Psychedelica die worden gebruikt voor recreatieve, medicinale of rituele doeleinden zijn alomtegenwoordig in de geschiedenis van de mensheid. De Griekse wortels van het woord "psychedelisch" zijn psyche (geest of ziel) en delos (onthullen). Helaas vielen psychedelica tijdens het Vietnam tijdperk onder de "hippie" en tegencultuur bewegingen en verloren ze politieke steun in de Verenigde Staten.
Deze ideologische oppositie kan hebben geleid tot de financieringsbeperkingen in de Controlled Substances Act (CSA) van 1970, die een belangrijk regelgevend obstakel werd voor onderzoek naar psychedelische verbindingen.
Sindsdien heeft het veld van psychedelische neurobiologie en farmacologie geworsteld om zichzelf te bevrijden van deze onderdrukte en gecriminaliseerde culturele elementen. Tot de jaren '90 ontmoedigden hun leiders vaak jonge wetenschappers en artsen om onderzoek te doen naar psychedelische verbindingen. In de afgelopen drie decennia heeft een groeiende gemeenschap van rigoureuze wetenschappers en artsen het onderzoek naar psychedelica echter weer in een stroomversnelling gebracht, zoals hieronder te zien is.
Deze ideologische oppositie kan hebben geleid tot de financieringsbeperkingen in de Controlled Substances Act (CSA) van 1970, die een belangrijk regelgevend obstakel werd voor onderzoek naar psychedelische verbindingen.
Sindsdien heeft het veld van psychedelische neurobiologie en farmacologie geworsteld om zichzelf te bevrijden van deze onderdrukte en gecriminaliseerde culturele elementen. Tot de jaren '90 ontmoedigden hun leiders vaak jonge wetenschappers en artsen om onderzoek te doen naar psychedelische verbindingen. In de afgelopen drie decennia heeft een groeiende gemeenschap van rigoureuze wetenschappers en artsen het onderzoek naar psychedelica echter weer in een stroomversnelling gebracht, zoals hieronder te zien is.
Toen in 1986 de Multidisciplinaire Associatie voor Psychedelische Studies (MAPS) werd opgericht, was het onderzoek naar het therapeutische potentieel van psychedelica weer hervat. Onderzoekers hebben aanzienlijke vooruitgang geboekt in het identificeren van de doelwitten van psychedelische verbindingen en in het lokaliseren van neuronen in de hersenen die celoppervlakreceptoren uitdrukken die geassocieerd worden met veel klassieke hallucinogenen.
In de jaren 1990 en 2000 maakte de komst van fMRI- en PET-technologieën een kritisch begrip mogelijk van de effecten van acute psychedelische ervaringen op de hersenactiviteit. In het afgelopen decennium hebben onderzoekers drugsreceptoren die geassocieerd worden met psychedelica bestudeerd met technieken als röntgenkristallografie en cryo-EM, waardoor ze werden blootgesteld aan moderne in silico drugsstudies en ligandvoorspelling. De tijdlijn hieronder toont een aantal belangrijke ontwikkelingen in het onderzoek naaren de regulering van psychedelische middelen sinds de jaren 1950.
In 2018 begonnen sommige staten met het decriminaliseren van psychedelica nadat de FDA psilocybine en MDMA als doorbraakbehandelingen had benoemd, en de Right to Try Act stond artsen toeom psychedelica voor te schrijven aan terminaal zieke patiënten. Tegenwoordig proberen veel publieke en private bedrijven de FDA ervan te overtuigen om verschillende psychedelische drugs of psychedelische derivaten goed te keuren. De onderstaande grafiek laat zien op welke indicaties ze zich het meest richten.
Omdat er slechts één klinische studie in Fase 3 is, bevinden psychedelische geneesmiddelen zich in de vroege stadia van klinische studies. De volgende grafiek toont het aantal proeven met psychedelische verbindingen in elke fase vanaf het tweede kwartaal van 2022. Onze voorzichtige schatting is dat hun gecombineerde verkoop tegen 2030 $5,5 miljard per jaar zou kunnen bedragen.
In de jaren 1990 en 2000 maakte de komst van fMRI- en PET-technologieën een kritisch begrip mogelijk van de effecten van acute psychedelische ervaringen op de hersenactiviteit. In het afgelopen decennium hebben onderzoekers drugsreceptoren die geassocieerd worden met psychedelica bestudeerd met technieken als röntgenkristallografie en cryo-EM, waardoor ze werden blootgesteld aan moderne in silico drugsstudies en ligandvoorspelling. De tijdlijn hieronder toont een aantal belangrijke ontwikkelingen in het onderzoek naaren de regulering van psychedelische middelen sinds de jaren 1950.
In 2018 begonnen sommige staten met het decriminaliseren van psychedelica nadat de FDA psilocybine en MDMA als doorbraakbehandelingen had benoemd, en de Right to Try Act stond artsen toeom psychedelica voor te schrijven aan terminaal zieke patiënten. Tegenwoordig proberen veel publieke en private bedrijven de FDA ervan te overtuigen om verschillende psychedelische drugs of psychedelische derivaten goed te keuren. De onderstaande grafiek laat zien op welke indicaties ze zich het meest richten.
Omdat er slechts één klinische studie in Fase 3 is, bevinden psychedelische geneesmiddelen zich in de vroege stadia van klinische studies. De volgende grafiek toont het aantal proeven met psychedelische verbindingen in elke fase vanaf het tweede kwartaal van 2022. Onze voorzichtige schatting is dat hun gecombineerde verkoop tegen 2030 $5,5 miljard per jaar zou kunnen bedragen.
In dit artikel bespreken we de neurochemie van psychedelica en verkennen we het huidige klinische werk met psychedelica. Vervolgens beoordelen we de investeringsrisico's en -kansen van deze farmaceutische subsector. Ons doel is om het type innovaties te beschrijven dat volgens ons een cruciale rol zal spelen bij het ontsluiten van het potentieel van deze verbindingen om de menselijke gezondheid te verbeteren.
Neuropsychedelische chemie
De neurotransmitter 5-hydroxytryptamine (5-HT), beter bekend als serotonine, heeft een breed scala aan moleculaire functies in ongewervelde en gewervelde dieren, planten, schimmels en zelfs eencellige organismen. Bij mensen komen meer dan veertien verschillende serotoninereceptoren tot expressie in verschillende weefsels. Downstream signalering van deze receptoren is gerelateerd aan verslaving, agressie, eetlust, angst, bloeddruk, hartslag, seksualiteit, thermoregulatie, geheugen, perceptie, gastro-intestinale motiliteit, slaap en meer.
Een van deze receptoren, 5-HT2, heeft drie subtypes - 5-HT2a, 5-HT2b en 5-HT2c - en vervult een aantal functionele rollen, zoals hieronder weergegeven. Wetenschappers beschouwen 5-HT2a als de belangrijkste serotonine receptor voor het opwekken van "klassieke" psychedelische ervaringen.
Neuropsychedelische chemie
De neurotransmitter 5-hydroxytryptamine (5-HT), beter bekend als serotonine, heeft een breed scala aan moleculaire functies in ongewervelde en gewervelde dieren, planten, schimmels en zelfs eencellige organismen. Bij mensen komen meer dan veertien verschillende serotoninereceptoren tot expressie in verschillende weefsels. Downstream signalering van deze receptoren is gerelateerd aan verslaving, agressie, eetlust, angst, bloeddruk, hartslag, seksualiteit, thermoregulatie, geheugen, perceptie, gastro-intestinale motiliteit, slaap en meer.
Een van deze receptoren, 5-HT2, heeft drie subtypes - 5-HT2a, 5-HT2b en 5-HT2c - en vervult een aantal functionele rollen, zoals hieronder weergegeven. Wetenschappers beschouwen 5-HT2a als de belangrijkste serotonine receptor voor het opwekken van "klassieke" psychedelische ervaringen.
Hoewel andere routes, zoals de kappa-opioïde receptor (KOR) route en de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor route, betrokken zijn bij verschillende psychedelische of psychedelisch-achtige ervaringen, zullen we in dit artikel "klassieke psychedelische ervaring" definiëren. Psychedelica zijn een subgroep van verbindingen die agonisten zijn (d.w.z. verbindingen die zich binden aan een receptor en de downstream signalering ervan activeren) van de 5-HT2a receptor.
Bij inname werken psychedelica samen met 5-NT2a en andere receptoren, wat resulteert in uitgebreide en krachtige veranderingen in de hersenfunctie. Enkele van de lichamelijke effecten zijn trillingen, verwijding van de pupillen en veranderingen in bloeddruk, hartslag en motoriek. De belangrijkste indicaties voor het gebruik van 5-HT2a-agonisten zijn therapieresistente depressie (TRD), depressieve stoornis (MDD), posttraumatische stressstoornis (PTSS) en migraine.
Zoals hierboven al is opgemerkt, produceren KOR- en NMDA-agonisten verschillende hallucinogene of psychedelische sensaties. KOR signalering speelt bijvoorbeeld een belangrijke rol bij perceptie, pijn, motoriek en verslaving. Bedrijven die onderzoek doen naar KOR-agonisten zoals salvinorine A en ibogaïne richten zich meestal op verslaving, alcoholisme en opioïdengebruik (OUD).
De onderstaande tabellen benadrukken de breedte van de sector door een overzicht te geven van het scala aan psychedelica dat momenteel klinisch of preklinisch wordt onderzocht. Dit artikel richt zich op psilocybine, omdat het zich in een relatief vergevorderd stadium van klinische ontwikkeling bevindt.
Prognoses zijn inherent beperkt en er moet niet op vertrouwd worden. Het wordt niet aanbevolen om een bepaald effect te kopen, verkopen of aan te houden. Opmerking. Deze tabel geeft een vergelijking, genormaliseerd naar effectiviteit, van de bindingskracht van serotonine- en kappa-opioïde-receptoren voor een aantal psychotrope stoffen en bevat een lijst met indicaties waarop bedrijven zich richten die klinisch onderzoek doen naar psychedelische of van psychedelica afgeleide therapeutica.
Acute psychedelische ervaring
Vanwege de problemen die gepaard gaan met het objectief meten van acute psychedelische ervaringen, hebben wetenschappers zich gericht op het begrijpen van de neurochemie van psychedelische verbindingen, in de hoop op een duidelijke verklaring voor deze effecten. Hoewel het nut van psychedelische verbindingen als psychiatrische drugs al dan niet onlosmakelijk verbonden kan zijn met de aard van deze ervaringen, geloven wij dat ze niet over het hoofd gezien moeten worden in een eerlijke poging om het therapeutische potentieel van psychedelica te evalueren.
Anil Seth, hoogleraar cognitieve en computationele neurobiologie aan de Universiteit van Sussex, merkte in zijn TED-talk "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " op dat perceptie niet alleen afhangt "van signalen die je hersenen binnenkomen vanuit de buitenwereld", maar ook: "...zo niet meer, van perceptuele voorspellingen die in de tegenovergestelde richting gaan".
Wat als deze "perceptuele voorspellingen" veel sterker of zwakker worden dan normaal? Zou elke stimulus verwarrend lijken of moeilijk te onderscheiden? Zou alles er hetzelfde uitzien?
Google's "Deep Dream VR, an artificial intelligence-driven hallucination machine" heeft een virtuele ervaring gecreëerd die de effecten van al te strikte objectclassificatievoorspellingen op de waarneming probeert na te bootsen. Hoewel dit geen perfecte simulatie is van de psychedelische ervaring, biedt het volgens ons een overtuigend model voor het begrijpen van hallucinogene effecten op de menselijke visuele verwerking, zoals hier te zien is.
Vanwege de problemen die gepaard gaan met het objectief meten van acute psychedelische ervaringen, hebben wetenschappers zich gericht op het begrijpen van de neurochemie van psychedelische verbindingen, in de hoop op een duidelijke verklaring voor deze effecten. Hoewel het nut van psychedelische verbindingen als psychiatrische drugs al dan niet onlosmakelijk verbonden kan zijn met de aard van deze ervaringen, geloven wij dat ze niet over het hoofd gezien moeten worden in een eerlijke poging om het therapeutische potentieel van psychedelica te evalueren.
Anil Seth, hoogleraar cognitieve en computationele neurobiologie aan de Universiteit van Sussex, merkte in zijn TED-talk "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " op dat perceptie niet alleen afhangt "van signalen die je hersenen binnenkomen vanuit de buitenwereld", maar ook: "...zo niet meer, van perceptuele voorspellingen die in de tegenovergestelde richting gaan".
Wat als deze "perceptuele voorspellingen" veel sterker of zwakker worden dan normaal? Zou elke stimulus verwarrend lijken of moeilijk te onderscheiden? Zou alles er hetzelfde uitzien?
Google's "Deep Dream VR, an artificial intelligence-driven hallucination machine" heeft een virtuele ervaring gecreëerd die de effecten van al te strikte objectclassificatievoorspellingen op de waarneming probeert na te bootsen. Hoewel dit geen perfecte simulatie is van de psychedelische ervaring, biedt het volgens ons een overtuigend model voor het begrijpen van hallucinogene effecten op de menselijke visuele verwerking, zoals hier te zien is.
Om te begrijpen hoe de waarneming in twee richtingen werkt en hoe de geest gaten in de informatie kan opvullen om de geest een werkend model van de werkelijkheid te geven, kun je kijken naar beelden zoals Akiyoshi Kitaoka's "Spinning Snakes" hieronder. Dit statische beeld veroorzaakt wat bekend staat als de "perifere drift illusie", waarbij een signaal wordt gecreëerd dat het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor bewegingswaarneming voor de gek houdt.
Hoewel sommige wetenschappers, zoals Robin Carhart-Harris en Roland Griffiths, de aard van de psychedelische ervaring hebben blootgelegd, blijft het verband tussen perceptuele vervormingen en mystieke ervaringen onduidelijk. Desondanks bewijzen sommige onderzoeken dat het gebruik van klassieke hallucinogenen zoals psilocybine kan leiden tot blijvende psychotherapeutische effecten.
Neuropsychedelische wetenschappelijke tips
Sommige onderzoeken hebben psychedelica gekoppeld aan een toename van functionele verbindingen tussen hersennetwerken. Dit resultaat komt overeen met de toename in synaptische dichtheid bij varkens na toediening van psilocybine. Het ondersteunt ook de conclusie van Proceedings of the National Academy dat psilocybine de vorming van dendritische uitlopers in corticale neuronen bij muizen verbetert, waardoor de synaptische plasticiteit toeneemt.
Er is al vroeg bewijs dat de zogenaamde "psychoplastogene" effecten van psychedelica gerelateerd kunnen zijn aan de psychedelische ervaring zelf. Tabernatalog, een analoog van het niet-klassieke psychedelische ibogaïne, produceerde bijvoorbeeld zonder psychedelische ervaring psychoplastogene effecten bij muizen. Met name het toedienen van psilocybine correleerde met een daling van de bloedstroom naar het amygdaloïde lichaam, dat angst en bezorgdheid controleert. Psychedelica lijken alfagolven of elektrische ritmes in bepaalde delen van de hersenen te verminderen. Alfaritmes worden geassocieerd met perceptuele verwerking in de "cingulate gyrus posterior", waarvan de vermindering lijkt te resulteren in verlies van ego tijdens acute psychedelische ervaringen.
