tłumaczenie autorstwa beagle i rod, zaczerpnięte z vespiary. sprawdź link 4 referencje!!!
Wprowadzenie
Jest to jeden z najbardziej obiecujących obszarów badań nad analogami kokainy, z jakim się zetknąłem. W artykule [1] autorzy próbowali znaleźć odpowiednik metadonu dla osób uzależnionych od kokainy. To znaczy, substancję, która miałaby niektóre z efektów kokainy bez całej euforii (Coke-Lite®, jak przypuszczam, będzie się nazywać [uwaga fidelis: myślę, że byłoby zabawnie, gdyby nazwali to dietetyczną colą lol]). Badania opierały się na pracy wykonanej w 1973 r. (przez Clarke'a [2]), w której wykonano serię podobnych związków i stwierdzono, że nie powodują one stymulacji u myszy (tj. żadnej zabawy). Jednak w tym badaniu stwierdzono, że związki te były do 30 razy silniejsze od kokainy w blokowaniu transportu dopaminy lub wiązania kokainy z jej receptorem. Wyniki są więc dość mylące. Być może naukowcy faktycznie znaleźli trop w swoich poszukiwaniach kokainy-adonu, a może znaleźli serię śmiesznie łatwych do zsyntetyzowania, bardzo silnych analogów kokainy. Tak czy inaczej, interesująca praca. Obecnie strzelają do małp, aby sprawdzić, czy im się to podoba, czy nie, ale może minąć wiele lat, zanim opublikują swoje prace. Może ktoś mógłby im pomóc. Zawsze powtarzam: nigdy nie wysyłaj małpy, by wykonała pracę człowieka.
W pracy Clarke'a z 1973 roku [2] zsyntetyzowano serię strukturalnie zredukowanych analogów kokainy, w których 2 węgle i grupa estrowa zostały usunięte ze szkieletu tropanu, dając 4-fenylo-piperydyny z grupą estrową w pozycji 3. Najbardziej aktywny związek w ich serii jest około 30 razy silniejszy od kokainy (w blokowaniu wychwytu dopaminy). Synteza jest znacznie łatwiejsza niż w przypadku jakiegokolwiek innego aktywnego analogu kokainy i rozpoczyna się od nieegzotycznych odczynników.
Głównym materiałem wyjściowym stosowanym przez autorów jest arekolina (ester metylowy 3,4-nienasyconego kwasu N-metylopiperydyno-3-karboksylowego), aktywna substancja popularnego czerwonego orzecha betelu. Traktowanie tego alfa,beta-nienasyconego estru odczynnikiem Grignarda, bromkiem 4-chlorofenylomagnezowym, dało cztery produkty, które łatwo pogrupować w dwie formy racemiczne każdego izomeru cis- i trans-. Racemiczny izomer cis jest dwa razy silniejszy od kokainy, podczas gdy racemiczny izomer trans jest tylko o połowę silniejszy.
Autorzy zaczynają od arekoliny (aktywny związek w orzechach betelu: ester metylowy kwasu N-metylopiperydyno-3-karboksylowego z podwójnym wiązaniem między pozycjami 3 i 4). Reakcja tego z odczynnikiem Grignarda z bromkiem 4-chlorofenylomagnezowym daje mieszaninę w sumie czterech dyskretnych jednostek: cis- i trans-mieszaniny w stosunku 3:1, z których każda składa się z dwóch izomerów, przy czym każdy izomer jest również racemiczny, z których wszystkie autorzy rozwiązują poprzez frakcyjną krystalizację jako ich dibenzoilowe kwasy winowe, ale nie jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ każdy z izomerów jest aktywny. Bromowodorek arekoliny jest dość tanim komercyjnym materiałem wyjściowym, 80 USD / 50 g od Aldricha. Myślę też, że jest on stosowany w medycynie weterynaryjnej.
Syntetyczny zarys
Wolną bazę arekoliny przygotowano przez traktowanie bromowodorku arekoliny ze stężonym wodnym wodorowęglanem sodu, a następnie ekstrakcję chlorkiem metylenu, dokładne suszenie ekstraktów nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie filtrację ssącą i odparowanie rozpuszczalnika w próżni. Wolna baza została następnie użyta w następnym kroku.
Do 166 ml 1M bromku 4-chlorofenylomagnezowego w 700 ml eteru dodano 12,9 g wolnej zasady arekolinowej w 300 ml eteru w temperaturze -10°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 30 minut, wylano na lód i potraktowano 200 ml 10% HCl. Warstwę wodną oddzielono, przemyto 200 ml eteru, schłodzono w łaźni lodowej i dodano 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Roztwór ekstrahowano 2x100ml eteru, przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Surową mieszaninę krystalizowano z EtOAc/heksanu, otrzymując racemiczny cis-izomer w postaci białego ciała stałego (5 g, 22%). Dodatkowy izomer cis (Suma: 12.4g, 56%, mp 98-99°C), jak również 2.0g (18%) izomeru trans otrzymano przez chromatografię flash roztworu macierzystego.
