Totale synthese van sufentanil
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Sufentanil, een krachtige anilidopiperidine analgeticum, werd gesynthetiseerd uit een eenvoudige thio-fenylethylamine via een zes stappenreeks. De belangrijkste onderdelen van deze synthese waren een efficiënte constructie van thiofenylethylpiperidon door aminomethano-desilylatie-cyclisatie gevolgd door Swern-oxidatie en een directe regioselectieve N-nucleofiele spiraalvormige epoxidesplitsing met aniline bevorderd door Lewiszuren.
Inleiding
Sufentanil(1), een bekend pijnstillend middel dat wordt gekenmerkt door een hoge werkzaamheid, een snel begin en een korte werkingsduur, behoort tot een reeks van 4-propionanilidopiperidines die een klasse van morfineachtige pijnstillers vormt4. Onlangs zijn er uitgebreide synthetische studies uitgevoerd naar 4-anilidopiperidine en de structurele analogen daarvan1 , hoewel er maar weinig synthetische studies naar sufentanil zijn gerapporteerd. Meer recentelijk is in ons laboratorium een reeks syntheses van sufentanil en zijn structurele analogen uitgevoerd in samenhang met de ontwikkeling van de nieuwe pijnstillende middelen. We hebben ook een ideale syntheseroute naar N-arylpiperidines gerapporteerd als onderdeel van onze succesvolle resultaten8 en we beschrijven hierin een volledige synthese van sufentanil in detail.
Experimenteel
Tenzij anders vermeld, werden alle uitgangsmaterialen verkregen van commerciële leveranciers en gebruikt zonder verdere zuivering. Tetrahydrofuraan werd gedestilleerd uit natriumbenzofenon ketyl. N,N-dimethylformamide en dimethylsulfoxide werden onder verminderde druk gedestilleerd uit calciumhydride en opgeslagen op 4A moleculaire zeven onder argon. Dichloormethaan, triethylamine, benzeen, tolueen en pyridine werden vers gedestilleerd uit calciumhydride. Nitromethaan werd gedestilleerd en opgeslagen boven calciumhydride onder argon. Alle oplosmiddelen die werden gebruikt voor routine-isolatie van producten en chromatografie waren van reagenskwaliteit en werden gedestilleerd. Reactieflessen werden bij 120 °C in de oven gedroogd. Lucht- en vochtgevoelige reacties werden uitgevoerd onder argonatmosfeer. Flash-kolomchromatografie werd uitgevoerd met silicagel 60 (230-400 mesh, Merck) met aangegeven oplosmiddelen. Dunnelaagchromatografie werd uitgevoerd met 0,25 mm silicagelplaten (Merck). Smeltpunten werden gemeten met een Buchi smeltpuntapparaat en waren ongecorrigeerd.
4-Hydroxy-1-(2-thiofenethyl)-piperidine (7)
Een heterogeen mengsel van allyltrimethylsilaan (2,0 ml, 12,6 mmol), water (2,8 ml), thiofenylethylammoniumtrifluoracetaat (2,02 g, 8,4 mmol) en 37% waterig formaldehyde (1,87 ml, 23,1 mmol) in water werd gedurende 24 uur bij 58 °C geroerd. Er werd water toegevoegd en vervolgens werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met 1N NaOH en geëxtraheerd met CH2Cl2. De organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgSO4 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (MeOH/CHCl3, 1:10) om piperidine 7 (0,77 g, 43,3%) als witte vaste stof te verkrijgen.
1-(2-Thiofenethyl)-4-piperidon (8)
Oxalylchloride (0,44 ml, 5,17 mmol) opgelost in CH2Cl2 (12 ml) werd in een kolf onder stikstof geplaatst. De kolf werd afgekoeld tot -78 °C en DMSO (0,73 ml) in CH2Cl2 (2,15 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gedurende ongeveer 5 minuten. Het roeren werd voortgezet bij -78 °C gedurende nog eens 10 minuten, gevolgd door toevoeging van de alcohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) gedurende ongeveer 5 minuten. Na nog eens 15 minuten roeren werd triethylamine (2,88 ml, 20,7 mmol) toegevoegd gedurende ongeveer 5 minuten roeren en vervolgens liet men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Water (12 ml) werd toegevoegd en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met CH2Cl2 (50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij MgSO4. De gefilterde oplossing werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie om het keton 8 (556 mg, 98%) als witte vaste stof te verkrijgen.
4-Anilinomethyl-4-hydroxy-1-(2-thiofenethyl)piperidine (10)
en 2-Anilino-1-(2-thiofenethyl)-4-piperidylmethanol (11)
Aniline (0,16 ml, 1,76 mmol) en triethyloxonium tetrafluoroborate (0,44 ml 1M oplossing in CH2Cl2, 0,44 mmol) werd toegevoegd aan het oxiraan 9 (196 mg, 0,88 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) bij -78°C. Het mengsel werd gedurende 6 uur bij -78 °C geroerd. Na blussen met water werd de oplossing gebaseerd met 1 N NaOH en geëxtraheerd met CH2Cl2 (20 ml). De organische lagen werden gedroogd boven watervrij MgSO4 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie tot piperidylmethanol 11 (19,7 mg, 6,2%) en hydroxypiperidine 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Methoxymethyl-1-(2-thiofenethyl)]-4-piperidyl-N-fenylpropanamide (Sufentanil) (1)
Een mengsel van piperidylamine 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) en propionzuuranhydride (1,2 mL, 0,009 mol) werd al roerend gedurende 19 uur refluxed. Afgekoeld tot 0 °C werd het mengsel met NH4OH aangelengd en geëxtraheerd met CH2Cl2. De organische lagen werden gedroogd boven MgSO4 en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd en sufentanil 1 (0,8 mg, 50%) werd verkregen.
Resultaten en discussie
Onze synthetische aanpak weergegeven in Schema 1 betrof een efficiënte constructie van het piperidonskelet via sequentiële aminomethano-desilylatie-cyclisatie en oxidatie van de resulterende hydroxypiperidine. Het N-arylalkylpiperidon 3 werd ook direct omgezet in het spiroepoxypiperidine 2 als tweede potentiële tussenproduct dat met aniline reageerde om 4-anilinopiperidine te produceren samen met 4-anilinomethylpiperidine als regio-isomeer.
De intramoleculaire Mannich type cyclisatie als een belangrijke stap van onze synthese werd uitgevoerd, zoals geschetst in Schema 2, door een reactie van trifluorazijnzuur zout van de uitgang thiofenethylamine 5 met 1,1 equivalent van allyltrimethylsilaan en 2,3 equivalent van 37% waterig formaldehyde 3,5. Het resulterende 4-hydroxythiofenethylpiperidine 7 werd geoxideerd tot piperidon 8 door de introductie van een epoxidegroep. Opgemerkt moet worden dat alleen Swern-oxidatie effectief was voor de oxidatie van hydroxypiperidine7.
De eenstapsomzetting van thiofenylethylpiperidon 8 tot het spiroexpoxide 9 als tweede potentiële tussenproduct werd bereikt door behandeling met dimethylsulfonium ylide zoals weergegeven in Schema 2. De verschillende reactiecondities voor regioselectieve ringopening van het epoxide bij meer gesubstitueerde koolstof door aniline werden onderzocht.
Triethyloxonium tetrafluoroborate (Et3O+BF4-) als Lewiszuur in methyleenchloride onder -78°C bleek de beste keuze voor de hoogste regioselectiviteit (1,8:1) ten gunste van 11. Gebruik van andere Lewiszuren gaf het regioisomeer 10 als overheersend product of alleen bijproducten door retro-Mannich type reactie. Hoewel de regioselectiviteit en opbrengst nog niet bevredigend zijn, maakt de directe introductie van het nucleofiel aniline in het spiroepoxide op meer gesubstitueerde koolstof de conversie in twee stappen mogelijk van het arylalkylpiperidon naar het zeer geavanceerde sufentanyltussenproduct. Methylering van piperidylmethanol(11) werd bereikt door een eerste reactie met diazomethaan6. Uiteindelijk werd de synthese voltooid door de bekende acylering van anilinopiperidine 12 met propionzuuranhydride2 om het gewenste product te verkrijgen dat in alle aspecten identiek was aan het authentieke sufentanil.
Concluderend, de totale synthese van sufentanil werd bereikt door slechts zes stappen reactiesequentie. De belangrijkste kenmerken van deze synthese zijn de efficiënte constructie van het thiofenethylpiperidineskelet uit thiofenethylamine en de regioselectieve ringopening van spiroepoxide op meer gesubstitueerde koolstof door N-nucleofiel. Deze methodologie is toepasbaar voor de efficiënte synthesen van andere anilinopiperidine analgetica en hun structurele analogen.
Referenties
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Sufentanil, een krachtige anilidopiperidine analgeticum, werd gesynthetiseerd uit een eenvoudige thio-fenylethylamine via een zes stappenreeks. De belangrijkste onderdelen van deze synthese waren een efficiënte constructie van thiofenylethylpiperidon door aminomethano-desilylatie-cyclisatie gevolgd door Swern-oxidatie en een directe regioselectieve N-nucleofiele spiraalvormige epoxidesplitsing met aniline bevorderd door Lewiszuren.
Inleiding
Sufentanil(1), een bekend pijnstillend middel dat wordt gekenmerkt door een hoge werkzaamheid, een snel begin en een korte werkingsduur, behoort tot een reeks van 4-propionanilidopiperidines die een klasse van morfineachtige pijnstillers vormt4. Onlangs zijn er uitgebreide synthetische studies uitgevoerd naar 4-anilidopiperidine en de structurele analogen daarvan1 , hoewel er maar weinig synthetische studies naar sufentanil zijn gerapporteerd. Meer recentelijk is in ons laboratorium een reeks syntheses van sufentanil en zijn structurele analogen uitgevoerd in samenhang met de ontwikkeling van de nieuwe pijnstillende middelen. We hebben ook een ideale syntheseroute naar N-arylpiperidines gerapporteerd als onderdeel van onze succesvolle resultaten8 en we beschrijven hierin een volledige synthese van sufentanil in detail.
Experimenteel
Tenzij anders vermeld, werden alle uitgangsmaterialen verkregen van commerciële leveranciers en gebruikt zonder verdere zuivering. Tetrahydrofuraan werd gedestilleerd uit natriumbenzofenon ketyl. N,N-dimethylformamide en dimethylsulfoxide werden onder verminderde druk gedestilleerd uit calciumhydride en opgeslagen op 4A moleculaire zeven onder argon. Dichloormethaan, triethylamine, benzeen, tolueen en pyridine werden vers gedestilleerd uit calciumhydride. Nitromethaan werd gedestilleerd en opgeslagen boven calciumhydride onder argon. Alle oplosmiddelen die werden gebruikt voor routine-isolatie van producten en chromatografie waren van reagenskwaliteit en werden gedestilleerd. Reactieflessen werden bij 120 °C in de oven gedroogd. Lucht- en vochtgevoelige reacties werden uitgevoerd onder argonatmosfeer. Flash-kolomchromatografie werd uitgevoerd met silicagel 60 (230-400 mesh, Merck) met aangegeven oplosmiddelen. Dunnelaagchromatografie werd uitgevoerd met 0,25 mm silicagelplaten (Merck). Smeltpunten werden gemeten met een Buchi smeltpuntapparaat en waren ongecorrigeerd.
4-Hydroxy-1-(2-thiofenethyl)-piperidine (7)
Een heterogeen mengsel van allyltrimethylsilaan (2,0 ml, 12,6 mmol), water (2,8 ml), thiofenylethylammoniumtrifluoracetaat (2,02 g, 8,4 mmol) en 37% waterig formaldehyde (1,87 ml, 23,1 mmol) in water werd gedurende 24 uur bij 58 °C geroerd. Er werd water toegevoegd en vervolgens werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met 1N NaOH en geëxtraheerd met CH2Cl2. De organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven watervrij MgSO4 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (MeOH/CHCl3, 1:10) om piperidine 7 (0,77 g, 43,3%) als witte vaste stof te verkrijgen.
1-(2-Thiofenethyl)-4-piperidon (8)
Oxalylchloride (0,44 ml, 5,17 mmol) opgelost in CH2Cl2 (12 ml) werd in een kolf onder stikstof geplaatst. De kolf werd afgekoeld tot -78 °C en DMSO (0,73 ml) in CH2Cl2 (2,15 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd gedurende ongeveer 5 minuten. Het roeren werd voortgezet bij -78 °C gedurende nog eens 10 minuten, gevolgd door toevoeging van de alcohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) gedurende ongeveer 5 minuten. Na nog eens 15 minuten roeren werd triethylamine (2,88 ml, 20,7 mmol) toegevoegd gedurende ongeveer 5 minuten roeren en vervolgens liet men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Water (12 ml) werd toegevoegd en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met CH2Cl2 (50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel en gedroogd boven watervrij MgSO4. De gefilterde oplossing werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie om het keton 8 (556 mg, 98%) als witte vaste stof te verkrijgen.
4-Anilinomethyl-4-hydroxy-1-(2-thiofenethyl)piperidine (10)
en 2-Anilino-1-(2-thiofenethyl)-4-piperidylmethanol (11)
Aniline (0,16 ml, 1,76 mmol) en triethyloxonium tetrafluoroborate (0,44 ml 1M oplossing in CH2Cl2, 0,44 mmol) werd toegevoegd aan het oxiraan 9 (196 mg, 0,88 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) bij -78°C. Het mengsel werd gedurende 6 uur bij -78 °C geroerd. Na blussen met water werd de oplossing gebaseerd met 1 N NaOH en geëxtraheerd met CH2Cl2 (20 ml). De organische lagen werden gedroogd boven watervrij MgSO4 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie tot piperidylmethanol 11 (19,7 mg, 6,2%) en hydroxypiperidine 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Methoxymethyl-1-(2-thiofenethyl)]-4-piperidyl-N-fenylpropanamide (Sufentanil) (1)
Een mengsel van piperidylamine 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) en propionzuuranhydride (1,2 mL, 0,009 mol) werd al roerend gedurende 19 uur refluxed. Afgekoeld tot 0 °C werd het mengsel met NH4OH aangelengd en geëxtraheerd met CH2Cl2. De organische lagen werden gedroogd boven MgSO4 en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd en sufentanil 1 (0,8 mg, 50%) werd verkregen.
Resultaten en discussie
Onze synthetische aanpak weergegeven in Schema 1 betrof een efficiënte constructie van het piperidonskelet via sequentiële aminomethano-desilylatie-cyclisatie en oxidatie van de resulterende hydroxypiperidine. Het N-arylalkylpiperidon 3 werd ook direct omgezet in het spiroepoxypiperidine 2 als tweede potentiële tussenproduct dat met aniline reageerde om 4-anilinopiperidine te produceren samen met 4-anilinomethylpiperidine als regio-isomeer.
De intramoleculaire Mannich type cyclisatie als een belangrijke stap van onze synthese werd uitgevoerd, zoals geschetst in Schema 2, door een reactie van trifluorazijnzuur zout van de uitgang thiofenethylamine 5 met 1,1 equivalent van allyltrimethylsilaan en 2,3 equivalent van 37% waterig formaldehyde 3,5. Het resulterende 4-hydroxythiofenethylpiperidine 7 werd geoxideerd tot piperidon 8 door de introductie van een epoxidegroep. Opgemerkt moet worden dat alleen Swern-oxidatie effectief was voor de oxidatie van hydroxypiperidine7.
De eenstapsomzetting van thiofenylethylpiperidon 8 tot het spiroexpoxide 9 als tweede potentiële tussenproduct werd bereikt door behandeling met dimethylsulfonium ylide zoals weergegeven in Schema 2. De verschillende reactiecondities voor regioselectieve ringopening van het epoxide bij meer gesubstitueerde koolstof door aniline werden onderzocht.
Triethyloxonium tetrafluoroborate (Et3O+BF4-) als Lewiszuur in methyleenchloride onder -78°C bleek de beste keuze voor de hoogste regioselectiviteit (1,8:1) ten gunste van 11. Gebruik van andere Lewiszuren gaf het regioisomeer 10 als overheersend product of alleen bijproducten door retro-Mannich type reactie. Hoewel de regioselectiviteit en opbrengst nog niet bevredigend zijn, maakt de directe introductie van het nucleofiel aniline in het spiroepoxide op meer gesubstitueerde koolstof de conversie in twee stappen mogelijk van het arylalkylpiperidon naar het zeer geavanceerde sufentanyltussenproduct. Methylering van piperidylmethanol(11) werd bereikt door een eerste reactie met diazomethaan6. Uiteindelijk werd de synthese voltooid door de bekende acylering van anilinopiperidine 12 met propionzuuranhydride2 om het gewenste product te verkrijgen dat in alle aspecten identiek was aan het authentieke sufentanil.
Concluderend, de totale synthese van sufentanil werd bereikt door slechts zes stappen reactiesequentie. De belangrijkste kenmerken van deze synthese zijn de efficiënte constructie van het thiofenethylpiperidineskelet uit thiofenethylamine en de regioselectieve ringopening van spiroepoxide op meer gesubstitueerde koolstof door N-nucleofiel. Deze methodologie is toepasbaar voor de efficiënte synthesen van andere anilinopiperidine analgetica en hun structurele analogen.
Referenties
- Borne, R. F, Fifer, E. K. en Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthese en analgetische evaluatie van perhydro-1,6-naftyridine-2-onen. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. and Wiley, R., Conversion of α-Amino Acid to Acylamide Ketones and Oxazoles. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. en Fobare, W. F, Intramoleculaire varianten van aminomethano-desilylering: Reacties van in situ gegenereerde iminiumionen met allylsilanen. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. en Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. and Fobare, W. F, Reacties van allylsilanen met eenvoudige iminiumzouten in water. A facile route to piperidines via een aminomethano desilylatie-cyclisatieproces. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. and Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett, 4405-4406 (1979).
- Omura, K. en Swern, D., Oxidatie van alcoholen door "geactiveerd" dimethylsulfoxide. Een voorbereidende sterische en mechanistische studie. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. and Ryu, J.-S., Beknopte en veelzijdige synthese van N-arylalkylpiperidine als potentiële tussenproducten voor 4-anilidopiperidine analgetica. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
