Wprowadzenie
Dezocine, sprzedawana pod marką Dalgan, jest atypowym opioidowym lekiem przeciwbólowym stosowanym w leczeniu bólu. Stosuje się go we wlewie dożylnym i wstrzyknięciu domięśniowym. Dezokina jest modulatorem receptora opioidowego, działającym jako częściowy agonista receptorów opioidowych μ- i κ-. Ma podobny profil działania do pokrewnych opioidów działających na receptor opioidowy μ, w tym analgezję i euforię. Jednak w przeciwieństwie do innych opioidów działających na receptor κ-opioidowy,Dezocine nie wywołuje skutków ubocznych, takich jak dysforia lub halucynacje w żadnej dawce stosowanej terapeutycznie.
Dezocine należy do grupy benzomorfanów opioidów. Jest spokrewniona z innymi opioidami benzomorfanowymi, takimi jak pentazocyna. Dezokina jest niezwykła wśród opioidów, ponieważ jest jedną z niewielu amin pierwszorzędowych, o których wiadomo, że są aktywne jako opioidy (wraz z bisnortilidyną, aktywnym metabolitem tyldyny).
Dezokina [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5α-metylo-5,11-metanobenzocyklododecen-31-ol, bromowodorek]. jest bladobiałym krystalicznym proszkiem. Nie ma wyraźnego zapachu. Sól jest rozpuszczalna w 20 mg / ml, a 2% roztwór ma pH 4,6.
Synteza Dezocine rozpoczyna się od kondensacji 1-metylo-7-metoksy-2-tetralonu z 1,5-dibromopentanem przy użyciu NaH lub tert-butlenku potasu. Otrzymuje się 1-(5-bromopentylo)-1-metylo-7-metoksy-2-tetralon, który jest następnie cyklizowany z NaH w celu wytworzenia 5-metylo-3-metoksy-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5,11-metanobenzocyklododeken-13-onu. Produkt jest następnie poddawany działaniu chlorowodorku hydroksyloaminy z wytworzeniem oksymu. Reakcja redukcji w gazowym wodorze wytwarza mieszaninę izomeryczną, z której produkt końcowy jest krystalizowany i rozszczepiany za pomocą HBr.
Dezocine należy do grupy benzomorfanów opioidów. Jest spokrewniona z innymi opioidami benzomorfanowymi, takimi jak pentazocyna. Dezokina jest niezwykła wśród opioidów, ponieważ jest jedną z niewielu amin pierwszorzędowych, o których wiadomo, że są aktywne jako opioidy (wraz z bisnortilidyną, aktywnym metabolitem tyldyny).
Dezokina [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5α-metylo-5,11-metanobenzocyklododecen-31-ol, bromowodorek]. jest bladobiałym krystalicznym proszkiem. Nie ma wyraźnego zapachu. Sól jest rozpuszczalna w 20 mg / ml, a 2% roztwór ma pH 4,6.
Synteza Dezocine rozpoczyna się od kondensacji 1-metylo-7-metoksy-2-tetralonu z 1,5-dibromopentanem przy użyciu NaH lub tert-butlenku potasu. Otrzymuje się 1-(5-bromopentylo)-1-metylo-7-metoksy-2-tetralon, który jest następnie cyklizowany z NaH w celu wytworzenia 5-metylo-3-metoksy-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5,11-metanobenzocyklododeken-13-onu. Produkt jest następnie poddawany działaniu chlorowodorku hydroksyloaminy z wytworzeniem oksymu. Reakcja redukcji w gazowym wodorze wytwarza mieszaninę izomeryczną, z której produkt końcowy jest krystalizowany i rozszczepiany za pomocą HBr.
Sprzęt i szkło.
