Wprowadzenie
Przedstawione tutaj prace pokazały możliwość syntezy klonazolamu (znanego również jako klonitrazolam; 6-(2-chlorofenylo)-1-metylo-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina). Ta ścieżka syntezy pozwala na skalowanie reakcji i zwiększenie jej wydajności. Nie ma potrzeby stosowania trudnych technik laboratoryjnych ani drogiego szkła. Trzeba jednak znaleźćdość nietypowe odczynniki i zachować przy nich ostrożność.
Sprzęt i szkło.
- Kolby okrągłodenne w kształcie gruszki 20 ml X2;
- ZestawTLC (opcjonalnie);
- Podgrzewanemieszadło magnetyczne;
- Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,01 - 100 g);
- Pipeta Pasteura;
- Aspirator strumienia wody (opcjonalnie);
- Kolba Buchnera i lejek (lub mały filtr Schotta);
- Konwencjonalny lejek;
- bibuła filtracyjna;
- Chłodnica zwrotna (mała);
- Zlewki 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Pręt szklany;
- Cylinder miarowy na 10 ml i 100 ml;
- Lejki rozdzielające 50 ml x2;
- Wyparka obrotowa (opcjonalnie);
- Łaźnia wodna/olejowa.
Odczynniki:
- 2-Amino-2′-chloro-5-nitrobenzofenon 1,66 g, 6 mmol;
- 2-chloro-1,1,1-trietoksyetan 1,38 g, 6,9 mmol;
- Kwas octowy lodowaty 378 mkL;
- Toluen 5 ml;
- Wodorowęglan sodu (Na2CO3) ~50 g;
- Bezwodny siarczan magnezu (MgSO4) ~50 g;
- Aceton 60 ml;
- Jodek sodu (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Dichlorometan (CH2Cl2) ~50 mL;
- Woda destylowana, ~1 L;
- Tiosiarczan sodu (Na2S2O3) 2 g;
- Etanol (EtOH) 60 mL;
- Azydek sodu (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Octan etylu (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahydrofuran 30 mL;
- Trifenylofosfina 1,89 g, 2,4 mmol;
- Heksan ~100 mL;
- Acetylohydrazyna (acetydrazyd), 90%, 29 mg, 0,35 mmol;
- Metanol, 3 mL + ~50 mL;
- Eter metylowy tert-butylu ~50 mL.
Temperatura topnienia: 229 °C - 231 °C;
Masa cząsteczkowa: 353,77 g/mol;
Gęstość: 1,5±0,1 g/ml (20 °C);
Numer CAS: 33887-02-4.
Procedura
5-(2-chlorofenylo)-2-etoksy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinaMieszaninę 2-amino-2′-chloro-5-nitrobenzofenonu (1,66 g, 6 mmol), 2-chloro-1,1,1-trietoksyetanu (1,38 g, 6,9 mmol), lodowatego kwasu octowego (360 μL) i toluenu (5 ml) poddano działaniu wrzenia zwrotnego przez 6 godzin w kolbie okrągłodennej o pojemności 20 ml w kształcie gruszki. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozdzielono między octan etylu i nasycony wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu) i usunięto lotne substancje, uzyskując brązowy olej, który rozpuszczono w acetonie (60 ml).
Dodano jodek sodu (1,35 g, 9 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę (zawierającą niewielką ilość tiosiarczanu sodu). Warstwę organiczną zebrano i wysuszono (bezwodnym siarczanem magnezu). Po usunięciurozpuszczalnika otrzymano brązowy olej (2,62 g).
Rozpuszczono go w etanolu (60 ml) i dodano azydek sodu (780 mg, 12 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono do małej objętości pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zebrano i odparowano, uzyskując brązowy olej (2,36 g), który rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml).
Dodano wodę (600 μl) i trifenylofosfinę (1,89 g, 2,4 mmol), a mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano do sucha, uzyskując brązowy olej (3,76 g). Jego część (960 mg) oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (TLC) (żel krzemionkowy, 2 mm; heksan/octan etylu, 7/3), uzyskując jasnożółty proszek (158 mg): m.p. 119°C-121°C.
6-(2-chlorofenylo)-1-metylo-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina (klonazolam)
Roztwór 5-(2-chlorofenylo)-2-etoksy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepiny (100 mg, 0.29 mmol), acetylohydrazyny (acethydrazide, 90%, 29 mg, 0.35 mmol) i lodowatego kwasu octowego (18 μL) w metanolu (3 mL) mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej.
Roztwór 5-(2-chlorofenylo)-2-etoksy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepiny (100 mg, 0.29 mmol), acetylohydrazyny (acethydrazide, 90%, 29 mg, 0.35 mmol) i lodowatego kwasu octowego (18 μL) w metanolu (3 mL) mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej.
Substancje lotne usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcierano z eterem metylo-tert-butylowym, uzyskując żółty proszek (99 mg). Proszek ten ogrzewano (w łaźni piaskowej w temperaturze 225°C) przez 10 minut pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółty proszek. Oczyszczono go za pomocą preparatywnej TLC (żel krzemionkowy, 2 mm; octan etylu/metanol, 9/1) i rozcierano z eterem metylowo-tert-butylowym, uzyskując prawie bezbarwne ciało stałe (50 mg, 0,14 mmol, 48%) m. p. 231°C -233°C (lit. 229°C -231°C).
Last edited: