Kliniczne zastosowanie konopi indyjskich

[Brain]

Konopie indyjskie zawierają około 500 cząsteczek w 18 klasach chemicznych, w tym około 100 związków pochodzenia roślinnego (fitokannabinoidów), terpenów i flawonoidów. Najbardziej scharakteryzowanymi fitokannabinoidami są Δ9-tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD).

Głównym kannabinoidem jest delta-9-tetrahydrokannabinol (Δ9-THC), który jest powszechnie znany ze swoich psychoaktywnych efektów. Rośliny konopi o wysokiej zawartości Δ9-THC nazywane są marihuaną, podczas gdy rośliny konopi o wysokiej zawartości kannabidiolu (CBD) i niewielkiej lub zerowej zawartości Δ9-THC znane są jako konopie. CBD ma mniej silne działanie psychotropowe.

Inne kannabinoidy obejmują ∆9-tetrahydrokannabinol i inne mniej zbadane kannabinoidy, w tym kannabinol (CBD) i ∆8-tetrahydrokannabiwarynę.

Układ endokannabinoidowy
Układ endokannabinoidowy jest szeroko rozpowszechnionym systemem sygnalizacji lipidowej o szerokim zakresie funkcji regulacyjnych w organizmie.

System składa się z receptorów kannabinoidowych 1 (CB1) i 2 (CB2), a także endogennych ligandów sygnalizacyjnych, N-arachidonylo-etanoloamidu (AEA) i sn-2-arachidonoiloglicerolu (2-AG).

Receptor CB1

• Najczęstszy receptor sprzężony z białkiem G w mózgu, zlokalizowany głównie w aksonach i presynaptycznych zakończeniach nerwowych.
• Receptor ten występuje szczególnie obficie w korze nowej, hipokampie, zwojach podstawy mózgu, móżdżku i pniu mózgu.
• Występuje również w niektórych miejscach poza OUN

Receptor CB2

• Występują głównie na peryferiach, gdzie wpływają na cytokiny i migrację komórek.
• W OUN ekspresja receptora CB2 jest związana ze stanem zapalnym i zlokalizowana głównie w mikrogleju.

Aktywacja receptorów CB1 w presynaptycznych zakończeniach nerwowych powoduje:

• Aktywację kanałów potasowych i zamknięcie zależnych od napięcia kanałów wapniowych.
• Hiperpolaryzację zakończenia presynaptycznego (znaną jako indukowane depolaryzacją tłumienie hamowania (DSI)).
• Hiperpolaryzacja bezpośrednio hamuje uwalnianie hamujących i pobudzających neuroprzekaźników, takich jak glutaminian, acetylocholina i dopamina.
• Pośrednie hamowanie innych neuroprzekaźników, w tym serotoniny, N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), opiatów i kwasu γ-aminomasłowego (GABA).
• Hamowanie nadmiernej aktywacji powyższych neuroprzekaźników zapewnia zatem neuroprotekcję przed ekscytotoksycznością.

Obecnie zaobserwowano, że endokannabinoidy bezpośrednio i pośrednio regulują kilka ważnych procesów fizjologicznych:
Apetyt i trawienie.

• Metabolizm energetyczny
• Termogenezę
• Funkcje układu odpornościowego i stan zapalny
• Funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego.
• Rozwój neuronów
• Plastyczność synaptyczna, uczenie się i pamięć
• Ból i nocycepcja
• Ruch i zachowania psychomotoryczne
• Cykle snu/budzenia
• Regulacja stresu i emocji

Farmakologia kliniczna kannabinoidów
Wiele informacji na temat farmakologii klinicznej kannabinoidów zostało przeprowadzonych przy użyciu egzogennego kannabinoidu, Δ9-THC, i jego skutków podczas rekreacyjnego używania konopi indyjskich.

Farmakodynamika
Badane kannabinoidy obejmują przede wszystkim Δ9-THC, ale przeprowadzono również badania nad CBD, kannabinolem (CBN), kannabigerolem (CBG) i tetrahydrokannabiwaryną (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THCprzypomina anandamid pod względem powinowactwa do CB1 i jest częściowym agonistą receptorów CB1, choć z mniejszą skutecznością niż anandamid.
• Jeszcze niższa skuteczność na CB2 niż na receptorach CB1
• Jako częściowy agonista, w zależności od poziomu ekspresji tych receptorów i wydajności sprzęgania, THC albo je aktywuje, albo blokuje ich aktywację przez inne kannabinoidy.
• Jest on odpowiedzialny za psychoaktywne działanie marihuany. W działaniu psychoaktywnym pośredniczy receptor CB1.
• Ma również silne właściwości przeciwutleniające, które są silniejsze niż α-tokoferol i askorbinian.
• Ma również właściwości neuroprotekcyjne.

CBD.

