd ontwikkelt zich fysieke tolerantie voor opiumdrugs via dit receptorsubtype.
De eenvoudigste manier om het werkingsmechanisme van opioïden te begrijpen is te weten dat een opioïde een substraat is dat bepaalde receptoren prikkelt. De moderne farmacologie onderscheidt vijf typen opioïde receptoren, waarvan μ, δ, κ de meest bestudeerde zijn. Alle opioïden interageren in verschillende mate met verschillende soorten opioïde receptoren, maar er zijn de meest typische agonisten en antagonisten voor elk type opioïde receptor.
De effecten die via deze receptoren worden gerealiseerd zijn talrijk, allemaal zeer interessant en beïnvloeden een persoon, zo niet op organisatieniveau, dan toch zeker op multi-orgaanniveau (beginnend met het CZS en eindigend met het urinaire systeem). De uitgesproken activiteit van opium komt meer tot uiting door het effect op de μ-receptoren.
μ-receptoren zijn onderverdeeld in subtypes. Er zijn er drie in totaal en verschillende effecten worden gerealiseerd door in te werken op een bepaald subtype. Blootstelling van een ligand aan de μ1-receptor zal een pijnstillend effect veroorzaken. Tegelijkertijd ontwikkelt zich fysieke tolerantie voor opiumdrugs via dit receptorsubtype.
Wanneer de ligand reageert op het μ2-receptorsubtype, treden de volgende bijwerkingen op: ademhalingsdepressie tot apneu, verminderde peristaltiek in het maagdarmkanaal, lichamelijke en geestelijke afhankelijkheid. Daarnaast kunnen effecten als onderdrukking van het cardiovasculaire centrum in de medulla oblongata, oligo- of anurie, misselijkheid, braken, obstipatie en nog veel meer zeer ongewenste effecten optreden. De functie van de μ3-receptor is nog steeds onbekend.
Het belangrijkste effect waarin we geïnteresseerd zijn - pijnstillend - wordt gerealiseerd door remming van de activiteit van de structuren van het centrale zenuwstelsel. Deze structuren bevinden zich op verschillende niveaus en vervullen een controlerende (beperkende) functie met betrekking tot pijnprikkels.Ze kunnen worden onderverdeeld in 3 niveaus.
Het belangrijkste effect waarin we geïnteresseerd zijn - pijnstillend - wordt gerealiseerd door remming van de activiteit van de structuren van het centrale zenuwstelsel. Deze structuren bevinden zich op verschillende niveaus en vervullen een controlerende (beperkende) functie met betrekking tot pijnprikkels.Ze kunnen worden onderverdeeld in 3 niveaus.
- Subcorticale structuren - periconductale grijze stof, reticulaire formatie, suturale kernen.
- Hypothalamus.
- Cortex van de grote hemisferen.
Het pijnstillende effect wordt ook gerealiseerd door een afname van de prikkelbaarheid van de emotionele en vegetatieve centra van de hypothalamus, het limbische systeem en de cortex van de grote hemisfeer, wat leidt tot een afname van de negatieve emotionele en mentale evaluatie van pijn.
Endogene opioïden
Wat het pijnstillende effect betreft, zijn opioïden uitstekend en hebben ze velen overtroffen! Het is altijd interessant om de geheimen te ontdekken van degenen die ergens goed in zijn. Het geheim van opioïden daarentegen werd aan het eind van de vorige eeuw ontdekt. Eerst werden de receptoren in de hersenen ontdekt die reageerden op de effecten van opiaten. Daarna kwam een van de opmerkelijke vorderingen in de neurowetenschappen - de ontdekking van het neurale werkingsmechanisme van opiaten. Deze studies leidden tot de ontdekking van een klasse van chemische stoffen die uit de hersenen afkomstig zijn, enkefaline genaamd, en later tot de ontdekking van endorfine. Dit zijn allemaal morfine-achtige endogene stoffen (endogene opioïden).
Endorfines hebben een vrij lang vormingstraject: het begint allemaal met proopiomelanocortine (POMC), dat wordt geproduceerd in de voorste en middelste lobben van de hypofyse en in sommige andere weefsels (darm, placenta). Na de magische transformaties van POMC in adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en β-lipotrofine, wordt in verschillende cellen uit deze voorlopers een andere set peptiden gevormd, waaronder endorfine.
Stel je voor! Ieder van ons heeft zijn eigen uitstekende afweersysteem tegen elke pijn, elke ervaring, elk negatief fenomeen. Immers, endogene opioïden binden zich, net als exogene opioïden, aan opioïde receptoren en realiseren het effect van pijnverlichting. Maar zo werkt het niet.
