Sekcja "Research chemicals" zawiera już opiaty, które są potencjalnie łatwe do zsyntetyzowania i mają bardzo interesujące efekty podobne do morfiny przy minimalnych skutkach ubocznych i niepożądanych. Minimalizacja skutków ubocznych wynika z wielu czynników, które opiszę bardziej szczegółowo. Receptory μ-opioidowe ulegają ekspresji na wielu komórkach w wielu różnych częściach ciała: neuronach centralnych i obwodowych, komórkach neuroendokrynnych, immunologicznych i ektodermalnych. Z tego powodu długotrwała terapia opiatami ma wiele skutków ubocznych, które obejmują: tolerancję, hiperalgezję, depresję oddechową, nudności, zaparcia i efekty wzmacniające. Powyższe skutki uboczne prowadzą do uzależnienia, dysbiozy jelit i zmian w funkcjonowaniu komórek glejowych.
Od dawna wiadomo, że wiele receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR) może tworzyć heterodimery z innymi receptorami GPCR (w tym receptorami μ-opioidowymi). Heterodimery są bardzo interesujące, ponieważ zapewniają nowe możliwości funkcjonalne: istnieje alternatywna możliwość modulowania receptorów opioidowych za pomocą mechanizmów allosterycznych. Ponadto "sygnalizacja" receptorów opioidowych i ich endo/egzocytoza mogą być znacznie zmienione przez heterodimeryzację. Łatwo zgadnąć, że tworzy to nowe "okno terapeutyczne", które daje możliwość zminimalizowania skutków ubocznych. Te heterodimery są zwykle wyrażane w różnych częściach mózgu, co ponownie tworzy nowe okno terapeutyczne.
Od dawna wiadomo, że wiele receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR) może tworzyć heterodimery z innymi receptorami GPCR (w tym receptorami μ-opioidowymi). Heterodimery są bardzo interesujące, ponieważ zapewniają nowe możliwości funkcjonalne: istnieje alternatywna możliwość modulowania receptorów opioidowych za pomocą mechanizmów allosterycznych. Ponadto "sygnalizacja" receptorów opioidowych i ich endo/egzocytoza mogą być znacznie zmienione przez heterodimeryzację. Łatwo zgadnąć, że tworzy to nowe "okno terapeutyczne", które daje możliwość zminimalizowania skutków ubocznych. Te heterodimery są zwykle wyrażane w różnych częściach mózgu, co ponownie tworzy nowe okno terapeutyczne.
1. heterodimer μ-delta. Dla tego heterodimeru znaleziono wielu [1] agonistów i antagonistów. Aktywacja receptora opioidowego delta allosterycznie tłumi receptor opioidowy μ. Odpowiednio, antagonizm do receptora opioidowego delta w tym dimerze - zwiększa [2 ] zdolność wiązania receptora opioidowego μ z białkiem G. Zdezorientowany? Internalizacja tego dimeru również ulega zmianie. Niektórzy agoniści mu (DAMGO, deltorphin II, SNC80 i metadon) indukują internalizację obu receptorów, podczas gdy niektórzy agoniści (DADPE) nie [3].
Kluczowym regulatorem internalizacji tego heterodimeru jest RTP4 [3] (przyzwoitka golgiego). Agoniści delta również prowadzą do internalizacji tego heterodimeru. Jednak antagoniści delta (np. mesylan naltribenu) blokują endocytozę tego heterodimeru. Zjawisko to nazywane jest "tendencyjnym antagonizmem" - gdy antagoniści delta-opioidów blokują endocytozę heteroreceptora i w ten sposób zwiększają sygnalizację przez receptory μ-opioidowe. Aby zmniejszyć wiązanie beta-arrestyn i zwiększyć wiązanie białka G z tym heterodimerem, antagoniści delta i μ-agoniści muszą być podawani jednocześnie. W tym przypadku uzyskujemy [4] maksymalną możliwą analgezję z tego heteroreceptora. Wykazano również, że przy długotrwałym stosowaniu opiatów liczba tych heteroreceptorów jest znacznie zwiększona. Być może fakt ten odgrywa pewną rolę w tolerancji na opiaty, a jednym z możliwych sposobów rozwiązania tego problemu jest wprowadzenie [5 ] specjalnego białka, które niszczy tworzenie tego heterodimeru, a także nasila analgezję ze strony agonistów μ.
