Synteza karfentanilu
"Na przykład, karfentanil jest około 4000 razy silniejszy niż heroina i ma niezwykle korzystny indeks terapeutyczny [...]. Stąd, łatwy tydzień pracy dla dwóch chemików mógłby dostarczyć 1 (jeden) kilogram karfentanilu, który byłby odpowiednikiem czterech ton metrycznych czystej heroiny".
Do mieszaniny 102 części fenetylo-piperydonu-4, 47 części aniliny i 370 części kwasu octowego dodaje się kroplami roztwór 36 części KCN w 100 częściach wody, w temperaturze pomiędzy 35-45°C (reakcja egzotermiczna). Po zakończeniu dodawania usuwa się łaźnię chłodzącą i całość miesza się przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 650 części wodorotlenku amonu i dodaje 500 części kruszonego lodu. Mieszaninę ekstrahuje się chloroformem. Organiczny ekstrakt wysuszono nad węglanem potasu, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość (ciało stałe) rozcierano w eterze diizopropylenowym (DIPE). Po utrzymaniu w temperaturze RT otrzymano 4-anilino-4-cyjano-1-(2-fenyloetylo)-piperydynę (I); mp 120-121°C.
Do 4500 części stężonego H2SO4 dodaje się porcjami 710 części (I), utrzymując T poniżej 25 C. Po zakończeniu reakcji mieszanie kontynuuje się przez noc w temperaturze RT. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę 10 000 części pokruszonego lodu i 3600 części wodorotlenku amonu. Produkt ekstrahowano chloroformem, ekstrakt suszono, filtrowano i odparowywano. Pozostałość miesza się w 140 częściach DIPE, chłodzi, produkt filtruje i suszy, otrzymując 4-(fenyloamino)-1-(2-fenyloetylo)-4-piperydynokarboksyamid (II), mp 182,5°C
Mieszaninę 105 części (II), 53,7 części KOH i 275 części glikolu etylenowego miesza się i refluksuje przez 20 godzin. Po schłodzeniu RM wlewa się do 1000 części wody i całość filtruje. Przesącz jest silnie zakwaszany roztworem HCl, aż utworzony osad wejdzie do roztworu. Następnie roztwór jest silnie alkalizowany roztworem NaOH (rxn egzotermiczny) i filtrowany na gorąco. Sól sodową pozostawia się do krystalizacji z przesączu. Jest ona odfiltrowywana i rekrystalizowana z wody, dając kwas 4-(fenyloamino)-1-(2-fenyloetylo)-4-piperydynokarboksylowy, sól sodową (III), mp >300°C (dec).
Roztwór 62,3 części (III) w 340 częściach HMPA (triamid heksametylofosforowy, można zastąpić DMSO) miesza się i ogrzewa do 100°C. Po schłodzeniu do 10°C dodaje się kroplami 28,4 części jodometanu (reakcja lekko egzotermiczna). Po zakończeniu, mieszanie kontynuuje się przez 24 godziny w temperaturze RT. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody (800 części), a produkt ekstrahuje się toluenem. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy, filtruje i odparowuje. Oleista pozostałość krzepnie po rozcieraniu w DIPA, dając 4-(fenyloamino)- 1-(2-fenyloetylo)-4-piperydynokarboksylan metylu (IV), mp 94,9 C.
Mieszaninę 33,8 części (IV) i 100 części bezwodnika propionowego miesza się i utrzymuje w temperaturze wrzenia przez 6,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się przez noc do temperatury pokojowej, mieszając, i wylewa na lodowatą wodę. Produkt ekstrahuje się toluenem, ekstrakt przemywa wodą, suszy, filtruje i odparowuje. Pozostałość przekształca się w sól cytrynianową w IPA i eterze dietylowym. Oleistą sól rozciera się w mieszaninie IPA i eteru, stały produkt odfiltrowuje się i rekrystalizuje dwukrotnie najpierw z IPA, a następnie z acetonu, suszy w próżni w temperaturze 100 C, uzyskując cytrynian karfentanylu, mp 151-154°C. Dla soli szczawianowej ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, oznacza to, że na 100-kg ciało potrzeba tylko 0,06 mg.
FYI, dla 3-metylofentanylu (ED50=0.00058 mg/kg i.v.) szukaj syntezy w J. Med. Chem. vol. 17, nr 10, s. 1047 (1974).
Roztwór 60,5 g (0,929 mola) cyjanku potasu w 181 ml wody dodawano powoli do mieszanego roztworu 127 g (0,625 mola) 1-(beta-fenyloetylo)-4-piperydonu i 87,1 g (0,935 mola) aniliny w 635 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze 25°-30°C. Po całkowitym wymieszaniu w temperaturze 25°-30°C dodawano 1,5 g (0,625 mola) 1-(beta-fenylo)-4-piperydonu i 87,1 g (0,935 mola) aniliny w 635 ml lodowatego kwasu octowego. Po mieszaniu przez 45 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 900 g lodu i 1610 ml stężonego wodorotlenku amonu, mieszając przez dwie godziny, podczas których wytrąciło się brązowe ciało stałe. Ciało stałe przefiltrowano i przemyto wodą. Rekrystalizacja z izopropanolu dała w sumie 125 g (wydajność 66%) produktu, 1-(beta-fenyloetylo)- 4-((N-fenyloamino)-4-piperydyny węglitrylu, jako brązowe kryształy, m.p. 119°-120°C.
Kwas mrówkowy (600 ml) dodano do 600 ml bezwodnika octowego z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyła 42°C. Do tego roztworu dodano 119 g (0,39 mola) 1-(beta-fenyloetylo)- 4-(N-fenyloamino)-4-piperydyny karbonitrylu w temperaturze 5-10°C. mieszając. Po odstawieniu na noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelano do wody z lodem i alkalizowano do pH 7,4 rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, podczas którego wytrąciło się brązowe ciało stałe. Ciało stałe przefiltrowano i przemyto wodą. Rekrystalizacja z metanolu dała 100,4 g (wydajność 77,3%) produktu 1-(beta-fenyloetylo)-4-(N-formylo-N-fenyloamino)-piperydyny węglitrylu, jako białe kryształy, m.p. 136-138°C.
Do zawiesiny 100 g (0,30 mola) 1-(beta-fenyloetylo)-4-(N-formylo-N-fenyloamino)-piperydyny karbonitrylu w 1,0 l bezwodnego metanolu dodano powoli roztwór 670 g (18,4 mola) chlorowodoru w 2,0 l bezwodnego metanolu w temperaturze 3-10°C. Otrzymany żółty roztwór poddano refluksowi. Powstały żółty roztwór utrzymywano w temperaturze wrzenia przez dwie godziny, a następnie pozwolono na oddestylowanie metanolu, aż do zebrania 1,7 l w ciągu kolejnych trzech godzin. W tym czasie wytrąciło się białe ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i przefiltrowano, uzyskując 79 g (wydajność 64,2%) produktu, dichlorowodorek 1-(beta-fenyloetylo)-4-(N-fenyloamino)-4-piperydynoimidanu metylu, jako białe ciało stałe, m.p. 196-198°C (dec).
Zawiesinę 79 g (0,19 mola) dichlorowodorku 1-(beta-fenylo)-4-(N-fenyloamino)-piperydynoimidanu metylu w 675 ml wody alkalizowano do pH 9 rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Ciało stałe przefiltrowano i przemyto wodą. Ciało stałe wysuszono w eksykatorze próżniowym, uzyskując 61,5 g (wydajność 98,8%) produktu, 1-(beta-fenyloetylo)-4-(fenyloamino)-karboksyamidu piperydyny, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 181-183°.
Roztwór 28,4 g (0,088 mola) karboksyamidu 1-(beta-fenyloetylo)-4-(N-fenyloamino)-4-piperydyny i 17 g wodorotlenku potasu w 114 ml glikolu etylenowego pozostawiono do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do 228 ml wody z lodem i zakwaszono do pH 6-6,5 stężonym kwasem solnym, podczas którego wytrąciło się brązowe ciało stałe. Ciało stałe przefiltrowano i przemyto zimną wodą. Ciało stałe zawieszono w benzenie, a wodę usunięto przez destylację azeotropową. Mieszaninę schłodzono i przefiltrowano, uzyskując 28 g (wydajność 98,3%) produktu, kwasu 1-(beta-fenyloetylo)-(N-fenyloamino)-piperydynokarboksylowego, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 254-255°C (dec.).
Stężony kwas siarkowy (12 ml) dodano powoli do mieszanej zawiesiny 25,6 g (0,079 mola) kwasu 1-(beta-fenyloetylo)-4-(N-fenyloamino)-4-piperydyno karboksylowego w 95 ml bezwodnego metanolu. Otrzymany roztwór poddano działaniu wrzenia przez 73 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i przelano do 1 l wody z lodem, po czym wytrąciła się gumowata brązowa substancja stała. Mieszaninę doprowadzono do pH 7,4 rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując 21 g surowego produktu, który rekrystalizowano z N-heksanu, otrzymując 19,0 g (wydajność 71,1%) pożądanego produktu, karboksylanu 1-(beta-fenyloetylo)-4-(N-fenyloamino)-4-piperydyny, w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 92-93°C.
Mieszaninę 10,0 g (0,03 mola) karboksylanu 1-(beta-fenyloetylo)-(N-fenyloamino)-piperydyny i 100 g (0,77 mola) bezwodnika propionowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Większość bezwodnika propionowego usunięto następnie przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w około 100 ml wody z lodem i alkalizowano do pH 8 za pomocą wodorotlenku amonu. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem, a ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, która ważyła około 12 g, rozpuszczono w 50 ml izopropanolu i potraktowano roztworem 3,8 g (0,03 mola) kwasu szczawiowego rozpuszczonego w 50 ml izopropanolu. Produkt pozostawiono do krystalizacji przez noc w temperaturze pokojowej. Po przefiltrowaniu i wysuszeniu otrzymano 12,2 g (wydajność 85%) szczawianu karfentanilu lub karboksylanu 1-(beta-fenylo)-(N-propionylo-N-fenyloamino)-4-piperydyny, m.p. 183-185°C.
