originele synth (klik voor referenties, extra artikelen en zelfs contactgegevens, hoewel de contacten waarschijnlijk verouderd zijn) geschreven door dm_telvis en fiaof93
Thiomuscimol:
GABA-A-receptoragonist
5-(aminomethyl)-3-(2H)-isothiazolon
Mol. Wt. 130.10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; witte vaste stof; mp 140°C
Oplosbaar in water, slecht oplosbaar in ethanol. Oplossingen kunnen
goed afgesloten gedurende enkele dagen bij 4°C
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol., 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem., 20, 447 (1985);
J. Neurochem., 32, 1717 (1979).
Research Biochemicals International (RBI), 1998
Prijzen: 5mg $64, 25mg $208.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
Gisteren tijdens mijn examen had ik eindelijk tijd om de papers
grondig door te lezen en naar een synthese van de ketenverbinding te kijken. Ik ben het met je eens
dat dat het lastige gedeelte is. Ik zou in de verleiding komen om een snelle en
eenvoudige synthese te proberen om te zien of het werkt, namelijk beginnen met malonitril
(NC-CH2-CN) voeg H2S toe (waarschijnlijk zou H2S/pyridine prima zijn, en gebruik twee mol
H2S), dan krijg je
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
dat met één mol persulfaat moet reageren tot dithiamuscimol:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Sorry, ik bedoelde niet dithiamuscimol, ik bedoelde de amine voorloper daarvan.
Het zou heel eenvoudig zijn om deze verbinding te krijgen en de reacties zouden waarschijnlijk
werken. Je zou dan kunnen proberen de verbinding te hydrolyseren met OH-, en hopen dat
de SH zal hydrolyseren en dat de NH2 intact blijft. De 3- en 5-
posities zijn kwetsbaar voor nucleofiele aanval (in tegenstelling tot veel aromaten),
vanwege de stikstof. Deze hydrolyse zou een beetje meer een gok zijn,
hoewel ik zou zeggen dat de kans groot is dat het werkt (tenminste als je de omstandigheden
de omstandigheden goed kunt krijgen).
Als dit niet lukt, zou je malonitril kunnen nemen en dan een
imidaat vormen met PhCH2O-, zodat je een benzylmonoimidaat krijgt en dan de py/H2S
reactie doen met de andere nitril. Dit wordt lastig omdat je
selectief het monoimidaat moet produceren, en er is geen verschil in
reactiviteit tussen de twee cyrongroepen in malonitril. Ik weet ook niet
of een imidaat zou reageren met py/H2S, wat de zaak nog ingewikkelder maakt.
verder compliceert. Je zou het eerste probleem kunnen oplossen door benzylimidaat te maken
te maken van de bijbehorende monoamide, 2-cyanoacetamide (die goedkoop verkrijgbaar is).
verkrijgbaar is). Maar als het tweede probleem echt is, dan moet je dat nog steeds onder ogen zien.
geconfronteerd worden. Als het imidaat overleeft, dan krijg je de volgende route naar
je amine:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
en dit zou moeten cycliseren tot het gewenste isothiazool met persulfaat.
Na de Sandmeyer rxn etc. zou je moeten eindigen met de cyaanverbinding, en
als je het reductiemiddel goed kiest, kun je waarschijnlijk zowel het
benzyl reduceren zodat OH overblijft en ook -CN reduceren tot CH2NH2 in één stap.
Je hebt helemaal gelijk over de stabiliteit van het isothiazoolsysteem.