• Nie wykazuje wykrywalnej psychoaktywności i ma niskie powinowactwo do receptorów CB1 lub CB2.
• Mimo niskiego powinowactwa do tych receptorów, najnowsze dowody sugerują jego rolę jako antagonisty CB2 poprzez odwrotny agonizm na receptorze CB2. Antagonizm CB2 przyczynia się do działania przeciwzapalnego poprzez hamowanie migracji komórek odpornościowych.
• Sugeruje się, że ma działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciw nudnościom, przeciwwymiotne, przeciwpsychotyczne i przeciwlękowe.

11-hydroksy-▵9-THC: główny aktywny metabolit THC i częściowo odpowiedzialny za psychoaktywne działanie THC.

CBN: powstaje w wyniku reakcji utleniania Δ9 -THC i wykazuje pewne właściwości immunosupresyjne.

CBG: ma częściową aktywność agonistyczną receptorów CB1 i CB2 i jest związany z właściwościami przeciwbólowymi i przeciwzapalnymi.

THCV: działa jako antagonista receptora CB1 i częściowy agonista receptora CB2 i może mieć pewne właściwości przeciwdrgawkowe.

Cannabichromene - brak właściwości psychoaktywnych

Chociaż THC i CBD działają poprzez receptory CB1 i CB2, prawdopodobne jest kilka dodatkowych działań farmakologicznych.

Farmakokinetyka
Informacje farmakokinetyczne dotyczące kannabinoidów odnoszą się jednak niemal wyłącznie do ich głównego składnika, Δ9-THC. Ma on częściowe działanie agonistyczne zarówno na receptory CB1, jak i CB2, a także działa na receptory inne niż CB i inne cele w całym organizmie.

• Palenie - szybszy początek działania (w ciągu kilku minut), wyższy poziom kannabinoidów we krwi i krótki czas trwania efektów farmakodynamicznych.
• Waporyzacja - porównywalne stężenia w osoczu do tych uzyskiwanych podczas palenia marihuany; jednak wchłanianie jest nieco szybsze.
• Podanie doustne - wolniejszy początek działania, niższy szczytowy poziom kannabinoidów we krwi i znacznie dłuższy czas trwania efektów farmakodynamicznych.
• Δ9-THCjest wysoce lipofilny i ulega dystrybucji w tkance tłuszczowej, wątrobie, płucach i śledzionie.
• Jednak ilość Δ9-THC dostarczana z produktów z konopi indyjskich nie jest jednolita, co stanowi istotną zmienną w ocenie farmakokinetyki leku.
• Okres półtrwania Δ9-THC dla rzadkich użytkowników wynosi 1,3 dnia, a dla częstych użytkowników 5-13 dni.
• Dystrybucja Δ9-THC w organizmie jest również zależna od czasu, ale rozpoczyna się natychmiast po wchłonięciu.
• Większość metabolizmu kannabinoidów zachodzi w wątrobie i wytwarzane są różne metabolity; zależy to jednak od jakości preparatu i drogi podania. Na przykład, Δ9-THC jest metabolizowany w wątrobie przez mikrosomalną hydroksylację i utlenianie katalizowane przez enzymy kompleksu cytochromu P450 (CYP).

Lecznicze produkty z konopi indyjskich
Na rynku obecnych jest około 150 niezatwierdzonych produktów leczniczych z konopi indyjskich, które muszą być zgodne z australijskim standardem dla marihuany leczniczej.

• Produkty z przewagą CBD (≥98% czystego CBD ) znajdują się w wykazie 4 [leki wydawane wyłącznie na receptę, gdy są przepisywane pacjentom ze schorzeniami wymagającymi nadzoru medycznego].
• Z kolei produkty z THC są lekami kontrolowanymi z Wykazu 8 [co oznacza, że recepty wymagają zatwierdzenia przez stanowy lub terytorialny departament zdrowia, ponieważ THC jest klasyfikowany jako lek uzależniający].

Wiele produktów zawiera różne proporcje CBD i THC, na przykład 10:1, 20:1 lub 50:1.

Niektóre produkty zawierają samo CBD lub THC jako wysoce oczyszczony aktywny składnik farmaceutyczny (API) - zawierający preparaty, często określane jako izolaty. Preparaty te nie zawierają innych kannabinoidów, terpenów ani flawonoidów.

Inne produkty zawierają CBD i/lub THC z pełnym spektrum składników roślin konopi, w tym innymi fitokannabinoidami (np. kannabichromenem, kannabigerolem, kwasem ∆9-tetrahydrokannabinolowym lub kwasem kannabidiolowym), a także terpenami i flawonoidami, z których wszystkie mogą mieć działanie terapeutyczne. Aby dokładnie ustalić, co zawiera leczniczy produkt z konopi indyjskich, można zwrócić się do producenta o certyfikat analizy. Terapeutyczne dzienne dawki CBD wynoszą zazwyczaj od 50 mg do 1500 mg, czyli więcej niż w przypadku THC, które wynoszą od 5 mg do 20 mg.

Jedynymi lekami na bazie konopi zarejestrowanymi przez australijskie TGA są Nabiximols (Sativex) i CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Ten specjalnie opracowany ekstrakt jest dostępny w postaci aerozolu ustno-śluzówkowego ze średnim szczytowym stężeniem w osoczu w ciągu 2 - 4 godzin.
• 80 mg ekstraktów (nabiximols) w oleju z mięty pieprzowej z Cannabis sativa L., folium cum flore (liść i kwiat konopi), co odpowiada 27 mg delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) i 25 mg kannabidiolu (CBD) oraz mniejszym ilościom innych kannabinoidów (łącznie 56 mg kannabinoidów).
• Jest wskazany w leczeniu spastyczności związanej ze stwardnieniem rozsianym.

Epidyolex.

• Doustnie przez strzykawkę.
• Wskazany w leczeniu trudnej do leczenia padaczki u dzieci
• Epidyolex zawiera 100 mg CBD/ml oleju sezamowego i jest pozbawiony THC.
• Epidyolex został niedawno wpisany na listę Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS), a rząd Australii subsydiuje jego koszt.

Inne leki na bazie konopi indyjskich, które zostały zarejestrowane przez organy regulacyjne poza Australią, ale nie są zarejestrowane w Australii, obejmują:

Dronabinol (Marinol).

• Izomer THC, który występuje w postaci preparatu na bazie oleju, który może być następnie dostarczany w postaci kapsułki lub płynu. Nazwa "dronabinol" jest używana w odniesieniu do czystego, syntetycznie otrzymywanego delta-9-tetrahydrokannabinolu, a nie ekstrahowanego delta-9-tetrahydrokannabinolu obecnego w Sativex.
• Zarejestrowany przez FDA do leczenia anoreksji u pacjentów z AIDS oraz do leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią, gdy standardowe leczenie przeciw nudnościom zawiodło.

Nabilone.

• Syntetyczny analog kannabinoidów do podawania doustnego, który osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 4 godzin.
• Syntetycznie produkowany i zarejestrowany w USA przez FDA do leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią.

Stosowanie konopi indyjskich w chorobach psychicznych

Zaburzenia lękowe

Interakcja z receptorem CB1 ma modulujący wpływ na:

• transmisję GABAergiczną i Glutamatergiczną
• Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA)
• aktywację układu odpornościowego
• Neuroplastyczność.
• W działaniu przeciwlękowym (i przeciwdepresyjnym) może również pośredniczyć działanie serotoninergiczne CBD poprzez aktywację receptora 5-HT1A i agonizm receptora CB1 THC.
• Postuluje się również modulację limbicznych i paralimbicznych obszarów mózgu.
• CBD może częściowo hamować psychoaktywne działanie THC, powodując anksjolizę.
• Badania nie wykazują związku przyczynowego między lękiem a używaniem konopi indyjskich
• Niewielkie badanie wykazało korzyści w zaburzeniach lękowych.
• W przypadku lęku społecznego, wstępne leczenie CBD znacznie zmniejszyło niepokój, zaburzenia poznawcze i dyskomfort w mowie grupy lęku społecznego i znacznie zmniejszyło nadpobudliwość w ich mowie antycypacyjnej w porównaniu z grupą placebo.

PTSD

W korze przedczołowej, ciele migdałowatym, PAG i hipokampie występuje wysokie stężenie receptorów endokannabinoidowych, które odgrywają rolę w nabywaniu i wygaszaniu strachu.

Niewielkie retrospektywne badanie 80 pacjentów analizujące objawy PTSD wykazało ponad 75% redukcję wyników objawów w skali Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS ), gdy pacjenci z PTSD używali konopi indyjskich w porównaniu z osobami, które ich nie używały. Trwają dalsze badania.

Nabilon był skuteczny w zmniejszaniu koszmarów sennych w PTSD, ale po zaprzestaniu jego stosowania występowały nawroty.

• Dawkowanie w PTSD: 5 mg na 1 godzinę przed snem i miareczkowane do 4,0 mg.
• Tolerancja była różna.
• Długoterminowe bezpieczeństwo nie zostało ustalone
• Ostrożnie u pacjentów z psychozą lub BPAD.

Depresja

• W potencjalnym działaniu przeciwdepresyjnym pośredniczy modulacja układu endokannabinoidowego i receptora 5-HT1A.
• Wyniki stosowania kannabinoidów w depresji są mieszane.
• Jedno z badań z udziałem pacjentów z rakiem stosujących nabiximole wykazało znaczące obniżenie nastroju u tych, którzy stosowali najwyższą dawkę (11-16 rozpyleń dziennie) w porównaniu z placebo.
• Ze względu na związek przyczynowy między konopiami indyjskimi a depresją, należy unikać wyższych dawek THC u osób z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD) lub obniżonym nastrojem.
• Pomimo potencjalnej szkodliwości, przekrojowe badanie użytkowników marihuany leczniczej (1429 użytkowników) wykazało, że około 50% stosowało ją w leczeniu depresji, a 58% w leczeniu lęku z postrzeganą skutecznością i jako substytut recept farmaceutycznych.

Bezsenność

• Przeprowadzono tylko jedno badanie RCT dotyczące przewlekłej bezsenności. Badanie wykazało, że dwutygodniowe nocne podjęzykowe podawanie ekstraktu kannabinoidowego (ZTL-101) było dobrze tolerowane i poprawiło objawy bezsenności oraz jakość snu u osób z objawami przewlekłej bezsenności.
• Kannabinoidy wykazują wtórny korzystny wpływ na sen u pacjentów z bólem, lękiem i PTSD, ale dowody są słabe.

Psychoza i schizofrenia

• THC, składnik psychoaktywny i agonista receptora CB1, jest silnie związany z psychozą, a dane sugerują związek przyczynowy.
• Dane z 11 ośrodków w Europie i Brazylii obejmujących pacjentów z pierwszym epizodem psychozy wykazały, że codzienne używanie konopi indyjskich wiązało się ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia zaburzeń psychotycznych w porównaniu z osobami nigdy ich nie używającymi, z prawie pięciokrotnie zwiększonym prawdopodobieństwem codziennego używania konopi indyjskich o wysokiej mocy THC.
• Ekspozycja na THC zwiększa pozakomórkowe stężenie dopaminy i glutaminianu oraz zmniejsza stężenie GABA w korze przedczołowej, przy czym wzrost stężenia glutaminianu w prążkowiu jest powiązany z ostrą psychozą wywołaną konopiami indyjskimi.
• Z drugiej strony, kannabidiol (CBD) nie aktywuje silnie receptora CB1, co przyczynia się do jego minimalnych niekorzystnych efektów psychomimetycznych.
• CBD pośrednio wzmacnia endogenną sygnalizację anandamidu poprzez hamowanie wewnątrzkomórkowej degradacji anandamidu katalizowanej przez enzym hydrolazę amidu kwasu tłuszczowego (FAAH), co przyczynia się do działania przeciwpsychotycznego.
• Mechanizmy alternatywne do hamowania FAAH przyczyniające się do działania przeciwpsychotycznego obejmują interakcje z receptorami serotoninowymi 5-HT1A , receptorami GPR55 i receptorami przejściowego potencjału receptora waniloidowego-1.
• Wykazano, że CBD jest korzystne w przypadku pozytywnych objawów psychotycznych i schizofrenii opornej na leczenie w dawkach 600-1500 mg/dobę. W badaniach przepisywano CBD jako środek wspomagający i porównywano go samodzielnie z lekami przeciwpsychotycznymi. CBD było dobrze tolerowane w badaniach. Ponadto wzrost poziomu anandamidu przez CBD był związany z poprawą kliniczną.
• Niedawne badanie RCT z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że 600 mg CBD tymczasowo znormalizowało nieprawidłową aktywność mózgu w obszarach przyhipokampalnych, prążkowia i śródmózgowia, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem psychozy, oferując potencjał jako środek ochronny u młodych pacjentów z klinicznym wysokim ryzykiem (CHR) psychozy.
• Trwające badanie kliniczne w Wielkiej Brytanii ocenia skuteczność 600 mg CBD dziennie w zmniejszaniu objawów psychozy u młodych ludzi z klinicznym wysokim ryzykiem psychozy.

Choroba afektywna dwubiegunowa

• Używanie konopi indyjskich może zwiększać ryzyko wystąpienia manii i choroby afektywnej dwubiegunowej, choć dowody nie są tak mocne, jak w przypadku psychozy.
• Opisy przypadków stosowania CBD są mieszane.
• Postuluje się rolę agonistów receptora CB2 w stabilizacji nastroju.
• DHD
• Jakościowa analiza dyskusji na forach internetowych na temat używania konopi indyjskich i ADHD wykazała, że jedna czwarta osób uznała konopie indyjskie za środek terapeutyczny w ADHD.
• Dorośli z ADHD mogą stanowić podgrupę osób, które doświadczają zmniejszenia objawów i braku zaburzeń poznawczych po zastosowaniu kannabinoidów, jak wykazano w pilotażowym badaniu RCT z użyciem nabiximolu (kombinacji kannabinoidów/terpenów) w sprayu do jamy ustnej u 30 dorosłych z ADHD przez 6 tygodni .