Aby odpowiedzieć na pytanie, musimy zdefiniować pewną dynamikę receptorów i odpowiadające im efekty.
Ustalono, że po jednorazowym podaniu klasycznych psychodelików następuje masywna i długotrwała desensytyzacja receptorów 5-HT2a, co prowadzi do zjawiska tachyfilaksji - wyraźnego spadku ekspresji efektu po ponownym wprowadzeniu leku. Nie wydaje się to jednak wystarczająco specyficzne, ponieważ istnieją inne substancje, które powodują masową desensytyzację/internalizację receptorów (np. agoniści CB1), Agoniści CB1).
Uwaga przenosi się na farmakodynamikę: klasyczne psychedeliki wpływają na układ serotoninergiczny, który z kolei reguluje zarówno toniczne, jak i fazowe tryby rozładowania neuronów dopaminergicznych w regionie brzusznej czapki, a także moduluje działanie synaps dopaminergicznych w sąsiednim jądrze.
Udowodniono, że jeśli właściwość "hamowania wychwytu zwrotnego dopaminy" zostanie dodana do właściwości wychwytu zwrotnego serotoniny, wówczas potencjał uzależniający i potencjał nadużywania zostanie kilkakrotnie zmniejszony. Myślę, że jest to dość utylitarna obserwacja, zarówno dla praktykujących uzależnionych, jak i dla osób zaangażowanych w opracowywanie leków. Co zaskakujące, żaden poradnik leczenia uzależnień chemicznych nie wspomina o stosowaniu SSRI lub leków uwalniających serotoninę, a szkoda.
Idąc dalej. Jak wiemy, różne podtypy receptorów serotoninowych mają różny wpływ na poziom dopaminy w nAcc (sąsiednim jądrze), a zatem mają różny wpływ na zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków i ich wzmacniające właściwości.
5-HT2a zwiększa uwalnianie dopaminy i zwiększa uzależnienie od substancji psychoaktywnej. Biorąc pod uwagę powyższy fakt, możliwe jest wcześniejsze zapobieganie uzależnieniu (poprzez zmniejszenie gęstości receptora 5-HT2a, np. za pomocą leków przeciwpsychotycznych) lub zablokowanie receptora lub zatrzymanie własnej / wewnętrznej aktywności receptora za pomocą odwrotnego agonisty, takiego jak eplivanserin. Jest to bardzo ważny i subtelny punkt. Mechanizmy zakłócania uzależnienia od narkotyków są nadal badane, nie ma idealnych podejść, aby temu zapobiec. Jednak 5-HT2a może być rzeczywiście zaangażowany. Przyjmowanie katanseryny znacznie zmniejsza szybkość powrotu do nałogu (prowokując załamanie w określonych warunkach), podobnie jak alkoholik załamuje się na widok butelki alkoholu.
5-HT2b. Istnieje niewiele danych na temat tego receptora, a tym bardziej na temat jego selektywnej aktywacji. Prawdą jest, że istnieje jeden związek, 6-APB, który jest empatogenem, którego działanie jest podobne do MDMA. Ma on powinowactwo do 5-HT2b 100 razy wyższe niż 5-HT2a i 5-HT2c. Według raportów z bluelight.org i erowid.org, nie zaobserwowano szczególnego głodu ani fizycznego uzależnienia od niego.
Wreszcie, główny gość programu antynarkotykowego, 5-HT2c! Selektywni agoniści tego receptora zmniejszają głód, samowstrzyknięcia i inne skutki substancji uzależniających, a na rynku są już tacy bohaterowie - lorkaseryna.
Ten anorektyczny lek ma potężny potencjał antyuzależnieniowy, a bonusem jest to, że ułatwia wizualizację tapety na psy-trance
5-HT2c, aktywując interneurony GABAergiczne w VTA, hamuje odpalanie neuronów DA, wszystko wystarczająco prozaiczne, ale to nie wszystko. Nawet jeśli dopamina dotrze do nAcc, tamtejszy receptor 5-HT2c, poprzez sygnalizację wewnątrzkomórkową, hamuje fosforylację DARPP-32, a to bardzo ważny aspekt rearanżacji wewnątrzkomórkowej w uzależnieniu. Niestety lub na szczęście dopamina nie spada w prążkowiu grzbietowym w wyniku aktywacji 5-HT2c.
Nasz podstawowy obwód wzmacniający nAcc-VTA ma własne sprzężenie zwrotne. Składa się on z tak zwanych środkowych neuronów kolczastych, które wysyłają swoje GABAergiczne "macki" z powrotem do neuronów DA w VTA. Aktywuje je 5-HT2c, ale receptor D1 je blokuje. Wniosek jest prosty: gdy stymulanty zwiększają poziom dopaminy w nAcc, zakłócają/przerywają/uszkadzają pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego, tym samym znacznie zwiększając potencjał uczenia się komórkowego. Pozwolę sobie przypomnieć biocacherom, że super-nootropy leżą w płaszczyźnie wypartych agonistów receptora D1, których jednak jest mnóstwo w innych kluczowych obszarach uczenia się, takich jak hipokamp.
Innym elektrofizjologicznym punktem prekursorowym dla psychostymulantów i agonistów 5-HT2c jest zmiana pobudliwości komórek poprzez wpływ na kanały potasowe K.v1.x
Jaka jest odpowiedź na dzisiejsze pytanie?
Klasyczne psychodeliki mają właściwości antyuzależniające, ale co z selektywnymi agonistami 5-HT2a - pomyśl sam.