Na de ontdekking van endorfines werden er inderdaad pogingen ondernomen om hun synthetische analogen te verkrijgen, omdat het nu duidelijk was dat opioïden niet zo slecht waren, maar, zoals meestal het geval is met farmaceutische producten, een tweesnijdend zwaard.
Zulke verbindingen werden verondersteld krachtige pijnstillers te zijn, vrij van de nadelige effecten die geassocieerd worden met het gebruik van verdovende middelen: ze zijn tenslotte het eigen product van het menselijk lichaam. Helaas was de zoektocht niet succesvol. Het pijnstillende effect van de verkregen stoffen was zwakker dan dat van morfine. En als wetenschappers probeerden om het effect vergelijkbaar te maken in pijnbestrijding met exogene opiaten, kregen ze ernstige bijwerkingen als resultaat.
Wat het pijnstillende effect betreft, zijn opioïden uitstekend en hebben ze velen overtroffen! Het is altijd interessant om de geheimen te ontdekken van degenen die ergens goed in zijn. Het geheim van opioïden daarentegen werd aan het eind van de vorige eeuw ontdekt. Eerst werden de receptoren in de hersenen ontdekt die reageerden op de effecten van opiaten. Daarna kwam een van de opmerkelijke vorderingen in de neurowetenschappen - de ontdekking van het neurale werkingsmechanisme van opiaten. Deze studies leidden tot de ontdekking van een klasse van chemische stoffen die uit de hersenen afkomstig zijn, enkefaline genaamd, en later tot de ontdekking van endorfine. Dit zijn allemaal morfine-achtige endogene stoffen (endogene opioïden).
Endorfines hebben een vrij lang vormingstraject: het begint allemaal met proopiomelanocortine (POMC), dat wordt geproduceerd in de voorste en middelste lobben van de hypofyse en in sommige andere weefsels (darm, placenta). Na de magische transformaties van POMC in adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en β-lipotrofine, wordt in verschillende cellen uit deze voorlopers een andere set peptiden gevormd, waaronder endorfine.
Stel je voor! Ieder van ons heeft zijn eigen uitstekende afweersysteem tegen elke pijn, elke ervaring, elk negatief fenomeen. Immers, endogene opioïden binden zich, net als exogene opioïden, aan opioïde receptoren en realiseren het effect van pijnverlichting. Maar zo werkt het niet.
Na de ontdekking van endorfines werden er inderdaad pogingen ondernomen om hun synthetische analogen te verkrijgen, omdat het nu duidelijk was dat opioïden niet zo slecht waren, maar, zoals meestal het geval is met farmaceutische producten, een tweesnijdend zwaard.
Zulke verbindingen werden verondersteld krachtige pijnstillers te zijn, vrij van de nadelige effecten die geassocieerd worden met het gebruik van verdovende middelen: ze zijn tenslotte het eigen product van het menselijk lichaam. Helaas was de zoektocht niet succesvol. Het pijnstillende effect van de verkregen stoffen was zwakker dan dat van morfine. En als wetenschappers probeerden om het effect vergelijkbaar te maken in pijnbestrijding met exogene opiaten, kregen ze ernstige bijwerkingen als resultaat.
Dus waarom gebeurde dit? Laten we niet vergeten dat ons lichaam een homeostase systeem heeft. Iedereen weet nog wat dit is van school. Je kunt zelfs in koor zingen: het vermogen van het lichaam om het interne milieu constant te houden. In een normale fysiologische toestand is er dus een evenwicht tussen synthese, afgifte, receptorbinding en heropname van de neurotransmitter, wat resulteert in een gevoel van innerlijk comfort. Belangrijk is dat het lichaam zelf geen excessieve hoeveelheden endogene opioïden produceert, omdat dit kan leiden tot een aantal van de reeds genoemde bijwerkingen (verslaving, ademhalingsdepressie tot apneu, misselijkheid, constipatie, etc.).
Op deze manier wordt een soort homeostase - de zogenaamde staat van "opioïd sufficiëntie" - uitgevoerd in het menselijk lichaam. Als een stof die kan binden aan de opioïdreceptor van buitenaf het lichaam binnenkomt, wordt deze toestand verstoord.
Waar hangt het resultaat van af?
De hoogste concentratie μ-receptoren wordt gevonden in de nucleus caudatus. In hoge concentraties zijn deze receptoren aanwezig in de cortex, thalamus, hypothalamus. Ze worden ook in matige hoeveelheden aangetroffen in de grijze stof van de perineum, het maaglichaam, de twaalfvingerige darm, de kronkeldarm en in kleinere hoeveelheden elders.
Deze receptoren (GPCR's) bevinden zich op het celmembraan en interageren via G-proteïne met het membraanenzym. Het G-eiwit is een universele mediator in de overdracht van signalen van de receptor naar de celmembraan enzymen die de vorming van secundaire mediatoren van het hormoonsignaal katalyseren. Wanneer een opioïde de receptor raakt, wordt het G-eiwit geactiveerd, verandert zijn conformatie en gaat een actieve interactie aan met het membraanenzym. Het resultaat is een verandering in de snelheid en activiteit van cellulaire processen.
Op deze manier wordt een soort homeostase - de zogenaamde staat van "opioïd sufficiëntie" - uitgevoerd in het menselijk lichaam. Als een stof die kan binden aan de opioïdreceptor van buitenaf het lichaam binnenkomt, wordt deze toestand verstoord.
Waar hangt het resultaat van af?
De hoogste concentratie μ-receptoren wordt gevonden in de nucleus caudatus. In hoge concentraties zijn deze receptoren aanwezig in de cortex, thalamus, hypothalamus. Ze worden ook in matige hoeveelheden aangetroffen in de grijze stof van de perineum, het maaglichaam, de twaalfvingerige darm, de kronkeldarm en in kleinere hoeveelheden elders.
Deze receptoren (GPCR's) bevinden zich op het celmembraan en interageren via G-proteïne met het membraanenzym. Het G-eiwit is een universele mediator in de overdracht van signalen van de receptor naar de celmembraan enzymen die de vorming van secundaire mediatoren van het hormoonsignaal katalyseren. Wanneer een opioïde de receptor raakt, wordt het G-eiwit geactiveerd, verandert zijn conformatie en gaat een actieve interactie aan met het membraanenzym. Het resultaat is een verandering in de snelheid en activiteit van cellulaire processen.
De interactie van een opioïde met de μ-receptor leidt niet alleen tot conformationele veranderingen in het G-eiwit, maar verandert ook de receptor zelf in een substraat voor het eiwitkinase. De ligand-geactiveerde receptor wordt gefosforyleerd door serine of threonine residuen. De β-arrestines binden zich aan de geactiveerde en gefosforyleerde receptor. Dit is degene die we nodig hebben!
Het zijn de β-arrestines die "beslissen" of de bijwerking van het nemen van een opioïde stof zal optreden. Het bewijs voor het bovenstaande werd geleverd door studies op muizen.
Er werd ontdekt dat als morfine werd toegediend aan muizen zonder μ-receptoren, ze geen pijnstillend effect hadden en ook geen bijwerkingen, in het bijzonder de remming van het ademhalingscentrum. Wetenschappers lieten het hier niet bij zitten en onderzochten wat er zou gebeuren bij muizen zonder β-arrestine 1 en 2. Ze ontdekten dat wanneer dergelijke muizen werden toegediend, ze een pijnstillend effect hadden. Ze ontdekten dat wanneer zulke muizen morfine kregen ingespoten, het pijnstillende effect optrad, sterker en langer dan bij muizen met β-arrestine 1 en 2.
Maar opmerkelijk genoeg was er geen sprake van ademhalingsdepressie, constipatie of andere negatieve verschijnselen. De conclusie was duidelijk. Het is noodzakelijk om verder te werken in de richting van β-arrestine onderzoek.
Vier eiwitten behoren tot de arrestine familie van eiwitten. Arrestines 1 en 4 komen tot expressie in respectievelijk de staafjes en kegeltjes van het netvlies. Arrestines 2 en 3 (ook bekend als β-arrestines 1 en 2) zijn aanwezig in alle weefsels.
Ze controleren de activiteit van G-eiwit gekoppelde receptoren op drie niveaus.
Het zijn de β-arrestines die "beslissen" of de bijwerking van het nemen van een opioïde stof zal optreden. Het bewijs voor het bovenstaande werd geleverd door studies op muizen.
Er werd ontdekt dat als morfine werd toegediend aan muizen zonder μ-receptoren, ze geen pijnstillend effect hadden en ook geen bijwerkingen, in het bijzonder de remming van het ademhalingscentrum. Wetenschappers lieten het hier niet bij zitten en onderzochten wat er zou gebeuren bij muizen zonder β-arrestine 1 en 2. Ze ontdekten dat wanneer dergelijke muizen werden toegediend, ze een pijnstillend effect hadden. Ze ontdekten dat wanneer zulke muizen morfine kregen ingespoten, het pijnstillende effect optrad, sterker en langer dan bij muizen met β-arrestine 1 en 2.
Maar opmerkelijk genoeg was er geen sprake van ademhalingsdepressie, constipatie of andere negatieve verschijnselen. De conclusie was duidelijk. Het is noodzakelijk om verder te werken in de richting van β-arrestine onderzoek.
Vier eiwitten behoren tot de arrestine familie van eiwitten. Arrestines 1 en 4 komen tot expressie in respectievelijk de staafjes en kegeltjes van het netvlies. Arrestines 2 en 3 (ook bekend als β-arrestines 1 en 2) zijn aanwezig in alle weefsels.
Ze controleren de activiteit van G-eiwit gekoppelde receptoren op drie niveaus.
- Silencing - scheiding van een receptor van zijn G-eiwit.
- Internalisatie - verwijdering van de receptor van het cytoplasmamembraan, zijn terugkeer naar het membraan en/of afbraak.
- Signaalgeleiding - activering of remming van intracellulaire signaalwegen die onafhankelijk zijn van G-proteïnen.
De controlecapaciteiten van β-arrestine zorgen voor clathrin-afhankelijke endocytose, d.w.z. het binnenkomen van cytoplasmatische membraanfragmenten samen met hun inhoud in de cel als blaasjes die aan de buitenkant bedekt zijn met een gepolymeriseerd clathrinrooster.
Clathrine is een eiwit dat structuren kan vormen met een geordend raster, ze worden ook wel clathraten genoemd. Het gevormde blaasje met de receptor erin wordt onderworpen aan endocytose, en de verdere gang van zaken kan zich op verschillende manieren ontvouwen.
Het begin van de gedetailleerde studie van opioïden kan worden teruggevoerd tot Serturners ontdekking hierboven in 1804. Sindsdien is er veel opgehelderd, maar over het specifieke moleculaire mechanisme van bijwerkingen wordt nog steeds gediscussieerd.
Eén ding wordt door alle wetenschappers zonder uitzondering erkend: of er al dan niet een negatief effect optreedt in de vorm van ademhalingsdepressie, verminderde peristaltiek in het maagdarmkanaal, lichamelijke en geestelijke afhankelijkheid en andere effecten, hangt af van β-arrestine.
Er zijn drie belangrijke hypothesen over het ontstaan van deze afhankelijkheid. Ze ontstonden geleidelijk, maar ze konden elkaar niet vervangen en uitsluiten. Daarom zullen we proberen om alle drie de hypothesen te begrijpen. We willen benadrukken dat de hypothesen niet bedoeld zijn om elkaar uit te sluiten. Het is mogelijk dat alle mechanismen een plaats hebben, omdat in het menselijk organisme overal complexe processen voorkomen.
Hypothesen die werken
De eerste hypothese (de jongste van oorsprong) is de meest redelijke en begrijpelijke. Deze stelt dat β-arrestines 1 en 2 intracellulaire moleculaire signalen stimuleren onafhankelijk van G-proteïnes en G-proteïne-gerelateerde verdere cascades. β-arrestines kunnen de mitogeen-proteïne kinase cascade activeren.
De basis van deze cascade wordt gevormd door MAP-kinases, serine/threonine-specifieke eiwitkinases die de celactiviteit (genexpressie, mitose, differentiatie, celoverleving, apoptose, etc.) reguleren in reactie op extracellulaire prikkels.
Nadat het ligand-opioid aan de μ-receptor is gehecht, bindt dit complex aan β-arrestine. Tegelijkertijd begint het receptorcomplex in de cel te zinken door de vorming van een endosoom. Het resulterende complex (GPCR's + ligand-opioïde + β-arrestine) kan zich verder binden aan MAP-kinase.
Clathrine is een eiwit dat structuren kan vormen met een geordend raster, ze worden ook wel clathraten genoemd. Het gevormde blaasje met de receptor erin wordt onderworpen aan endocytose, en de verdere gang van zaken kan zich op verschillende manieren ontvouwen.
Het begin van de gedetailleerde studie van opioïden kan worden teruggevoerd tot Serturners ontdekking hierboven in 1804. Sindsdien is er veel opgehelderd, maar over het specifieke moleculaire mechanisme van bijwerkingen wordt nog steeds gediscussieerd.
Eén ding wordt door alle wetenschappers zonder uitzondering erkend: of er al dan niet een negatief effect optreedt in de vorm van ademhalingsdepressie, verminderde peristaltiek in het maagdarmkanaal, lichamelijke en geestelijke afhankelijkheid en andere effecten, hangt af van β-arrestine.
Er zijn drie belangrijke hypothesen over het ontstaan van deze afhankelijkheid. Ze ontstonden geleidelijk, maar ze konden elkaar niet vervangen en uitsluiten. Daarom zullen we proberen om alle drie de hypothesen te begrijpen. We willen benadrukken dat de hypothesen niet bedoeld zijn om elkaar uit te sluiten. Het is mogelijk dat alle mechanismen een plaats hebben, omdat in het menselijk organisme overal complexe processen voorkomen.
Hypothesen die werken
De eerste hypothese (de jongste van oorsprong) is de meest redelijke en begrijpelijke. Deze stelt dat β-arrestines 1 en 2 intracellulaire moleculaire signalen stimuleren onafhankelijk van G-proteïnes en G-proteïne-gerelateerde verdere cascades. β-arrestines kunnen de mitogeen-proteïne kinase cascade activeren.
De basis van deze cascade wordt gevormd door MAP-kinases, serine/threonine-specifieke eiwitkinases die de celactiviteit (genexpressie, mitose, differentiatie, celoverleving, apoptose, etc.) reguleren in reactie op extracellulaire prikkels.
Nadat het ligand-opioid aan de μ-receptor is gehecht, bindt dit complex aan β-arrestine. Tegelijkertijd begint het receptorcomplex in de cel te zinken door de vorming van een endosoom. Het resulterende complex (GPCR's + ligand-opioïde + β-arrestine) kan zich verder binden aan MAP-kinase.
Er zijn verschillende signaalwegen geassocieerd met dit systeem, maar één werkt hier. Dit systeem is de ERK (extracellular signal-regulated kinase) pathway, die een keten van activeringen en interacties van ERK1/2 eiwitten met andere kinases omvat, wat resulteert in de passage van het signaal naar de celkern. Hier vinden de processen van transcriptie en verdere expressie van de corresponderende moleculen plaats, waardoor de cel op de een of andere manier kan reageren op externe prikkels. De functie van een dergelijk mechanisme wordt niet volledig begrepen.
De tweede hypothese houdt verband met het feit dat β-arrestine op verschillende subtypes van μ-receptoren (μ1 en μ2) verschillend werkt. Blootstelling van het ligand aan de μ1-receptor zal resulteren in een pijnstillend effect, terwijl interactie van het ligand met de μ2-receptor zal resulteren in de ontwikkeling van bijwerkingen. Het lijkt logisch voor wetenschappers dat respectievelijk μ1-receptoren zich in het zenuwstelsel bevinden (bv. in de periconductieve grijze stof, reticulaire formatie) en μ2-receptoren zich in de gebieden bevinden waar ze bijwerkingen veroorzaken.
Bijvoorbeeld, depressie van het ademhalingscentrum wordt geassocieerd met de locatie van μ2-receptoren in het ademhalingscentrum. Deze hypothese wordt momenteel als onvoldoende betrouwbaar beschouwd en vereist onderzoek. Maar nog steeds vermelden de auteurs van artikelen het zelfs in 2016 (hoewel deze hypothese al meer dan 30 jaar bestaat zonder een 100% bewijsbasis), dus we geloven nog steeds in de toepassing ervan in de praktijk.
De derde hypothese stelt dat β-arrestine werkt via andere receptoren, dus niet via GPCR's. Bijvoorbeeld op serotoninereceptoren 5-HT4, die hun activiteit in neuronen van het PBC (pre-Bötzinger complex) beïnvloeden. Dit complex wordt gezien als een cluster van neuronen in de ventrolaterale regio van de medulla oblongata. Samen zijn ze verantwoordelijk voor het genereren van het ritme van de ademhaling. De invloed op dit complex heeft dus een onderdrukkend effect op de ademhaling.
De tweede hypothese houdt verband met het feit dat β-arrestine op verschillende subtypes van μ-receptoren (μ1 en μ2) verschillend werkt. Blootstelling van het ligand aan de μ1-receptor zal resulteren in een pijnstillend effect, terwijl interactie van het ligand met de μ2-receptor zal resulteren in de ontwikkeling van bijwerkingen. Het lijkt logisch voor wetenschappers dat respectievelijk μ1-receptoren zich in het zenuwstelsel bevinden (bv. in de periconductieve grijze stof, reticulaire formatie) en μ2-receptoren zich in de gebieden bevinden waar ze bijwerkingen veroorzaken.
Bijvoorbeeld, depressie van het ademhalingscentrum wordt geassocieerd met de locatie van μ2-receptoren in het ademhalingscentrum. Deze hypothese wordt momenteel als onvoldoende betrouwbaar beschouwd en vereist onderzoek. Maar nog steeds vermelden de auteurs van artikelen het zelfs in 2016 (hoewel deze hypothese al meer dan 30 jaar bestaat zonder een 100% bewijsbasis), dus we geloven nog steeds in de toepassing ervan in de praktijk.
De derde hypothese stelt dat β-arrestine werkt via andere receptoren, dus niet via GPCR's. Bijvoorbeeld op serotoninereceptoren 5-HT4, die hun activiteit in neuronen van het PBC (pre-Bötzinger complex) beïnvloeden. Dit complex wordt gezien als een cluster van neuronen in de ventrolaterale regio van de medulla oblongata. Samen zijn ze verantwoordelijk voor het genereren van het ritme van de ademhaling. De invloed op dit complex heeft dus een onderdrukkend effect op de ademhaling.
Er zijn studies geweest waarin wetenschappers hebben aangetoond dat meer dan de helft van alle 5-HT4 receptoren in het PBC complex geassocieerd zijn met opiaat μ-receptoren in hetzelfde complex. Deze receptoren kunnen, door een mechanisme dat nog niet door wetenschappers is verklaard, als antagonisten werken. Wanneer de μ-receptor wordt geactiveerd, wordt de activiteit van 5-HT4-receptoren antagonistisch geremd. Het resultaat van de cascade van opeenvolgende gebeurtenissen is het effect van ademhalingsonderdrukking. Om deze hypothese te testen werden studies uitgevoerd met 5-HT4-receptor agonisten. Hun effect op deze receptoren leidde tot een afname van de door opioïden veroorzaakte ademhalingsdepressie. Maar, interessant genoeg, was er geen verlies van het pijnstillende effect.
Deze hypothese verklaart slechts het mechanisme van één neveneffect. Tegelijkertijd is het, net als de vorige hypothesen, slechts een hypothese, waarvoor nog geen 100% betrouwbaar bewijs bestaat. Het moet verduidelijkt worden dat wetenschappers niet opgeven en niet tevreden zijn met de ontstane stand van zaken.
Huidige concepten beweren bijvoorbeeld dat de acties van ERK1/2 (eerder besproken in de eerste hypothese) leiden tot remming van opioïd tolerantie in periconductor grijze stof neuronen.
Studies zoals deze geven aan dat het mechanisme van opioïde werking niet eenzijdig is. Elke cascade van signalen, moleculaire routes en moleculaire interactiemogelijkheden is belangrijk en bevat informatie die ons samen een volledig begrip van het probleem zal geven. Als we de essentie van het probleem kennen, kunnen we het oplossen.
Is er een oplossing?
Opioïde analgetica werken op zo'n manier dat de patiënt die gedwongen wordt ze in te nemen snel bijwerkingen ontwikkelt. Dit roept vragen op over de geschiktheid en legaliteit van het gebruik van opioïden, waardoor de beschikbaarheid voor patiënten drastisch afneemt.
Hopelijk zullen de meeste, zo niet alle, problemen bij het gebruik van opioïde analgetica snel worden opgelost. In 2016 publiceerde het tijdschrift Nature een artikel "Structure-based discovery of opioid analgetics with reduced side effects", waarin een interessante en belangrijke studie wordt beschreven. De auteurs zijn erin geslaagd om dichter bij de oplossing te komen van een lang onoplosbaar en reeds bekend probleem - het creëren van een verdovend pijnstillend middel zonder de bijwerkingen die inherent zijn aan deze groep geneesmiddelen. Via langdurige mentale en computeronderzoeken probeerden wetenschappers een geschikte molecule te vinden.
Deze hypothese verklaart slechts het mechanisme van één neveneffect. Tegelijkertijd is het, net als de vorige hypothesen, slechts een hypothese, waarvoor nog geen 100% betrouwbaar bewijs bestaat. Het moet verduidelijkt worden dat wetenschappers niet opgeven en niet tevreden zijn met de ontstane stand van zaken.
Huidige concepten beweren bijvoorbeeld dat de acties van ERK1/2 (eerder besproken in de eerste hypothese) leiden tot remming van opioïd tolerantie in periconductor grijze stof neuronen.
Studies zoals deze geven aan dat het mechanisme van opioïde werking niet eenzijdig is. Elke cascade van signalen, moleculaire routes en moleculaire interactiemogelijkheden is belangrijk en bevat informatie die ons samen een volledig begrip van het probleem zal geven. Als we de essentie van het probleem kennen, kunnen we het oplossen.