Gerelateerd onderzoek suggereert dat psilocybine het "default mode network" (DMN) uitschakelt, een hersennetwerk dat verantwoordelijk is voor het opslaan van autobiografische informatie en het begrijpen van interpersoonlijke relaties en opvattingen over het verleden en de toekomst. Bovendien lijkt de mate van "resetten" van het DMN de respons op de behandeling te voorspellen. Deze gegevens suggereren dat de psychotherapeutische effecten van psilocybine afhankelijk zijn van drempeldoses die hoog genoeg zijn om een "reset" van het DMN te induceren. Hoewel deze gegevens niet sterk genoeg zijn om dit te verwerpen, suggereren ze dat "microdosering" van psilocybine niet effectief is bij de behandeling van depressie.
Neuropsychedelische wetenschappelijke tips
Sommige onderzoeken hebben psychedelica gekoppeld aan een toename van functionele verbindingen tussen hersennetwerken. Dit resultaat komt overeen met de toename in synaptische dichtheid bij varkens na toediening van psilocybine. Het ondersteunt ook de conclusie van Proceedings of the National Academy dat psilocybine de vorming van dendritische uitlopers in corticale neuronen bij muizen verbetert, waardoor de synaptische plasticiteit toeneemt.
Er is al vroeg bewijs dat de zogenaamde "psychoplastogene" effecten van psychedelica gerelateerd kunnen zijn aan de psychedelische ervaring zelf. Tabernatalog, een analoog van het niet-klassieke psychedelische ibogaïne, produceerde bijvoorbeeld zonder psychedelische ervaring psychoplastogene effecten bij muizen. Met name het toedienen van psilocybine correleerde met een daling van de bloedstroom naar het amygdaloïde lichaam, dat angst en bezorgdheid controleert. Psychedelica lijken alfagolven of elektrische ritmes in bepaalde delen van de hersenen te verminderen. Alfaritmes worden geassocieerd met perceptuele verwerking in de "cingulate gyrus posterior", waarvan de vermindering lijkt te resulteren in verlies van ego tijdens acute psychedelische ervaringen.
Gerelateerd onderzoek suggereert dat psilocybine het "default mode network" (DMN) uitschakelt, een hersennetwerk dat verantwoordelijk is voor het opslaan van autobiografische informatie en het begrijpen van interpersoonlijke relaties en opvattingen over het verleden en de toekomst. Bovendien lijkt de mate van "resetten" van het DMN de respons op de behandeling te voorspellen. Deze gegevens suggereren dat de psychotherapeutische effecten van psilocybine afhankelijk zijn van drempeldoses die hoog genoeg zijn om een "reset" van het DMN te induceren. Hoewel deze gegevens niet sterk genoeg zijn om dit te verwerpen, suggereren ze dat "microdosering" van psilocybine niet effectief is bij de behandeling van depressie.
Robin Carhart-Harris wijst er echter op dat het DMN verhaal het complexe onderliggende mechanisme overdrijft. Hij en andere wetenschappers hebben een verband gevonden tussen psychedelische ervaringen en de mate van connectiviteit tussen "unimodale" en "transmodale" hersennetwerken. Unimodale netwerken verwerken informatie van een enkele zintuiglijke modaliteit, zoals visueel of auditief, terwijl transmodale netwerken een toename in activiteit vertonen die niet gerelateerd is aan een bepaalde zintuiglijke inputbron. Transmodale gebieden lijken te dienen als bemiddelaars die zowel zintuiglijke als cognitieve informatie koppelen en integreren.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Andere onderzoeken suggereren dat psychedelica unimodale en transmodale overspraak of "compressie" van de corticale hiërarchie kunnen versterken. Dergelijke compressie kan worden waargenomen bij patiënten met schizofrenie, wat een neurologische basis suggereert voor de verwarring van concrete en abstracte cognitie in zowel schizofrene als psychedelische hersentoestanden. Het is dan ook geen verrassing dat Thorazine, een van de meest gebruikte medicijnen voor de behandeling van schizofrenie, een 5-HT2a-antagonist of -blokker is.
De aantasting van het vermogen van de hersenen om onderscheid te maken tussen het concrete en abstracte benadrukt het belang van de omgeving in de psychedelische ervaring. Hoewel studies vaak gebruik maken van gidsen, muziek en andere kalmerende stimuli, is het bepalen van het belang van elke factor in klinische resultaten een methodologische uitdaging.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Andere onderzoeken suggereren dat psychedelica unimodale en transmodale overspraak of "compressie" van de corticale hiërarchie kunnen versterken. Dergelijke compressie kan worden waargenomen bij patiënten met schizofrenie, wat een neurologische basis suggereert voor de verwarring van concrete en abstracte cognitie in zowel schizofrene als psychedelische hersentoestanden. Het is dan ook geen verrassing dat Thorazine, een van de meest gebruikte medicijnen voor de behandeling van schizofrenie, een 5-HT2a-antagonist of -blokker is.
De aantasting van het vermogen van de hersenen om onderscheid te maken tussen het concrete en abstracte benadrukt het belang van de omgeving in de psychedelische ervaring. Hoewel studies vaak gebruik maken van gidsen, muziek en andere kalmerende stimuli, is het bepalen van het belang van elke factor in klinische resultaten een methodologische uitdaging.
