Każdy ze szkoły pamięta: substancje składają się z cząsteczek, cząsteczki składają się z atomów. Jeśli skład jest taki sam, to substancja jest taka sama. Sprawy są jednak bardziej skomplikowane: z dwóch cząsteczek o tym samym wzorze jedna może być niezbędnym lekiem, a druga niebezpieczną trucizną.
Dzisiaj zbadamy, dlaczego lustrzane odbicie cząsteczki działa inaczej, dlaczego astronautom przepisuje się codziennie amfetaminę, w jaki sposób "lustrzane" wersje ketaminy sprawiają, że jest ona lekiem przeciwdepresyjnym lub nasennym i czym jest "tragedia talidomidu".
Czy kiedykolwiek, patrząc w lustro, zastanawiałeś się, co by się stało, gdybyś był prawdziwy, a ty z lustra został połączony i porównany? Wydaje się, że oboje bylibyście tacy sami - dwie ręce, dwie nogi... ale odbite poziomo. Na przykład pieprzyk na lewym udzie prawdziwej osoby przeniósłby się na prawe udo osoby lustrzanej.
Sytuacja jest hipotetyczna, ale brzmi jak opis jakiejś złej podróży. Jednak w świecie chemii opisana powyżej fantazja jest powszechna, a jednocześnie ma dość istotne znaczenie dla właściwości związków chemicznych.
Dzisiaj zbadamy, dlaczego lustrzane odbicie cząsteczki działa inaczej, dlaczego astronautom przepisuje się codziennie amfetaminę, w jaki sposób "lustrzane" wersje ketaminy sprawiają, że jest ona lekiem przeciwdepresyjnym lub nasennym i czym jest "tragedia talidomidu".
Czy kiedykolwiek, patrząc w lustro, zastanawiałeś się, co by się stało, gdybyś był prawdziwy, a ty z lustra został połączony i porównany? Wydaje się, że oboje bylibyście tacy sami - dwie ręce, dwie nogi... ale odbite poziomo. Na przykład pieprzyk na lewym udzie prawdziwej osoby przeniósłby się na prawe udo osoby lustrzanej.
Sytuacja jest hipotetyczna, ale brzmi jak opis jakiejś złej podróży. Jednak w świecie chemii opisana powyżej fantazja jest powszechna, a jednocześnie ma dość istotne znaczenie dla właściwości związków chemicznych.
Czym są substancje "lustrzane"?
Substancje "lustrzane" nazywane są izomerami optycznymi. Nawiasem mówiąc, termin ten nie jest najbardziej udany, ponieważ opisuje jedynie rotację polaryzacji światła, gdy przechodzi ono przez roztwory różnych izomerów optycznych tej samej substancji. Bardziej powszechnie używanym terminem są enancjomery. Koncepcję tę najlepiej ilustruje zdjęcie.
W chemii związek przyjmuje tylko jedną konfigurację, energetycznie korzystną, która jest spowodowana interakcją powłok elektronowych atomów. W tym przypadku taką korzystną konfiguracją wzajemnego ułożenia atomów związanych z centralnym atomem węgla jest piramida trójścienna (czworościan). A ułożenie jej "rogów" może być albo jak z lewej strony, albo jak z prawej, i tych "odbić" nie da się połączyć, niezależnie od tego, jak się je przekręci.
Swoją drogą, chemicy niewiele się nad tym zastanawiają i nazywają izomery optyczne w ten sposób - lewoskrętne (L-izomery) i prawoskrętne (D-izomery).
Mogłoby się wydawać, że to kolejne pomieszanie z poplątaniem fizyki lub chemii i ich trzypiętrowych równań, ale wcale tak nie jest: jakimś cudem (a właściwie termodynamiką) okazuje się, że wszyscy składamy się z aminokwasów o konformacji L i węglowodanów o konformacji D!
View attachment VoA0C6kGDy.jpegSubstancje "lustrzane" nazywane są izomerami optycznymi. Nawiasem mówiąc, termin ten nie jest najbardziej udany, ponieważ opisuje jedynie rotację polaryzacji światła, gdy przechodzi ono przez roztwory różnych izomerów optycznych tej samej substancji. Bardziej powszechnie używanym terminem są enancjomery. Koncepcję tę najlepiej ilustruje zdjęcie.