- 10 L kolba okrągłodenna (RBF) lub reaktor okresowy;
- 2 L i 200 mL RBF;
- Mieszadło magnetyczne lub górne;
- Termometr laboratoryjny (od 0 °C do 100 °C);
- Lejek rozdzielający 2 L;
- ~50 L balon z azotem (1 bar);
- Aparatura do destylacji próżniowej;
- Maszyna rotacyjna (duża);
- Źródło próżni;
- Pręt szklany i szpatułka;
- Stojak retortowy i zacisk do mocowania aparatu;
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,1-1000 g);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 Zlewki;
- Kolba Buchnera i lejek, 2 L;
- Chłodnica zwrotna;
- Aparat Parra 200 mL lub RBF 500 mL;
- Źródło wodoru (H2);
- ZestawTLC (opcjonalnie);
- Łaźnia wodna.
Odczynniki.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-metoksy-1-metylo-2-tetralonu (1);
- 2,8 l alkoholu tert-butylowego (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentanu;
- 1,0 g jodku sodu (NaI);
- ~ 1,5 l wody destylowanej (H2O);
- ~300 mL benzenu;
- 750 ml dimetyloformamidu (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Wodorek sodu (NaH) 57% dyspersja w oleju mineralnym;
- ~500 mL Eter dietylowy (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Chlorowodorek hydroksyloaminy (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Octan sodu (AcONa);
- 450 ml Metanol (MeOH);
- ~ 500 g Siarczan magnezu (MgSO4);
- 3 łyżki (14,8 ml) Ni/Raney;
- 100 ml Etanolu (EtOH);
- 50 ml stężonego roztworu wodorotlenku amonu (NH4OH) aq;
- 60 ml 48% kwasu bromowodorowego (HBr);
- ~ 200 mL stężonego kwasu solnego (HCl);
- ~ 50 g węgla aktywnego;
- ~ 200 mL heksanu.
Temperatura wrzenia: 392,6 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 269-270 °C;
Masa cząsteczkowa: 245,36 g/mol;
Gęstość: 1,082 g/mL;
Numer CAS: 53648-55-8.
Procedura
1-(5-bromopentylo)-7-metoksy-1-metylo-2-tetralon (2)
Roztwór 238 g (2,14 mol) tert-BuOK i 366 g (1,91 mol) 7-metoksy-1-metylo-2-tetralonu (1) w 1,3 l tert-BuOH pod N2 mieszano przez 45 min. Roztwór ten dodawano przez 30 minut do mieszanego roztworu 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentanu i 1,0 g NaI w 1,5 l tert-BuOH pod N2 w 10-litrowej kolbie okrągłodennej lub reaktorze okresowym. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, zatężono do 1,5 l, rozcieńczono H2O i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano C6H6, a połączone porcje organiczne przemyto rozcieńczonym kwasem, a następnie H2O, wysuszono (MgSO4), zatężono i oddestylowano, otrzymując 443 g 1-(5-bromopentylo)-7-metoksy-1-metylo-2-tetralonu, p.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
Roztwór 238 g (2,14 mol) tert-BuOK i 366 g (1,91 mol) 7-metoksy-1-metylo-2-tetralonu (1) w 1,3 l tert-BuOH pod N2 mieszano przez 45 min. Roztwór ten dodawano przez 30 minut do mieszanego roztworu 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentanu i 1,0 g NaI w 1,5 l tert-BuOH pod N2 w 10-litrowej kolbie okrągłodennej lub reaktorze okresowym. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, zatężono do 1,5 l, rozcieńczono H2O i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano C6H6, a połączone porcje organiczne przemyto rozcieńczonym kwasem, a następnie H2O, wysuszono (MgSO4), zatężono i oddestylowano, otrzymując 443 g 1-(5-bromopentylo)-7-metoksy-1-metylo-2-tetralonu, p.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
W typowej procedurze, roztwór 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromopentylo)-7-metoksy-1-metylo-2-tetralonu (2 ) w 250 ml DMF dodawano powoli do mieszanej mieszaniny NaH (12,6 g, 0,299 mol 57% dyspersji w oleju mineralnym) przemytej wolnym od oleju mineralnego i 500 ml DMF w 2L RBF z chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 85°C przez 3 h. Rozcieńczenie mieszaniny H2O, a następnie ekstrakcja Et2O, suszenie MgSO4 i destylacja dały 45,6 g (65%) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5-metylo-5,11-metanobenzocyklododeken-13-onu, p.p. 150-175°C (0,5 mm Hg). Destylat zestalił się. Część rekrystalizowano z n-heksanu i uzyskano temperaturę topnienia 68-76°C.Oksym 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5-metylo-5,11-metanobenzocyklododeken-13-onu (4)
Roztwór NH2OH przygotowano przez zmieszanie NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) i AcONa (16,5 g, 0,2 mol) w 450 ml MeOH. Po 1 h mieszaninę przefiltrowano, a filtrat poddano działaniu 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5-metylo-5,11-metanobenzocyklododeken-13-onu (3). Po 5 h refluksu w 2 l RBF z chłodnicą zwrotną roztwór zatężono do 200 ml, a po schłodzeniu i przefiltrowaniu otrzymano 8,0 g oksymu (4) otemperaturze m.p. 174-176 °C.