Risico's van goedkeuring en vooruitzichten voor psychedelica
In de Verenigde Statenbedraagt de geschatte gecombineerde economische last van depressieve stoornis (MDD), stoornis door opioïdengebruik (OUD) en posttraumatische stressstoornis (PTSS) in 2022 ~ 1,4 biljoen dollar per jaar. De directe kosten voor de gezondheidszorg bedragen 270 miljard dollar. Experts schatten dat in 2022 de jaarlijkse Amerikaanse farmaceutische omzet met betrekking tot deze indicaties 44 miljard dollar zal bedragen, oftewel ~3,1% van de totale economische last.
Voor de behandeling van MDD kan traditionele farmacotherapie met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of tricyclische antidepressiva (TCA's) maanden van dosering vergen, waarbij de werkzaamheid van patiënt tot patiënt aanzienlijk verschilt. Deze aanpak is kosteneffectief voor matige tot ernstige depressies. Naarmate depressie ernstiger wordt, worden traditionele behandelingen zoals SSRI's veel minder kosteneffectief. Om dit probleem te benadrukken: de Amerikaanse Centers for Medicare and Medicaid Services schatten dat slechts 20% van de patiënten die behandeld worden voor MDD gedeeltelijk reageert zonder remissie, en 50% helemaal niet reageert. Uit één onderzoek bleek dat 55% van de MDD-patiënten de behandeling na vijf maanden stopzette. Naarmate betalers in de gezondheidszorg eerder geneigd zijn te betalen voor (en patiënten zich eerder zullen houden aan) geneesmiddelen met een hogere werkzaamheid, verwachten deskundigen dat psychedelische therapie aanzienlijk aan waarde zal winnen.
Naar onze mening is een van de belangrijkste factoren die de verkoop van psychedelica beperken dat ze onder toezicht van een arts moeten worden gebruikt. Om een schatting te maken van de prijzen en kosten van psilocybine onder de huidige regelgeving, kunnen we kijken naar de economische aspecten van esketamine. Esketamine (ook wel S-ketamine genoemd) is de S-enantiomeer van de drug Ketamine. Ketamine wordt al sinds de jaren 60 gebruikt en misbruikt als verdovings- en kalmeringsmiddel.
Ketamine produceert euforische, dissociatieve en amnesiogene effecten die het tot een populaire straatdrug hebben gemaakt. Esketamine is een poging van Johnson & Johnson om ketamine opnieuw te gebruiken voor de behandeling van MDD en TRD. Hoewel ketamine geen psychedelicum is, wordt het meestal voorgeschreven in gespecialiseerde behandelcentra en vereist het twee uur observatie na toediening. Omdathet ongeveer twee weken blijft werken, kan een jaar behandeling met esketamine bestaan uit twintig of meer toedieningssessies.
In de Verenigde Statenbedraagt de geschatte gecombineerde economische last van depressieve stoornis (MDD), stoornis door opioïdengebruik (OUD) en posttraumatische stressstoornis (PTSS) in 2022 ~ 1,4 biljoen dollar per jaar. De directe kosten voor de gezondheidszorg bedragen 270 miljard dollar. Experts schatten dat in 2022 de jaarlijkse Amerikaanse farmaceutische omzet met betrekking tot deze indicaties 44 miljard dollar zal bedragen, oftewel ~3,1% van de totale economische last.
Voor de behandeling van MDD kan traditionele farmacotherapie met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of tricyclische antidepressiva (TCA's) maanden van dosering vergen, waarbij de werkzaamheid van patiënt tot patiënt aanzienlijk verschilt. Deze aanpak is kosteneffectief voor matige tot ernstige depressies. Naarmate depressie ernstiger wordt, worden traditionele behandelingen zoals SSRI's veel minder kosteneffectief. Om dit probleem te benadrukken: de Amerikaanse Centers for Medicare and Medicaid Services schatten dat slechts 20% van de patiënten die behandeld worden voor MDD gedeeltelijk reageert zonder remissie, en 50% helemaal niet reageert. Uit één onderzoek bleek dat 55% van de MDD-patiënten de behandeling na vijf maanden stopzette. Naarmate betalers in de gezondheidszorg eerder geneigd zijn te betalen voor (en patiënten zich eerder zullen houden aan) geneesmiddelen met een hogere werkzaamheid, verwachten deskundigen dat psychedelische therapie aanzienlijk aan waarde zal winnen.
Naar onze mening is een van de belangrijkste factoren die de verkoop van psychedelica beperken dat ze onder toezicht van een arts moeten worden gebruikt. Om een schatting te maken van de prijzen en kosten van psilocybine onder de huidige regelgeving, kunnen we kijken naar de economische aspecten van esketamine. Esketamine (ook wel S-ketamine genoemd) is de S-enantiomeer van de drug Ketamine. Ketamine wordt al sinds de jaren 60 gebruikt en misbruikt als verdovings- en kalmeringsmiddel.
Ketamine produceert euforische, dissociatieve en amnesiogene effecten die het tot een populaire straatdrug hebben gemaakt. Esketamine is een poging van Johnson & Johnson om ketamine opnieuw te gebruiken voor de behandeling van MDD en TRD. Hoewel ketamine geen psychedelicum is, wordt het meestal voorgeschreven in gespecialiseerde behandelcentra en vereist het twee uur observatie na toediening. Omdathet ongeveer twee weken blijft werken, kan een jaar behandeling met esketamine bestaan uit twintig of meer toedieningssessies.