W chemii związek przyjmuje tylko jedną konfigurację, energetycznie korzystną, która jest spowodowana interakcją powłok elektronowych atomów. W tym przypadku taką korzystną konfiguracją wzajemnego ułożenia atomów związanych z centralnym atomem węgla jest piramida trójścienna (czworościan). A ułożenie jej "rogów" może być albo jak z lewej strony, albo jak z prawej, i tych "odbić" nie da się połączyć, niezależnie od tego, jak się je przekręci.
Swoją drogą, chemicy niewiele się nad tym zastanawiają i nazywają izomery optyczne w ten sposób - lewoskrętne (L-izomery) i prawoskrętne (D-izomery).
Mogłoby się wydawać, że to kolejne pomieszanie z poplątaniem fizyki lub chemii i ich trzypiętrowych równań, ale wcale tak nie jest: jakimś cudem (a właściwie termodynamiką) okazuje się, że wszyscy składamy się z aminokwasów o konformacji L i węglowodanów o konformacji D!
Oczywiście istnieją wyjątki od tej reguły: D-aminokwasy występują w przyrodzie, ale jest ich niewiele, mają bardzo specyficzne właściwości (np,
W słynnym eksperymencie Millera, który odtworzył warunki starożytnej Ziemi i tzw. etap abiogenezy - powstawania związków organicznych z nieorganicznych, otrzymano równą mieszaninę L- i D-aminokwasów .
Istnieje kilka hipotez wyjaśniających przewagę form L (na przykład, że promieniowanie "młodego" Słońca zostało częściowo spolaryzowane i pochłonięte przez D-aminokwasy z ich późniejszym zniszczeniem), ale w tej chwili poczynili niewielkie postępy w wyjaśnianiu, dlaczego wczesne protoorganizmy nadal "wybierały" L-aminokwasy do samoreprodukcji.
Jednak wszyscy naukowcy zgadzają się co do jednego: zjawisko "homochiralności", czyli stosowania wyłącznie L- lub D-aminokwasów, jest jednym z kluczowych punktów stabilności cząsteczek białek.
Co ciekawe, nasze ciała nie są w stanie trawić D-aminokwasów i L-węglowodanów.Ten miły fakt doprowadził naukowców zajmujących się biochemią do bardzo sadystycznego eksperymentu umysłowego znanego jako "lustrzany świat".
Wyobraź sobie, że znajdujesz się na planecie identycznej z Ziemią, ale na której chiralność aminokwasów i węglowodanów jest odwrócona. Umarłbyś z głodu (i prawdopodobnie zatrucia) nawet przy obfitości łatwo przyswajalnego pożywienia.
W słynnym eksperymencie Millera, który odtworzył warunki starożytnej Ziemi i tzw. etap abiogenezy - powstawania związków organicznych z nieorganicznych, otrzymano równą mieszaninę L- i D-aminokwasów .
Istnieje kilka hipotez wyjaśniających przewagę form L (na przykład, że promieniowanie "młodego" Słońca zostało częściowo spolaryzowane i pochłonięte przez D-aminokwasy z ich późniejszym zniszczeniem), ale w tej chwili poczynili niewielkie postępy w wyjaśnianiu, dlaczego wczesne protoorganizmy nadal "wybierały" L-aminokwasy do samoreprodukcji.
Jednak wszyscy naukowcy zgadzają się co do jednego: zjawisko "homochiralności", czyli stosowania wyłącznie L- lub D-aminokwasów, jest jednym z kluczowych punktów stabilności cząsteczek białek.
Co ciekawe, nasze ciała nie są w stanie trawić D-aminokwasów i L-węglowodanów.Ten miły fakt doprowadził naukowców zajmujących się biochemią do bardzo sadystycznego eksperymentu umysłowego znanego jako "lustrzany świat".
Wyobraź sobie, że znajdujesz się na planecie identycznej z Ziemią, ale na której chiralność aminokwasów i węglowodanów jest odwrócona. Umarłbyś z głodu (i prawdopodobnie zatrucia) nawet przy obfitości łatwo przyswajalnego pożywienia.