2. Naukowcy odkryli [6 ], że sierota GPR139 współeksprymuje z receptorem opioidowym μ i ma na niego hamujący wpływ, zarówno tłumiąc sygnalizację, jak i zwiększając jego internalizację. Gdy GPR139 ulega silnej ekspresji, ekspresja receptora μ-opioidowego jest silnie zmniejszona. Myszy z usuniętym GPR139 wykazywały nadwrażliwość na przeciwbólowe i wzmacniające działanie morfiny. Agonista GPR139 JNJ-63533054 tłumił analgezję agonistów μ. Co ciekawe, ta badana substancja znacznie złagodziła zespół odstawienia opiatów. Antagoniści GPR139, przeciwnie, zwiększają analgezję od μ-agonistów i zmniejszają ich endocytozę.
3. Heterodimer wazopresyny 1b-μ-opioidowy. AVP (wazopresyna argininowa) reguluje wrażliwość na morfinę i wytwarzanie tolerancji na morfinę. Myszy z usuniętym receptorem V1b miały zwiększoną wrażliwość na ból i zwiększoną wrażliwość na morfinę oraz znacznie wolniej wytwarzały tolerancję. Selektywny antagonista V1b SSR149415 zmniejszał wytwarzanie tolerancji na morfinę i zwiększał analgezję morfinową. Najwyraźniej aktywacja receptora V1b odgrywa główną rolę w wiązaniu beta-arestyny z tym heterodimerem.
Tak więc agoniści heterodimerów receptora opioidowego μ są najbardziej obiecującymi celami w projektach mających na celu znalezienie i zbadanie nowych psychoaktywnych substancji podobnych do morfiny (dla sekcji Research Chemicals), które będą miały równoważne efekty rekreacyjne i minimalne skutki uboczne, a także łatwą syntezę i dostępność prekursorów.
Wykorzystana literaturaKluczowym regulatorem internalizacji tego heterodimeru jest RTP4 [3] (przyzwoitka golgiego). Agoniści delta również prowadzą do internalizacji tego heterodimeru. Jednak antagoniści delta (np. mesylan naltribenu) blokują endocytozę tego heterodimeru. Zjawisko to nazywane jest "tendencyjnym antagonizmem" - gdy antagoniści delta-opioidów blokują endocytozę heteroreceptora i w ten sposób zwiększają sygnalizację przez receptory μ-opioidowe. Aby zmniejszyć wiązanie beta-arrestyn i zwiększyć wiązanie białka G z tym heterodimerem, antagoniści delta i μ-agoniści muszą być podawani jednocześnie. W tym przypadku uzyskujemy [4] maksymalną możliwą analgezję z tego heteroreceptora. Wykazano również, że przy długotrwałym stosowaniu opiatów liczba tych heteroreceptorów jest znacznie zwiększona. Być może fakt ten odgrywa pewną rolę w tolerancji na opiaty, a jednym z możliwych sposobów rozwiązania tego problemu jest wprowadzenie [5 ] specjalnego białka, które niszczy tworzenie tego heterodimeru, a także nasila analgezję ze strony agonistów μ.
2. Naukowcy odkryli [6 ], że sierota GPR139 współeksprymuje z receptorem opioidowym μ i ma na niego hamujący wpływ, zarówno tłumiąc sygnalizację, jak i zwiększając jego internalizację. Gdy GPR139 ulega silnej ekspresji, ekspresja receptora μ-opioidowego jest silnie zmniejszona. Myszy z usuniętym GPR139 wykazywały nadwrażliwość na przeciwbólowe i wzmacniające działanie morfiny. Agonista GPR139 JNJ-63533054 tłumił analgezję agonistów μ. Co ciekawe, ta badana substancja znacznie złagodziła zespół odstawienia opiatów. Antagoniści GPR139, przeciwnie, zwiększają analgezję od μ-agonistów i zmniejszają ich endocytozę.
3. Heterodimer wazopresyny 1b-μ-opioidowy. AVP (wazopresyna argininowa) reguluje wrażliwość na morfinę i wytwarzanie tolerancji na morfinę. Myszy z usuniętym receptorem V1b miały zwiększoną wrażliwość na ból i zwiększoną wrażliwość na morfinę oraz znacznie wolniej wytwarzały tolerancję. Selektywny antagonista V1b SSR149415 zmniejszał wytwarzanie tolerancji na morfinę i zwiększał analgezję morfinową. Najwyraźniej aktywacja receptora V1b odgrywa główną rolę w wiązaniu beta-arestyny z tym heterodimerem.
Tak więc agoniści heterodimerów receptora opioidowego μ są najbardziej obiecującymi celami w projektach mających na celu znalezienie i zbadanie nowych psychoaktywnych substancji podobnych do morfiny (dla sekcji Research Chemicals), które będą miały równoważne efekty rekreacyjne i minimalne skutki uboczne, a także łatwą syntezę i dostępność prekursorów.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078