Vroeg klinisch bewijs suggereert dat psilocybine effectiever en efficiënter is bij de behandeling van matige tot ernstige depressie vanwege het een- of tweemaal per jaar schema en het lagere terugvalpercentage. De onderstaande tabel illustreert het duidelijke voordeel van een lange levensduur van psilocybine. Het recidiefpercentage van één jaar depressie bij gebruik van psilocybine is ongeveer 2,5 keer lager dan dat van esketamine.
In klinische onderzoeken was de respons op psilocybine 5-10 procentpunten hoger dan de respons op escetamine. Gebaseerd op de "kosten per dag zonder depressie" (DFD), als de kosten van opname, inclusief toezicht door een arts, ondersteunend personeel en testen, relatief vast blijven, geloven wij dat verzekeraars bereid zouden moeten zijn om $16.900 per dosis psilocybine te betalen om hetzelfde resultaat te bereiken als escetamine, zoals te zien is in de onderstaande spreidingsplot.
Onderzoekers evalueerden de respons op verschillende antidepressieve therapieën door het aantal patiënten met verbetering in de behandelgroep te delen door het aantal patiënten met verbetering in de controlegroep. Opbasis van deze kosten-batenanalyse presteerde psilocybine beter dan traditionele antidepressiva en escetamine.
Een moratorium op onderzoek naar psychedelische drugs tussen 1970 en 1990 vertraagde de inspanningen om de farmacologische eigenschappen van 5-HT2a-agonisten zoals psilocybine en N,N-dimethyltryptamine (DMT) teverbeteren. Veel geneesmiddelen, waaronder de migrainemedicijnen Zolmitriptan en Bromocriptine, hebben echter een gemeenschappelijke chemische basis met klassieke psychedelica.
CSA beperkingen hebben farmacologen er niet van weerhouden om moleculen te vinden in dezelfde familie als psychedelica. In plaats daarvan lijken ze de pogingen om het therapeutische potentieel te begrijpen van moleculen die werken als agonisten van de 5-HT2a receptor te hebben gehinderd. Het aantal door de FDA goedgekeurde antagonisten (blockers) is groter dan het aantal 5-HT2 receptor agonisten (activators), zoals hieronder te zien is.
In klinische onderzoeken was de respons op psilocybine 5-10 procentpunten hoger dan de respons op escetamine. Gebaseerd op de "kosten per dag zonder depressie" (DFD), als de kosten van opname, inclusief toezicht door een arts, ondersteunend personeel en testen, relatief vast blijven, geloven wij dat verzekeraars bereid zouden moeten zijn om $16.900 per dosis psilocybine te betalen om hetzelfde resultaat te bereiken als escetamine, zoals te zien is in de onderstaande spreidingsplot.
Onderzoekers evalueerden de respons op verschillende antidepressieve therapieën door het aantal patiënten met verbetering in de behandelgroep te delen door het aantal patiënten met verbetering in de controlegroep. Opbasis van deze kosten-batenanalyse presteerde psilocybine beter dan traditionele antidepressiva en escetamine.
Een moratorium op onderzoek naar psychedelische drugs tussen 1970 en 1990 vertraagde de inspanningen om de farmacologische eigenschappen van 5-HT2a-agonisten zoals psilocybine en N,N-dimethyltryptamine (DMT) teverbeteren. Veel geneesmiddelen, waaronder de migrainemedicijnen Zolmitriptan en Bromocriptine, hebben echter een gemeenschappelijke chemische basis met klassieke psychedelica.
CSA beperkingen hebben farmacologen er niet van weerhouden om moleculen te vinden in dezelfde familie als psychedelica. In plaats daarvan lijken ze de pogingen om het therapeutische potentieel te begrijpen van moleculen die werken als agonisten van de 5-HT2a receptor te hebben gehinderd. Het aantal door de FDA goedgekeurde antagonisten (blockers) is groter dan het aantal 5-HT2 receptor agonisten (activators), zoals hieronder te zien is.
Interessant is dat het vooroordeel tegen 5-HT2a agonisten niet alleen te wijten is aan verouderde regelgeving of cultureel stigma. Hoewel onderzoeken hebben aangetoond dat de meeste klassieke psychedelica zelden leiden tot nadelige neurotoxische, cardiale of psychiatrische effecten, doen middelen die werken als 5-HT2a agonisten - en zijn goedgekeurd door de FDA - dat soms wel.
Drie partiële 5-HT2a agonisten - efavirenz (HIV antiretroviraal middel), mefloquine (antimalariamiddel) en methysergide (migraine profylaxe, goedkeuring ingetrokken) - zijn in verband gebracht met hartklepdisfunctie. Hoewel dit niet betekent dat 5-HT2a agonisme zelf hartritmestoornissen veroorzaakt, suggereert het wel dat er een overlap kan zijn tussen stoffen die werken als 5-HT2a agonisten en stoffen die de actiepotentialen van het hart moduleren.
Neem ibogaïne, een psychedelische drug afkomstig van de bast van de wortel van de Tabernate iboga boom. Sinds de jaren 90 hebben wetenschappers ibogaïne bestudeerd als een potentieel medicijn voor de behandeling van verslaving.