Amfetaminowi bracia
Wyjdźmy nieco ponad głębię biochemii i przyjrzyjmy się, jak chiralność wpływa na nasze codzienne życie. Weźmy na przykład tak dobrze znany lek jak amfetamina. Jest ona zatwierdzona przez FDA (Food and Drugs Administration) i sprzedawana pod marką Adderall do leczenia narkolepsji.
Ma ona dwa enancjomery, L-amfetaminę (lewamfetaminę) i D-amfetaminę (dekstroamfetaminę lub deksedrynę).
W przypadku klasycznych technik syntezy, produktem wyjściowym jest tak zwany racemat, mieszanina enancjomerów L i D w mniej więcej równych proporcjach. Istnieją również metody syntezy "stereoselektywnej", które pozwalają na selektywne uzyskanie jednego z enancjomerów.
Jeśli chodzi o właściwości biologiczne lewamfetaminy i deksedryny, różnice są dość znaczące - lewamfetamina ma trudności z przekroczeniem BBB (bariery krew-mózg, systemu wyspecjalizowanych komórek i białek, które "filtrują" substancje chemiczne dostające się do tkanki mózgowej) i ma głównie działanie obwodowe - podwyższone ciśnienie krwi, przyspieszone tętno.
Podczas gdy enancjomer D ma głównie działanie na OUN: jest ponad czterokrotnie bardziej skuteczny w uwalnianiu dopaminy niż izomer L.
Wyjdźmy nieco ponad głębię biochemii i przyjrzyjmy się, jak chiralność wpływa na nasze codzienne życie. Weźmy na przykład tak dobrze znany lek jak amfetamina. Jest ona zatwierdzona przez FDA (Food and Drugs Administration) i sprzedawana pod marką Adderall do leczenia narkolepsji.
Ma ona dwa enancjomery, L-amfetaminę (lewamfetaminę) i D-amfetaminę (dekstroamfetaminę lub deksedrynę).
W przypadku klasycznych technik syntezy, produktem wyjściowym jest tak zwany racemat, mieszanina enancjomerów L i D w mniej więcej równych proporcjach. Istnieją również metody syntezy "stereoselektywnej", które pozwalają na selektywne uzyskanie jednego z enancjomerów.
Jeśli chodzi o właściwości biologiczne lewamfetaminy i deksedryny, różnice są dość znaczące - lewamfetamina ma trudności z przekroczeniem BBB (bariery krew-mózg, systemu wyspecjalizowanych komórek i białek, które "filtrują" substancje chemiczne dostające się do tkanki mózgowej) i ma głównie działanie obwodowe - podwyższone ciśnienie krwi, przyspieszone tętno.
Podczas gdy enancjomer D ma głównie działanie na OUN: jest ponad czterokrotnie bardziej skuteczny w uwalnianiu dopaminy niż izomer L.
Dlaczego tak się dzieje? Jedną z podstawowych zasad biochemii jest to, że substrat musi pasować do enzymu jak klucz do zamka.Ta sama zasada obowiązuje również w farmakologii: substancja lecznicza musi mieć strukturalne powinowactwo do swojego celu.
Ponieważ "miejsce wiązania" docelowego białka nie rozpoznaje struktury całej cząsteczki, a jedynie układ poszczególnych atomów, i na tej podstawie cząsteczka białka albo zatrzymuje swoją pracę, albo jest aktywowana, niewielka różnica w położeniu przestrzennym jednego lub dwóch atomów może odgrywać ogromną rolę.
Jeśli przyjrzysz się uważnie strukturze różnych enancjomerów amfetaminy, zobaczysz różnicę w położeniu atomów w przestrzeni (niebieski to atom azotu). Jest to kluczowy punkt w wiązaniu się z białkami, na przykład z tym samym transporterem dopaminy (DAT).
Ponieważ "miejsce wiązania" docelowego białka nie rozpoznaje struktury całej cząsteczki, a jedynie układ poszczególnych atomów, i na tej podstawie cząsteczka białka albo zatrzymuje swoją pracę, albo jest aktywowana, niewielka różnica w położeniu przestrzennym jednego lub dwóch atomów może odgrywać ogromną rolę.
Jeśli przyjrzysz się uważnie strukturze różnych enancjomerów amfetaminy, zobaczysz różnicę w położeniu atomów w przestrzeni (niebieski to atom azotu). Jest to kluczowy punkt w wiązaniu się z białkami, na przykład z tym samym transporterem dopaminy (DAT).
Ciekawostka: Dexedrine była stosowana w medycynie kosmicznej i podczas lotów amerykańskich astronautów. Zabawa z ciśnieniem i hemodynamiką w zerowej grawitacji, z aktywną redystrybucją płynów ustrojowych, jest dość niebezpieczna.Ale potrzebujemy czegoś, co utrzyma astronautów w dobrej kondycji, prawda?
Oto skład apteczki astronauty - jak widać wkolumnach"Przechowywane/Używane", odkrywcy Księżyca lubili mieszać deksedrynę ze skopolaminą.
Mieszanka ta była podobno niezwykle skuteczna w leczeniu nudności. Istniały również przepisy wymagające od astronautów przyjmowania 10 mg deksedryny podczas schodzenia z orbity.
Oto skład apteczki astronauty - jak widać wkolumnach"Przechowywane/Używane", odkrywcy Księżyca lubili mieszać deksedrynę ze skopolaminą.
Mieszanka ta była podobno niezwykle skuteczna w leczeniu nudności. Istniały również przepisy wymagające od astronautów przyjmowania 10 mg deksedryny podczas schodzenia z orbity.
Bezpieczny środek uspokajający z niuansami
W historii i farmakologii stosowania różnych enancjomerów, oprócz zabawnego podboju Księżyca przez amfetaminę, było też kilka bardzo ciemnych stron, takich jak talidomid.
Kobiety są znane z tego, że stają się "warunkowo zdrowe" podczas ciąży z powodu poważnej "burzy hormonalnej", która objawia się bezsennością, nudnościami, niepokojem i dziwnymi preferencjami smakowymi, takimi jak domaganie się kanapki z dżemem i szynką o 1 w nocy. Pod koniec lat 50. lekarze zwrócili uwagę na coraz bardziej popularny talidomid, bezpieczny środek uspokajający bez poważnych skutków ubocznych.
Tak, łagodził niepokój i dziwne nieprawidłowości w zachowaniu, ale oto kicker - nigdy wcześniej nie był stosowany w ciąży, nawet u szczurów.
Zaledwie 2-3 lata po wprowadzeniu go do praktyki lekarze byli zaskoczeni narodzinami ogromnej liczby dzieci z różnego rodzaju deformacjami: niektóre nie miały nóg, niektóre nie miały rąk, a niektóre urodziły się bez mózgu (dosłownie). Zaczęli sprawdzać historie leków na receptę w ciąży i znaleźli talidomid.
W historii i farmakologii stosowania różnych enancjomerów, oprócz zabawnego podboju Księżyca przez amfetaminę, było też kilka bardzo ciemnych stron, takich jak talidomid.
Kobiety są znane z tego, że stają się "warunkowo zdrowe" podczas ciąży z powodu poważnej "burzy hormonalnej", która objawia się bezsennością, nudnościami, niepokojem i dziwnymi preferencjami smakowymi, takimi jak domaganie się kanapki z dżemem i szynką o 1 w nocy. Pod koniec lat 50. lekarze zwrócili uwagę na coraz bardziej popularny talidomid, bezpieczny środek uspokajający bez poważnych skutków ubocznych.
Tak, łagodził niepokój i dziwne nieprawidłowości w zachowaniu, ale oto kicker - nigdy wcześniej nie był stosowany w ciąży, nawet u szczurów.
Zaledwie 2-3 lata po wprowadzeniu go do praktyki lekarze byli zaskoczeni narodzinami ogromnej liczby dzieci z różnego rodzaju deformacjami: niektóre nie miały nóg, niektóre nie miały rąk, a niektóre urodziły się bez mózgu (dosłownie). Zaczęli sprawdzać historie leków na receptę w ciąży i znaleźli talidomid.
Oczywiście jego stosowanie zostało natychmiast wstrzymane i rozpoczęło się wieloletnie dochodzenie w sprawie tego, jak w ogóle został dopuszczony do obrotu. Nie będę zanudzał czytelnika perypetiami związanymi z próbami, ale przejdę do rzeczy.
Synteza, która nie była stereoselektywna, dała dwa enancjomery, D- i L-. Jeden z nich był naprawdę dobrym i odpowiednim środkiem uspokajającym bez skutków ubocznych, drugi był teratogenem, tj. powodował wrodzone deformacje.
Istotą toksycznego działania talidomidu (złego brata enancjomeru) było to, że podobnie jak gaz musztardowy, został włączony do DNA. Chociaż jest to tylko jeden z wielu mechanizmów toksycznego działania, które zostały odkryte, w sytuacji, gdy masz masę stale dzielących się komórek, które rosną skokowo, jest to krytyczne.
Synteza, która nie była stereoselektywna, dała dwa enancjomery, D- i L-. Jeden z nich był naprawdę dobrym i odpowiednim środkiem uspokajającym bez skutków ubocznych, drugi był teratogenem, tj. powodował wrodzone deformacje.
Istotą toksycznego działania talidomidu (złego brata enancjomeru) było to, że podobnie jak gaz musztardowy, został włączony do DNA. Chociaż jest to tylko jeden z wielu mechanizmów toksycznego działania, które zostały odkryte, w sytuacji, gdy masz masę stale dzielących się komórek, które rosną skokowo, jest to krytyczne.
Seria tragicznych wydarzeń i niepełnosprawności spowodowanych przez ten lek została nazwana tragedią talidomidu.Najciekawsze jest to, że firma produkująca lek wcale nie zbankrutowała na wypłatach dla ofiar; co więcej, Grünenthal nadal ma się dobrze i dobrze prosperuje, produkując opioidowy środek przeciwbólowy tramadol.
A czasami również wysysa marne 50 milionów euro różnym organizacjom osób niepełnosprawnych.
Ponadto, oczywiście, nasza "ukochana" FDA wprowadziła kilka dodatkowych obowiązkowych testów teratogenności, które przed tragedią talidomidu były wyłączną odpowiedzialnością firm farmaceutycznych.
Ketamina: halucynogen, antydepresant czy środek uspokajający?
Oprócz tego istnieje wiele innych przypadków, w których lokalizacja jednego lub dwóch atomów w cząsteczce była krytyczna, na przykład w syntezie citalopramu i escitalopramu (izomeru L).
Drugi różni się od pierwszego większym powinowactwem (selektywnością) do transportera serotoniny, który pompuje serotoninę z powrotem do neuronu po uwolnieniu. Kiedy transporter jest zablokowany, czas, w którym serotonina pozostaje w przestrzeni międzysynaptycznej wzrasta, a działanie przeciwdepresyjne leku odpowiednio wzrasta.
Z innych obiecujących leków przeciwdepresyjnych można wymienić ketaminę, która wcześniej była stosowana wyłącznie do znieczulenia ogólnego. Występuje ona również jako dwa izomery optyczne - arketamina (R-ketamina) i esketamina (S-ketamina).
Przez długi czas lekarze i farmakolodzy nie zwracali uwagi na różnice między racematem a mono-używanymi formami indywidualnymi, ale teraz, gdy substancja jest aktywnie badana jako lek przeciwdepresyjny i do leczenia różnego rodzaju zaburzeń lękowych, różnice te zyskały większą uwagę.
Arketamina jest ponad 4 razy mniej aktywna niż esketamina w odniesieniu do receptorów NMDA, których blokada jest przyczyną halucynacji.
A czasami również wysysa marne 50 milionów euro różnym organizacjom osób niepełnosprawnych.
Ponadto, oczywiście, nasza "ukochana" FDA wprowadziła kilka dodatkowych obowiązkowych testów teratogenności, które przed tragedią talidomidu były wyłączną odpowiedzialnością firm farmaceutycznych.
Ketamina: halucynogen, antydepresant czy środek uspokajający?
Oprócz tego istnieje wiele innych przypadków, w których lokalizacja jednego lub dwóch atomów w cząsteczce była krytyczna, na przykład w syntezie citalopramu i escitalopramu (izomeru L).