Toen ik er wat langer over nadacht realiseerde ik me dat het eenzame paar op de ring
N onder een hoek van 90 graden verbonden is met het pi-systeem van de ring (zoals in
pyridine). Dit zorgt ervoor dat het niet in conflict komt met het zwavel
eenzame paar dat wordt gebruikt om 4 van de 6 pi-elektronen voor aromaticiteit te leveren,
en die duidelijk verticaal is (als de ring als horizontaal wordt gedefinieerd). Het
tweede S-éénpaar wijst ook weg van de ring. Dus terwijl een systeem
R-CH=N-S-R te onstabiel zou zijn om zelfs maar te bestaan (denk ik) in een open
keten, is het in deze ring juist heel stabiel. Aangezien dezelfde
argumenten ook gelden voor muscimol zelf, kan ik zien waarom het een ongewone
stabiliteit heeft voor een N-O verbinding.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
[...] evenals een paar [papers] die werden geciteerd in J. Chem. Soc,
3061 (1959), die relevant lijken. Je moet je ervan bewust zijn dat er
waarschijnlijk een veel eenvoudigere manier is om je doelverbinding te maken, maar het is
het is ook waar dat het soort chemie uit die tijd behoorlijk betrouwbaar is
en gemakkelijk uit te voeren, ook al is het veel werk. Ik dacht in de
in de trant van:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 of Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Pyridine==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
OF:
(Eenvoudiger, maar werkt misschien niet - zeker het proberen waard)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Pyridine==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8=>
HO
\
C--CH
// \\
N C-NH2
\ /
S
Er is een goede kans dat het zou werken, en het zou het proberen om van R-OCH3 naar
R-OH te gaan. Het kan echter wel de diazotisatiestap in de war schoppen.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
Ik heb onlangs een zwavel-voor-zuurstof (thio) homoloog van muscimol gesynthetiseerd.
Hier is een schets van de reactie. Ik geef geen stoichiometrie; de
de kenners kunnen dat zelf uitzoeken. Ik neem ook geen
verantwoordelijkheid voor het gebruik van deze nieuwe verbinding, die giftig kan zijn,
en waarvan het doseringsniveau onbekend is. Het is echter zeer waarschijnlijk dat dit
een nieuw psychedelisch middel is met een hoge potentie en een krachtig effect, aangezien eenvoudige thio
substituties zeer succesvol zijn geweest, ala Shulgin en fenethylamine
homologen. Ik gebruik hier de letterlijke IUPAC nomenclatuur en die is niet helemaal
compatibel met de aparte heterocyclische nomenclatuur -- maar het geeft meer
details voor de leek. Dit zijn de structuren.
Begin met of maak de keten 3-amino-1-imino-1-propanol (tautomeer van
3-amino-propionamide).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Bubble dit enige tijd met H2S met een pyridinekatalysator (pyridine en
waterstofsulfide is misschien wel het stinkendste mengsel in de scheikunde, dus gebruik
een kap). Dit levert 1-imino-3-thioamido-1-propanol op.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reageer dit met ammoniumpersulfaat/NaOH voor de cyclisatie tot
HO HO
\ \
C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(Twee isomere resonantiestructuren)
5-amino-2-aza-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadieen, of "5-amino-isothiazool".
Reageer met koperbromide tot 2-aza-5-bromo-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadieen.
Reageer met kopercyanide tot 2-aza-5-cyano-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadieen.
Reageer met HCl in tinchloride om het eindproduct te krijgen.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
\ /
S
2-aza-3-hydroxy-5-methylamino-1-thio-cyclopentadieen (dat ook "5-aminomethyl-isothiazool" of "thiomuscimol" genoemd kan worden).
5-aminomethyl-isothiazool" of "thiomuscimol" genoemd worden). Het is een tautomeer van
de structuur 5-(aminomethyl)-3-(2H)-isothiazolon, bovenaan dit
bestand.
Dit is slechts een schets. Details zijn te vinden in gepubliceerde
artikelen. Als iemand geïnteresseerd is, stuur ik een bibliografie en
meer details sturen. Nogmaals, ik neem geen verantwoordelijkheid voor het misbruik van
deze onbekende, niet geproefde verbinding. Het is momenteel legaal om het te maken en te bezitten,
maar ik neem ook geen wettelijke verantwoordelijkheid voor misbruik.
10/31/97
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
6/15/98 Update:
Het is nu geproefd tot 500 mcg, met duidelijke psychedelische drempel
effecten. Dit is logisch, omdat dierstudies aangeven dat de GABA-A bindingsaffiniteit
sterkte een orde van grootte groter dan die van muscimol.
[fidelis note: als iemand foto's heeft van de reacties/chemicaliën in de ascii art, post deze dan! Het is moeilijk te lezen omdat de teksteditor extra spaties negeert :c maar als je de reacties/chemicaliën nu beter wilt zien, klik dan op de link aan het begin].