Ondanks bewijs dat het effectiever is dan veel van de huidige behandelingsopties voor opioïden, heeft de FDA ibogaïne niet goedgekeurd. Hoewel de FDA bevooroordeeld lijkt tegen drugs die psychedelische ervaringen opwekken, is een andere verklaring dat ibogaïne in verband is gebracht met 27 cardiovasculaire sterfgevallen, waarvan veel bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten.
Drie partiële 5-HT2a agonisten - efavirenz (HIV antiretroviraal middel), mefloquine (antimalariamiddel) en methysergide (migraine profylaxe, goedkeuring ingetrokken) - zijn in verband gebracht met hartklepdisfunctie. Hoewel dit niet betekent dat 5-HT2a agonisme zelf hartritmestoornissen veroorzaakt, suggereert het wel dat er een overlap kan zijn tussen stoffen die werken als 5-HT2a agonisten en stoffen die de actiepotentialen van het hart moduleren.
Neem ibogaïne, een psychedelische drug afkomstig van de bast van de wortel van de Tabernate iboga boom. Sinds de jaren 90 hebben wetenschappers ibogaïne bestudeerd als een potentieel medicijn voor de behandeling van verslaving.
Ondanks bewijs dat het effectiever is dan veel van de huidige behandelingsopties voor opioïden, heeft de FDA ibogaïne niet goedgekeurd. Hoewel de FDA bevooroordeeld lijkt tegen drugs die psychedelische ervaringen opwekken, is een andere verklaring dat ibogaïne in verband is gebracht met 27 cardiovasculaire sterfgevallen, waarvan veel bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten.
De uitdagingen die gepaard gaan met het uitvoeren van klinisch onderzoek naar psychedelische verbindingen maken het nog ingewikkelder. Ze vereisen strenge validatieprocedures die de steekproefomvang en statistische kracht beperken. Daarnaast kan zelfselectie de resultaten beïnvloeden, vooral wanneer de eindpunten gebaseerd zijn op metingen van subjectieve ervaringen. Tot slot is blindering van zowel clinici als proefpersonen moeilijk omdat het verschil tussen placebo en de experimentele stof duidelijk is.
De situatie is aan het veranderen, hoewel de politieke dynamiek nog steeds een belemmering kan vormen voor de goedkeuring van veel van deze stoffen. De overheid deelt gereguleerde stoffen momenteel in vijf verschillende lijsten in, zoals hieronder weergegeven.
De situatie is aan het veranderen, hoewel de politieke dynamiek nog steeds een belemmering kan vormen voor de goedkeuring van veel van deze stoffen. De overheid deelt gereguleerde stoffen momenteel in vijf verschillende lijsten in, zoals hieronder weergegeven.
De strafmaat voor drugsbezit op deze lijsten kan per staat verschillen. Goedkeuring door de FDA van psilocybine, het klassieke Schedule I hallucinogeen, zou het kunnen terugbrengen naar een lagere lijst, waardoor de DEA mogelijk minder goed in staat is om mensen die het bezitten of verspreiden te vervolgen. Als de FDA echter een specifieke farmaceutische formulering van psilocybine goedkeurt, kan alles wat afwijkt van die doseringsvorm nog steeds op lijst I terechtkomen.
Regelgevende instanties hebben onderzoekers onlangs toegestaan om efficiënter klinische proeven uit te voeren met gereguleerde stoffen.
Nora Volkow, directeur van het National Institute on Drug Abuse, merkte echter op in een getuigenis voor de subcommissie van het Amerikaanse Huis van Afgevaardigden. House of Representatives Subcommittee on Health in december 2021 dat onderzoek naar Schedule I stoffen langer duurt, veel duurder is en dat zelfs ervaren onderzoekers melden dat het verkrijgen van een nieuwe Schedule I registratie, het toevoegen van nieuwe stoffen aan een bestaande registratie of het verkrijgen van goedkeuring om een onderzoeksprotocol te wijzigen tijdrovend is.
Klinische ontwikkelingstijd is sterk gecorreleerd met programmakosten, zoals hieronder wordt weergegeven. Historisch gezien is 22% van de klinische studies mislukt door gebrek aan financiering. Langere klinische ontwikkelingscycli zijn sterk gecorreleerd met uitval van deelnemers en onjuiste dosering, waardoor de kans op goedkeuring verder afneemt.
Naar onze mening kan psilocybine incrementele verbeteringen bieden in de behandeling van depressieve stoornis (MDD) en therapieresistente depressie (TRD), vooral in combinatie met traditionele antidepressiva en cognitieve gedragstherapie (CGT).
Om serotoninerge toxiciteit en andere negatieve interacties te voorkomen, moeten patiënten die selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of andere antidepressiva gebruiken echter twee tot vier weken stoppen met andere medicijnen.
Conclusie
We hebben de therapeutische voordelen en investeringsvooruitzichten van psychedelica onderzocht, in het bijzonder psilocybine. Hoewel deze samenvatting van het lopende werk op het gebied van psychedelica zeker niet allesomvattend is, hopen we dat het een nuttig startpunt is voor investeerders die geïnteresseerd zijn in het evalueren van dit gebied.