Roztwór NH2OH przygotowano przez zmieszanie NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) i AcONa (16,5 g, 0,2 mol) w 450 ml MeOH. Po 1 h mieszaninę przefiltrowano, a filtrat poddano działaniu 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5-metylo-5,11-metanobenzocyklododeken-13-onu (3). Po 5 h refluksu w 2 l RBF z chłodnicą zwrotną roztwór zatężono do 200 ml, a po schłodzeniu i przefiltrowaniu otrzymano 8,0 g oksymu (4) otemperaturze m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5a-metylo-5,1-metanobenzocyklododeken-13b-amina HCI (5)
Procedura redukcji. W typowej redukcji mieszaninę 18,5 g oksymu 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5-metylo-5,11-metanobenzocyklododeken-13-onu, 3 łyżek (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH i 50 ml stężonego NH4OH uwodorniono w aparacie Parra pod ciśnieniem 45 psi (3,1 bara) i w temperaturze 50°C. Katalizator usunięto, a fitrat zatężono i oddestylowano, uzyskując 13,1 g oleju o temperaturze topnienia 140-143°C (0,2 mm Hg). Analiza GC-MS wykazała dwa izomery (95:5). Konwersja do soli HCl dała, po rekrystalizacji z H2O, 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5a-metylo-5,1-metanobenzocyklododeken-13b-aminy HCl (5), m.p. 311-312 °С.
Procedura redukcji. W typowej redukcji mieszaninę 18,5 g oksymu 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5-metylo-5,11-metanobenzocyklododeken-13-onu, 3 łyżek (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH i 50 ml stężonego NH4OH uwodorniono w aparacie Parra pod ciśnieniem 45 psi (3,1 bara) i w temperaturze 50°C. Katalizator usunięto, a fitrat zatężono i oddestylowano, uzyskując 13,1 g oleju o temperaturze topnienia 140-143°C (0,2 mm Hg). Analiza GC-MS wykazała dwa izomery (95:5). Konwersja do soli HCl dała, po rekrystalizacji z H2O, 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5a-metylo-5,1-metanobenzocyklododeken-13b-aminy HCl (5), m.p. 311-312 °С.
[Uwaga Patton: uwodornienie można przeprowadzić bez ciśnienia, przepuszczając wodór (H2) przez roztwór. W tym przypadku należy również dodać podwójną lub większą ilość katalizatora Ni/Re. Należy wziąć pod uwagę, że czas reakcji wydłuży się 4-krotnie lub więcej. Sprawdź reakcję za pomocą TLC].
Dezocine (6)
Rozszczepienie grupy CH3O-. W typowej procedurze, 3.0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5a-metylo-5,11-metanobenzo-cyklododecen-13p-aminy (5) poddano 30-minutowemu refluksowi w 60 ml 48% HBr pod N2. Roztwór zatężono, a pozostałość rekrystalizowano z H2O (potraktowanego aktywowanym C) otrzymując fenol Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Rozszczepienie grupy CH3O-. W typowej procedurze, 3.0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksy-5a-metylo-5,11-metanobenzo-cyklododecen-13p-aminy (5) poddano 30-minutowemu refluksowi w 60 ml 48% HBr pod N2. Roztwór zatężono, a pozostałość rekrystalizowano z H2O (potraktowanego aktywowanym C) otrzymując fenol Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Last edited by a moderator: