DMT. Część I. Farmakologia ogólna

[Brain]

DMT (2-(1H-Indol-3-ylo)-N, N-dimetyloetanamina); N, N-Dimetylotryptamina; N, N-DMTl; "Dmitry", "The Glory"; "The Spirit Molecule"; jim; jam; aya; jungle spice; spice; changa; god molecule - substancja psychoaktywna należąca do grupy podstawionych tryptamin i charakteryzująca się niezwykle silnymi efektami psychodelicznymi i krótkotrwałym działaniem, należy do klasy enteogenów. Początki stosowania ayahuaski w dorzeczu Amazonki giną we mgle prehistorii. Nikt nie może z całą pewnością stwierdzić, gdzie praktyka ta mogła powstać, a wszystko, co można stwierdzić z całą pewnością, to fakt, że była ona już rozpowszechniona wśród wielu rdzennych plemion w dorzeczu Amazonki, zanim ayahuasca zwróciła uwagę zachodnich etnografów w połowie XIX wieku. Już sam ten fakt przemawia za jej starożytnością; poza tym niewiele wiadomo. Plutarco Naranjo, równikowy etnograf, podsumował niewielką ilość dostępnych informacji na temat prehistorii ayahuasca (Naranjo 1979, 1986). Istnieją liczne dowody archeologiczne, w postaci naczyń garncarskich, figurek antropomorficznych, tacek i tubek do zażywania tabaki itp, że używanie halucynogenów roślinnych było dobrze ugruntowane w ekwadorskiej Amazonii w latach 1500-2000 p.n.e. Niestety, większość konkretnych dowodów, w postaci proszków roślinnych, tacek na tabakę i fajek, jest związana z używaniem roślin psychoaktywnych innych niż ayahuasca, takich jak koka, tytoń i halucynogenna tabaka pochodząca z gatunku Anadenanthera i znana jako vilka i różne inne nazwy. Nie ma nic w postaci materiałów ikonograficznych lub zachowanych szczątków botanicznych, które jednoznacznie ustaliłyby prehistoryczne użycie ayahuasca, chociaż jest prawdopodobne, że te prekolumbijskie kultury, tak wyrafinowane jak były w użyciu różnych roślin psychotropowych, były również zaznajomione z ayahuasca i jej przygotowaniem. Brak danych jest jednak frustrujący, szczególnie w odniesieniu do pytania, które fascynowało etnofarmakologów od późnych lat 60-tych, kiedy to jego znaczenie zostało po raz pierwszy ujawnione dzięki pracy Richarda Schultesa i jego uczniów. Jak wspomniano powyżej, ayahuasca jest wyjątkowa wśród roślinnych halucynogenów, ponieważ jest przygotowywana z połączenia dwóch roślin: kory lub łodyg gatunków Banisteriopsis, wraz z liśćmi gatunków Psychotria lub innych domieszek zawierających DMT. Działanie napoju zależy od tej unikalnej kombinacji. Wydaje się, że prawdopodobieństwo przypadkowego połączenia tych dwóch roślin w celu uzyskania aktywnego preparatu jest niewielkie, gdy żadna z nich nie jest szczególnie aktywna sama, ale wiemy, że w pewnym momencie w prehistorii odkryto tę przypadkową kombinację. W tym momencie ayahuasca została "wynaleziona". Jak dokonano tego odkrycia i kto był za nie odpowiedzialny, możemy nigdy się nie dowiedzieć, choć istnieje kilka uroczych mitów, które poruszają ten temat. Mestizo ayahuasqueros w Peru do dziś będą twierdzić, że wiedza ta pochodzi bezpośrednio od "nauczycieli roślin" (Luna 1984), podczas gdy mestres brazylijskiego kultu synkretycznego, UDV, powiedzą z równym przekonaniem, że wiedza ta pochodzi od "pierwszego naukowca", króla Salomona, który przekazał technologię królowi Inków podczas mało nagłośnionej wizyty w Nowym Świecie w starożytności. Wobec braku danych, wyjaśnienia te są wszystkim, co mamy. Wszystko, co możemy powiedzieć z całą pewnością, to to, że wiedza o technikach przygotowywania ayahuaski, w tym wiedza o odpowiednich roślinach domieszkowych, rozprzestrzeniła się w całej Amazonii do czasu, gdy użycie ayahuaski zwróciło uwagę współczesnego badacza.