Drugi różni się od pierwszego większym powinowactwem (selektywnością) do transportera serotoniny, który pompuje serotoninę z powrotem do neuronu po uwolnieniu. Kiedy transporter jest zablokowany, czas, w którym serotonina pozostaje w przestrzeni międzysynaptycznej wzrasta, a działanie przeciwdepresyjne leku odpowiednio wzrasta.
Z innych obiecujących leków przeciwdepresyjnych można wymienić ketaminę, która wcześniej była stosowana wyłącznie do znieczulenia ogólnego. Występuje ona również jako dwa izomery optyczne - arketamina (R-ketamina) i esketamina (S-ketamina).
Przez długi czas lekarze i farmakolodzy nie zwracali uwagi na różnice między racematem a mono-używanymi formami indywidualnymi, ale teraz, gdy substancja jest aktywnie badana jako lek przeciwdepresyjny i do leczenia różnego rodzaju zaburzeń lękowych, różnice te zyskały większą uwagę.
Arketamina jest ponad 4 razy mniej aktywna niż esketamina w odniesieniu do receptorów NMDA, których blokada jest przyczyną halucynacji.
Z kolei izomer R ma dwie unikalne właściwości: aktywację receptorów AMPA (receptorów normalnie aktywowanych przez glutaminian i zaangażowanych w tworzenie tzw. długotrwałego potencjału - jednej z biologicznych podstaw procesu zapamiętywania) oraz tworzenie unikalnego metabolitu charakterystycznego tylko dla arketaminy - (2R,6R)-HNK.
Metabolit ten, zwany po prostu hydroksynorochetaminą, a dokładniej jej R-stereoizomerem, jest umiarkowanie silnym psychostymulantem i dobrym lekiem przeciwdepresyjnym.
Metabolit ten, zwany po prostu hydroksynorochetaminą, a dokładniej jej R-stereoizomerem, jest umiarkowanie silnym psychostymulantem i dobrym lekiem przeciwdepresyjnym.
Warto również wspomnieć o jego bracie bliźniaku, esketaminie. Jest to silniejszy antagonista NMDA i inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy. Jeśli jednak myślisz, że to dobra rzecz, byłbyś w błędzie. Przy dużej ilości tego neuroprzekaźnika człowiek zaczyna czuć się, delikatnie mówiąc, oderwany od rzeczywistości.
Przykładem takiego stanu może być delirium alkoholowe - w swoim mechanizmie ten patologiczny stan częściowo przypomina efekty podania czystej esketaminy.
Jeśli jednak pacjentowi zostanie wstrzyknięta bardzo duża ilość esketaminy, wpadnie on w bardzo łagodne (pod względem tolerancji) znieczulenie, po wyjściu z którego osoba będzie niemal całkowicie wolna od postnarkotycznego pobudzenia, które dość często obserwuje się przy stosowaniu "klasycznej" racemicznej ketaminy.
Przykładem takiego stanu może być delirium alkoholowe - w swoim mechanizmie ten patologiczny stan częściowo przypomina efekty podania czystej esketaminy.
Jeśli jednak pacjentowi zostanie wstrzyknięta bardzo duża ilość esketaminy, wpadnie on w bardzo łagodne (pod względem tolerancji) znieczulenie, po wyjściu z którego osoba będzie niemal całkowicie wolna od postnarkotycznego pobudzenia, które dość często obserwuje się przy stosowaniu "klasycznej" racemicznej ketaminy.
A to tylko niewielki ułamek wszystkich możliwych przykładów różnic w aktywności biologicznej izomerów optycznych leków.
Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych, które powinny ujawnić te najbardziej istotne klinicznie różnice w aktywności substancji, które wcześniej były stosowane tylko jako mieszaniny racemiczne.
A różnice te mogą być znikome w swojej sile (nic niebezpiecznego nie stanie się pacjentowi, jeśli użyje citalopramu zamiast escitalopramu) lub bardzo ważne, jak w przypadku talidomidu.
Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych, które powinny ujawnić te najbardziej istotne klinicznie różnice w aktywności substancji, które wcześniej były stosowane tylko jako mieszaniny racemiczne.
A różnice te mogą być znikome w swojej sile (nic niebezpiecznego nie stanie się pacjentowi, jeśli użyje citalopramu zamiast escitalopramu) lub bardzo ważne, jak w przypadku talidomidu.