Wprowadzenie
Jest to jeden z najbardziej obiecujących obszarów badań nad analogami kokainy, z jakim się zetknąłem. W artykule [1] autorzy próbowali znaleźć odpowiednik metadonu dla osób uzależnionych od kokainy. To znaczy, substancję, która miałaby niektóre z efektów kokainy bez całej euforii (Coke-Lite®, jak przypuszczam, będzie się nazywać [uwaga fidelis: myślę, że byłoby zabawnie, gdyby nazwali to dietetyczną colą lol]). Badania opierały się na pracy wykonanej w 1973 r. (przez Clarke'a [2]), w której wykonano serię podobnych związków i stwierdzono, że nie powodują one stymulacji u myszy (tj. żadnej zabawy). Jednak w tym badaniu stwierdzono, że związki te były do 30 razy silniejsze od kokainy w blokowaniu transportu dopaminy lub wiązania kokainy z jej receptorem. Wyniki są więc dość mylące. Być może naukowcy faktycznie znaleźli trop w swoich poszukiwaniach kokainy-adonu, a może znaleźli serię śmiesznie łatwych do zsyntetyzowania, bardzo silnych analogów kokainy. Tak czy inaczej, interesująca praca. Obecnie strzelają do małp, aby sprawdzić, czy im się to podoba, czy nie, ale może minąć wiele lat, zanim opublikują swoje prace. Może ktoś mógłby im pomóc. Zawsze powtarzam: nigdy nie wysyłaj małpy, by wykonała pracę człowieka.
W pracy Clarke'a z 1973 roku [2] zsyntetyzowano serię strukturalnie zredukowanych analogów kokainy, w których 2 węgle i grupa estrowa zostały usunięte ze szkieletu tropanu, dając 4-fenylo-piperydyny z grupą estrową w pozycji 3. Najbardziej aktywny związek w ich serii jest około 30 razy silniejszy od kokainy (w blokowaniu wychwytu dopaminy). Synteza jest znacznie łatwiejsza niż w przypadku jakiegokolwiek innego aktywnego analogu kokainy i rozpoczyna się od nieegzotycznych odczynników.
Głównym materiałem wyjściowym stosowanym przez autorów jest arekolina (ester metylowy 3,4-nienasyconego kwasu N-metylopiperydyno-3-karboksylowego), aktywna substancja popularnego czerwonego orzecha betelu. Traktowanie tego alfa,beta-nienasyconego estru odczynnikiem Grignarda, bromkiem 4-chlorofenylomagnezowym, dało cztery produkty, które łatwo pogrupować w dwie formy racemiczne każdego izomeru cis- i trans-. Racemiczny izomer cis jest dwa razy silniejszy od kokainy, podczas gdy racemiczny izomer trans jest tylko o połowę silniejszy.
Autorzy zaczynają od arekoliny (aktywny związek w orzechach betelu: ester metylowy kwasu N-metylopiperydyno-3-karboksylowego z podwójnym wiązaniem między pozycjami 3 i 4). Reakcja tego z odczynnikiem Grignarda z bromkiem 4-chlorofenylomagnezowym daje mieszaninę w sumie czterech dyskretnych jednostek: cis- i trans-mieszaniny w stosunku 3:1, z których każda składa się z dwóch izomerów, przy czym każdy izomer jest również racemiczny, z których wszystkie autorzy rozwiązują poprzez frakcyjną krystalizację jako ich dibenzoilowe kwasy winowe, ale nie jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ każdy z izomerów jest aktywny. Bromowodorek arekoliny jest dość tanim komercyjnym materiałem wyjściowym, 80 USD / 50 g od Aldricha. Myślę też, że jest on stosowany w medycynie weterynaryjnej.
Syntetyczny zarys
Wolną bazę arekoliny przygotowano przez traktowanie bromowodorku arekoliny ze stężonym wodnym wodorowęglanem sodu, a następnie ekstrakcję chlorkiem metylenu, dokładne suszenie ekstraktów nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie filtrację ssącą i odparowanie rozpuszczalnika w próżni. Wolna baza została następnie użyta w następnym kroku.
Do 166 ml 1M bromku 4-chlorofenylomagnezowego w 700 ml eteru dodano 12,9 g wolnej zasady arekolinowej w 300 ml eteru w temperaturze -10°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 30 minut, wylano na lód i potraktowano 200 ml 10% HCl. Warstwę wodną oddzielono, przemyto 200 ml eteru, schłodzono w łaźni lodowej i dodano 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Roztwór ekstrahowano 2x100ml eteru, przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Surową mieszaninę krystalizowano z EtOAc/heksanu, otrzymując racemiczny cis-izomer w postaci białego ciała stałego (5 g, 22%). Dodatkowy izomer cis (Suma: 12.4g, 56%, mp 98-99°C), jak również 2.0g (18%) izomeru trans otrzymano przez chromatografię flash roztworu macierzystego.