Is er een oplossing?
Opioïde analgetica werken op zo'n manier dat de patiënt die gedwongen wordt ze in te nemen snel bijwerkingen ontwikkelt. Dit roept vragen op over de geschiktheid en legaliteit van het gebruik van opioïden, waardoor de beschikbaarheid voor patiënten drastisch afneemt.
Hopelijk zullen de meeste, zo niet alle, problemen bij het gebruik van opioïde analgetica snel worden opgelost. In 2016 publiceerde het tijdschrift Nature een artikel "Structure-based discovery of opioid analgetics with reduced side effects", waarin een interessante en belangrijke studie wordt beschreven. De auteurs zijn erin geslaagd om dichter bij de oplossing te komen van een lang onoplosbaar en reeds bekend probleem - het creëren van een verdovend pijnstillend middel zonder de bijwerkingen die inherent zijn aan deze groep geneesmiddelen. Via langdurige mentale en computeronderzoeken probeerden wetenschappers een geschikte molecule te vinden.
In eerste instantie werden meer dan drie miljoen moleculen gevonden die conformationeel pasten bij de structuur van de μ-receptor. De 2500 beste verbindingen werden vervolgens handmatig geanalyseerd op interactie met de belangrijkste polaire sites van het actieve centrum van de receptor. Van de 23 geselecteerde moleculen vertoonden er zeven de hoogste affiniteit voor de μ-receptor. De meest selectieve verbinding kreeg de naam PZM21 (onthoud de naam - het kan een toekomstige beroemdheid zijn!).
Deze stof beïnvloedt de opioïde μ-receptor als volgt. Eerder werd al gezegd dat β-arrestine zich na opeenvolgende reacties aan de GPCR (μ-receptor) hecht, geactiveerd en gefosforyleerd wordt. De aanhechting zorgt voor een verdere gang van zaken, waarvan de uitkomst het optreden van bijwerkingen is.
Maar PZM21 werkt op zo'n manier dat zelfs na fosforylering, activering en verandering van de GPCR-conformatie het β-arrestine niet aan de receptor hecht. Dit komt door een verandering in de conformatie van de μ-receptor zelf ten gunste van verdere activering van de G-afhankelijke pathway, waardoor geen bijwerkingen optreden.
De ervaring met de aanwezigheid van overgeëxpresseerd GRK2 (G-proteïne-gekoppelde receptor kinase2) was dus een bevestiging van het bovenstaande. Dit is een familie van serine/threonine eiwitkinases die agonist-geactiveerde GPCR's herkennen en fosforyleren. Dat wil zeggen dat ze de μ-receptor fosforyleren nadat het ligand-opioïde zich eraan heeft gehecht. Dit is het enige moment waarop β-arrestine wacht, klaar om bij te dragen aan de realisatie van ongewenste bijwerkingen. Maar de conformatie van de μ-opioid receptor verandert zodat β-arrestine er niet aan kan binden. En in het experiment werd aangetoond dat zelfs onder omstandigheden van GRK2 overexpressie bij de maximale concentratie van PZM21 het β-arrestine gehalte nog steeds laag is.
Deze stof beïnvloedt de opioïde μ-receptor als volgt. Eerder werd al gezegd dat β-arrestine zich na opeenvolgende reacties aan de GPCR (μ-receptor) hecht, geactiveerd en gefosforyleerd wordt. De aanhechting zorgt voor een verdere gang van zaken, waarvan de uitkomst het optreden van bijwerkingen is.
Maar PZM21 werkt op zo'n manier dat zelfs na fosforylering, activering en verandering van de GPCR-conformatie het β-arrestine niet aan de receptor hecht. Dit komt door een verandering in de conformatie van de μ-receptor zelf ten gunste van verdere activering van de G-afhankelijke pathway, waardoor geen bijwerkingen optreden.
De ervaring met de aanwezigheid van overgeëxpresseerd GRK2 (G-proteïne-gekoppelde receptor kinase2) was dus een bevestiging van het bovenstaande. Dit is een familie van serine/threonine eiwitkinases die agonist-geactiveerde GPCR's herkennen en fosforyleren. Dat wil zeggen dat ze de μ-receptor fosforyleren nadat het ligand-opioïde zich eraan heeft gehecht. Dit is het enige moment waarop β-arrestine wacht, klaar om bij te dragen aan de realisatie van ongewenste bijwerkingen. Maar de conformatie van de μ-opioid receptor verandert zodat β-arrestine er niet aan kan binden. En in het experiment werd aangetoond dat zelfs onder omstandigheden van GRK2 overexpressie bij de maximale concentratie van PZM21 het β-arrestine gehalte nog steeds laag is.
Conclusie: wanneer PZM21 gebruikt wordt als een μ-opioïde agonist, wordt de reactieketen verder gevormd niet door de β-arrestine pathway maar door de G-proteïne gerelateerde pathway. Dit leidt tot een positief therapeutisch effect (analgesie) en bijwerkingen in de vorm van ademhalingsdepressie, verminderde peristaltiek in het maagdarmkanaal en lichamelijke en geestelijke afhankelijkheid worden afgevlakt. Het maximale analgetische effect van PZM21 in vivo duurde 180 minuten zonder bijwerkingen. Een interessante vergelijking van de effecten van PZM21 en morfine. Bijvoorbeeld, met dezelfde dosis van de twee stoffen, veroorzaakte PZM21 een analgetisch effect bij 87% van de muizen na 15 minuten en morfine bij 92% van de muizen na 30 minuten.
De auteurs van het onderzoek benadrukken echter dat het mogelijk is dat sommige van deze positieve effecten in vergelijking met andere opioïde μ-receptoragonisten per ongeluk zijn opgetreden en daarom verder uitgebreid moeten worden getest. Bovendien is het de vraag of dergelijke ongekende positieve effecten in vivo zullen aanhouden bij een verscheidenheid aan reacties en alle vitale processen van het menselijk lichaam. Wat het metabolisme, de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van een dergelijk geneesmiddel zullen zijn, is ons nog onbekend.
Conclusie
Pijn kan op verschillende manieren worden behandeld: men kan het verdragen en proberen te overwinnen volgens Immanuel Kants verhandeling Over de kracht van de geest om pijnlijke gevoelens te overwinnen door de wilskracht alleen. We kunnen erover filosoferen, in de woorden van Delia Guzmán: "We moeten pijn niet bestrijden, maar eerder beschouwen als een leidend licht, als een manier om ons te waarschuwen en ons onze handelingen te laten heroverwegen en aanpassen.
Je kunt pijn zien als een functie van een sterk georganiseerd systeem en als een beschermende reactie, maar dit alles laat je achter je als je het zelf voelt of ziet hoe iemand anders het voelt. Pijn moet worden bestreden, alle mogelijke maatregelen moeten worden genomen om het leven voor de persoon gemakkelijker te maken, om de kwaliteit ervan te verbeteren.
De auteurs van het onderzoek benadrukken echter dat het mogelijk is dat sommige van deze positieve effecten in vergelijking met andere opioïde μ-receptoragonisten per ongeluk zijn opgetreden en daarom verder uitgebreid moeten worden getest. Bovendien is het de vraag of dergelijke ongekende positieve effecten in vivo zullen aanhouden bij een verscheidenheid aan reacties en alle vitale processen van het menselijk lichaam. Wat het metabolisme, de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van een dergelijk geneesmiddel zullen zijn, is ons nog onbekend.
Conclusie
Pijn kan op verschillende manieren worden behandeld: men kan het verdragen en proberen te overwinnen volgens Immanuel Kants verhandeling Over de kracht van de geest om pijnlijke gevoelens te overwinnen door de wilskracht alleen. We kunnen erover filosoferen, in de woorden van Delia Guzmán: "We moeten pijn niet bestrijden, maar eerder beschouwen als een leidend licht, als een manier om ons te waarschuwen en ons onze handelingen te laten heroverwegen en aanpassen.
Je kunt pijn zien als een functie van een sterk georganiseerd systeem en als een beschermende reactie, maar dit alles laat je achter je als je het zelf voelt of ziet hoe iemand anders het voelt. Pijn moet worden bestreden, alle mogelijke maatregelen moeten worden genomen om het leven voor de persoon gemakkelijker te maken, om de kwaliteit ervan te verbeteren.
Nu is het aan ons om te kijken naar verdere talloze klinische onderzoeken en studies naar deze uiterst interessante en belangrijke ontdekking, misschien te wachten op nieuwe werken die te maken hebben met het blokkeren van de effecten van β-arrestine en misschien zelf deel te nemen aan de ontdekkingen. Dit alles opdat een persoon met pijn niet zou leven volgens het principe van de graaf van Monte Cristo van "wachten en hopen", maar een volledig leven zou leiden, voor zover mogelijk om al het positieve in dit begrip op te nemen.