Hoewel psychedelica het potentieel hebben om behandelingen voor psychische aandoeningen zoals MDD, TRD, PTSS en OUD te verbeteren, brengen ze ook economische, regelgevende en gezondheidsrisico's met zich mee die investeerders, ontwikkelaars van medicijnen en patiënten zorgvuldig moeten overwegen.
Verschillende factoren kunnen de potentiële prijs van psilocybine beperken in een mate die niet volledig wordt behandeld in dit artikel, waaronder: concurrentie van psilocybine retraitecentra in plaatsen zoals Jamasia;concurrentie van verbindingen met een vergelijkbaar werkingsmechanisme maar een kortere farmacokinetiek, zoals N,N-dimethyltryptamine (DMT); gebrek aan behandelingsinfrastructuur; en belemmeringen voor adoptie als gevolg van een hardnekkig cultureel stigma.
Hoewel de patentwetten voor psychedelica enigszins dubbelzinnig blijven, moeten analisten in gedachten houden dat enantiopure alternatieven, gedeutereerde vormen en andere chemische modificaties de concurrentiebarrières kunnen omzeilen en de prijzen van geneesmiddelen hoog kunnen houden. Beleggers moeten ook rekening houden met de mate waarin de dynamiek van psychedelische psychotherapie de economische kansen kan richten op de medicijnkant van de behandeling in plaats van op de farmaceutische verkoop.
In de komende jaren zullen wetenschappers nieuwe verbindingen blijven vinden die heilzame psychoplastogene effecten teweegbrengen, waardoor neurobiologen meer inzicht krijgen in de meervoudige netwerken van de hersenen en de daarmee samenhangende wisselwerking.
Komende ontdekkingen zouden meer informatie moeten opleveren over de aard van de psychedelische ervaring en clinici in staat moeten stellen om effectiever stemmingsstoornissen te diagnosticeren en tegelijkertijd effectievere en veiligere therapeutische middelen te ontwikkelen.
Vanuit dit perspectief zou de psychedelische beweging wel eens een revolutie in de neurofarmacologie kunnen blijken te zijn in plaats van een triomf in de strijd tegen culturele stigmatisering. Wij geloven dat psychedelica een nieuw tijdperk van neurobiologie kunnen inluiden, waarin de ontdekkingen van functionele neuro-imaging van de afgelopen twintig jaar gebruikt zullen worden om enkele van de al lang bestaande volksgezondheidsproblemen aan te pakken die geassocieerd worden met geestesziekten.
We hebben de therapeutische voordelen en investeringsvooruitzichten van psychedelica onderzocht, in het bijzonder psilocybine. Hoewel deze samenvatting van het lopende werk op het gebied van psychedelica zeker niet allesomvattend is, hopen we dat het een nuttig startpunt is voor investeerders die geïnteresseerd zijn in het evalueren van dit gebied.
Hoewel psychedelica het potentieel hebben om behandelingen voor psychische aandoeningen zoals MDD, TRD, PTSS en OUD te verbeteren, brengen ze ook economische, regelgevende en gezondheidsrisico's met zich mee die investeerders, ontwikkelaars van medicijnen en patiënten zorgvuldig moeten overwegen.
Verschillende factoren kunnen de potentiële prijs van psilocybine beperken in een mate die niet volledig wordt behandeld in dit artikel, waaronder: concurrentie van psilocybine retraitecentra in plaatsen zoals Jamasia;concurrentie van verbindingen met een vergelijkbaar werkingsmechanisme maar een kortere farmacokinetiek, zoals N,N-dimethyltryptamine (DMT); gebrek aan behandelingsinfrastructuur; en belemmeringen voor adoptie als gevolg van een hardnekkig cultureel stigma.
Hoewel de patentwetten voor psychedelica enigszins dubbelzinnig blijven, moeten analisten in gedachten houden dat enantiopure alternatieven, gedeutereerde vormen en andere chemische modificaties de concurrentiebarrières kunnen omzeilen en de prijzen van geneesmiddelen hoog kunnen houden. Beleggers moeten ook rekening houden met de mate waarin de dynamiek van psychedelische psychotherapie de economische kansen kan richten op de medicijnkant van de behandeling in plaats van op de farmaceutische verkoop.
In de komende jaren zullen wetenschappers nieuwe verbindingen blijven vinden die heilzame psychoplastogene effecten teweegbrengen, waardoor neurobiologen meer inzicht krijgen in de meervoudige netwerken van de hersenen en de daarmee samenhangende wisselwerking.
Komende ontdekkingen zouden meer informatie moeten opleveren over de aard van de psychedelische ervaring en clinici in staat moeten stellen om effectiever stemmingsstoornissen te diagnosticeren en tegelijkertijd effectievere en veiligere therapeutische middelen te ontwikkelen.
Vanuit dit perspectief zou de psychedelische beweging wel eens een revolutie in de neurofarmacologie kunnen blijken te zijn in plaats van een triomf in de strijd tegen culturele stigmatisering. Wij geloven dat psychedelica een nieuw tijdperk van neurobiologie kunnen inluiden, waarin de ontdekkingen van functionele neuro-imaging van de afgelopen twintig jaar gebruikt zullen worden om enkele van de al lang bestaande volksgezondheidsproblemen aan te pakken die geassocieerd worden met geestesziekten.