Thiomuscimol:
GABA-A-receptoragonist
5-(aminomethyl)-3-(2H)-isothiazolon
Mol. Wt. 130.10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; witte vaste stof; mp 140°C
Oplosbaar in water, slecht oplosbaar in ethanol. Oplossingen kunnen
goed afgesloten gedurende enkele dagen bij 4°C
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol., 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem., 20, 447 (1985);
J. Neurochem., 32, 1717 (1979).
Research Biochemicals International (RBI), 1998
Prijzen: 5mg $64, 25mg $208.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
Gisteren tijdens mijn examen had ik eindelijk tijd om de papers
grondig door te lezen en naar een synthese van de ketenverbinding te kijken. Ik ben het met je eens
dat dat het lastige gedeelte is. Ik zou in de verleiding komen om een snelle en
eenvoudige synthese te proberen om te zien of het werkt, namelijk beginnen met malonitril
(NC-CH2-CN) voeg H2S toe (waarschijnlijk zou H2S/pyridine prima zijn, en gebruik twee mol
H2S), dan krijg je
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
dat met één mol persulfaat moet reageren tot dithiamuscimol:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Sorry, ik bedoelde niet dithiamuscimol, ik bedoelde de amine voorloper daarvan.
Het zou heel eenvoudig zijn om deze verbinding te krijgen en de reacties zouden waarschijnlijk
werken. Je zou dan kunnen proberen de verbinding te hydrolyseren met OH-, en hopen dat
de SH zal hydrolyseren en dat de NH2 intact blijft. De 3- en 5-
posities zijn kwetsbaar voor nucleofiele aanval (in tegenstelling tot veel aromaten),
vanwege de stikstof. Deze hydrolyse zou een beetje meer een gok zijn,
hoewel ik zou zeggen dat de kans groot is dat het werkt (tenminste als je de omstandigheden
de omstandigheden goed kunt krijgen).
Als dit niet lukt, zou je malonitril kunnen nemen en dan een
imidaat vormen met PhCH2O-, zodat je een benzylmonoimidaat krijgt en dan de py/H2S
reactie doen met de andere nitril. Dit wordt lastig omdat je
selectief het monoimidaat moet produceren, en er is geen verschil in
reactiviteit tussen de twee cyrongroepen in malonitril. Ik weet ook niet
of een imidaat zou reageren met py/H2S, wat de zaak nog ingewikkelder maakt.
verder compliceert. Je zou het eerste probleem kunnen oplossen door benzylimidaat te maken
te maken van de bijbehorende monoamide, 2-cyanoacetamide (die goedkoop verkrijgbaar is).
verkrijgbaar is). Maar als het tweede probleem echt is, dan moet je dat nog steeds onder ogen zien.
geconfronteerd worden. Als het imidaat overleeft, dan krijg je de volgende route naar
je amine:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
en dit zou moeten cycliseren tot het gewenste isothiazool met persulfaat.
Na de Sandmeyer rxn etc. zou je moeten eindigen met de cyaanverbinding, en
als je het reductiemiddel goed kiest, kun je waarschijnlijk zowel het
benzyl reduceren zodat OH overblijft en ook -CN reduceren tot CH2NH2 in één stap.
Je hebt helemaal gelijk over de stabiliteit van het isothiazoolsysteem.
Toen ik er wat langer over nadacht realiseerde ik me dat het eenzame paar op de ring
N onder een hoek van 90 graden verbonden is met het pi-systeem van de ring (zoals in
pyridine). Dit zorgt ervoor dat het niet in conflict komt met het zwavel
eenzame paar dat wordt gebruikt om 4 van de 6 pi-elektronen voor aromaticiteit te leveren,
en die duidelijk verticaal is (als de ring als horizontaal wordt gedefinieerd). Het
tweede S-éénpaar wijst ook weg van de ring. Dus terwijl een systeem
R-CH=N-S-R te onstabiel zou zijn om zelfs maar te bestaan (denk ik) in een open
keten, is het in deze ring juist heel stabiel. Aangezien dezelfde
argumenten ook gelden voor muscimol zelf, kan ik zien waarom het een ongewone
stabiliteit heeft voor een N-O verbinding.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
[...] evenals een paar [papers] die werden geciteerd in J. Chem. Soc,
3061 (1959), die relevant lijken. Je moet je ervan bewust zijn dat er
waarschijnlijk een veel eenvoudigere manier is om je doelverbinding te maken, maar het is
het is ook waar dat het soort chemie uit die tijd behoorlijk betrouwbaar is
en gemakkelijk uit te voeren, ook al is het veel werk. Ik dacht in de
in de trant van:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 of Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Pyridine==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
OF:
(Eenvoudiger, maar werkt misschien niet - zeker het proberen waard)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Pyridine==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8=>
HO
\
C--CH
// \\
N C-NH2
\ /
S
Er is een goede kans dat het zou werken, en het zou het proberen om van R-OCH3 naar
R-OH te gaan. Het kan echter wel de diazotisatiestap in de war schoppen.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
Ik heb onlangs een zwavel-voor-zuurstof (thio) homoloog van muscimol gesynthetiseerd.
Hier is een schets van de reactie. Ik geef geen stoichiometrie; de
de kenners kunnen dat zelf uitzoeken. Ik neem ook geen
verantwoordelijkheid voor het gebruik van deze nieuwe verbinding, die giftig kan zijn,
en waarvan het doseringsniveau onbekend is. Het is echter zeer waarschijnlijk dat dit
een nieuw psychedelisch middel is met een hoge potentie en een krachtig effect, aangezien eenvoudige thio
substituties zeer succesvol zijn geweest, ala Shulgin en fenethylamine
homologen. Ik gebruik hier de letterlijke IUPAC nomenclatuur en die is niet helemaal
compatibel met de aparte heterocyclische nomenclatuur -- maar het geeft meer
details voor de leek. Dit zijn de structuren.
Begin met of maak de keten 3-amino-1-imino-1-propanol (tautomeer van
3-amino-propionamide).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Bubble dit enige tijd met H2S met een pyridinekatalysator (pyridine en
waterstofsulfide is misschien wel het stinkendste mengsel in de scheikunde, dus gebruik
een kap). Dit levert 1-imino-3-thioamido-1-propanol op.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reageer dit met ammoniumpersulfaat/NaOH voor de cyclisatie tot
HO HO
\ \
C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(Twee isomere resonantiestructuren)
5-amino-2-aza-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadieen, of "5-amino-isothiazool".
Reageer met koperbromide tot 2-aza-5-bromo-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadieen.
Reageer met kopercyanide tot 2-aza-5-cyano-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadieen.
Reageer met HCl in tinchloride om het eindproduct te krijgen.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
\ /
S
2-aza-3-hydroxy-5-methylamino-1-thio-cyclopentadieen (dat ook "5-aminomethyl-isothiazool" of "thiomuscimol" genoemd kan worden).
5-aminomethyl-isothiazool" of "thiomuscimol" genoemd worden). Het is een tautomeer van
de structuur 5-(aminomethyl)-3-(2H)-isothiazolon, bovenaan dit
bestand.
Dit is slechts een schets. Details zijn te vinden in gepubliceerde
artikelen. Als iemand geïnteresseerd is, stuur ik een bibliografie en
meer details sturen. Nogmaals, ik neem geen verantwoordelijkheid voor het misbruik van
deze onbekende, niet geproefde verbinding. Het is momenteel legaal om het te maken en te bezitten,
maar ik neem ook geen wettelijke verantwoordelijkheid voor misbruik.
10/31/97
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
6/15/98 Update:
Het is nu geproefd tot 500 mcg, met duidelijke psychedelische drempel
effecten. Dit is logisch, omdat dierstudies aangeven dat de GABA-A bindingsaffiniteit
sterkte een orde van grootte groter dan die van muscimol.
[fidelis note: als iemand foto's heeft van de reacties/chemicaliën in de ascii art, post deze dan! Het is moeilijk te lezen omdat de teksteditor extra spaties negeert :c maar als je de reacties/chemicaliën nu beter wilt zien, klik dan op de link aan het begin].