Jeśli chodzi o kulturę zachodnią, DMT zostało po raz pierwszy zsyntetyzowane przez kanadyjskiego chemika Richarda Manske w 1931 roku, ale w tamtym czasie nie było oceniane pod kątem skutków farmakologicznych dla ludzi. W 1946 roku mikrobiolog Oswaldo Gonçalves de Lima odkrył naturalne występowanie DMT w roślinach. Właściwości halucynogenne DMT zostały odkryte dopiero w 1956 roku, kiedy Stephen Szara, pionierski węgierski chemik i psychiatra, wyekstrahował DMT z rośliny Mimosa hostilis i podał sobie ekstrakt domięśniowo. Ta sekwencja wydarzeń stworzyła związek między współczesną nauką a historycznym wykorzystaniem wielu roślin zawierających DMT jako kulturowego i religijnego sakramentu rytualnego, ich wpływu na psychikę i struktury chemicznej N, N-dimetylotryptaminy. Przez wieki ludzie spożywali N, N-dimetylotryptaminę (DMT) jako kluczowy składnik różnych tisanów i tabak używanych podczas ceremonii religijnych w Ameryce Środkowej i Południowej. Cytowane już w XV wieku, mikstury te były wytwarzane z winorośli, korzeni i krzewów rodzimych dla tych regionów i rzekomo były używane przez rdzennych mieszkańców, aby ułatwić im komunikację z bogami. Relacje z takich rytuałów wskazują, że użytkownicy tych botanicznych mikstur czuli się spokojni i oświeceni, najprawdopodobniej ze względu na głębokie działanie psychoaktywne ich składników chemicznych. Obecnie uważa się, że DMT i pokrewne alkaloidy mogą być stosowane w leczeniu depresji i innych zaburzeń neuropsychiatrycznych. Związki te są wytwarzane przez wiele różnych źródeł botanicznych. Ayahuasca, znana również jako hoasca, natema, iowaska, daime lub yage; to amazoński tisane, który jest wytwarzany przez gotowanie kory winorośli Banisteriopsis caapi i liści rośliny Psychotria viridis. Pierwsza z nich zawiera różne β-karboliny hamujące monoaminooksydazę (MAO), takie jak harmina, harmalina i tetrahydroharmina, podczas gdy druga zawiera duże ilości DMT, głównego halucynogenu. Stosowanie ayahuaski sięga najwcześniejszych rdzennych mieszkańców dorzecza Amazonki, gdzie była używana przez rdzennych szamanów do komunikacji z duchami, magicznych doświadczeń, rytuałów inicjacji i rytuałów leczniczych. Ayahuasca była wysoko ceniona wśród tych populacji, szczególnie w celach religijnych i leczniczych. Były to małe prywatne ceremonie, podczas których pacjent i szaman oraz być może 1 lub 2 inne osoby spożywały ayahuascę. Krótko po spożyciu występują wymioty i często intensywna biegunka. Ale potem zaczynają pojawiać się wizje, a natura choroby i lecznicze rośliny są ujawniane szamanowi i pacjentowi.

W ciągu ostatnich kilkuset lat stosowanie ayahuaski rozprzestrzeniło się w Peru,

Kolumbii i Ekwadoru wśród rdzennej ludności Metysów, gdzie została zintegrowana z medycyną ludową. Praktyki te ewoluowały we wczesnych latach trzydziestych XX wieku do użytku jako sakrament w trzech brazylijskich kościołach synkretycznych, które łączą tradycje tubylcze i chrześcijańskie, União do Vegetal (największy, bardziej medytacyjny), Santo Daime (najstarszy, żywszy, z muzyką) i Barquinha (kościół afro-brazylijski), podczas ceremonii trwających około czterech godzin dwa razy w miesiącu. Terapia ayahuascą była stosowana przez szamanów w leczeniu uzależnień, a Lemlij opisuje model terapii grupowej, w której uczestnicy przychodzą tyle tygodni, ile potrzebują, a na koniec mogą wnieść dobrowolny wkład pieniężny. Napój ten staje się coraz bardziej popularny w Ameryce Północnej, Europie i poza nią do celów religijnych, duchowych i rekreacyjnych, dlatego ważne jest, aby lekarze byli świadomi subiektywnych i obiektywnych skutków, które mogą mieć wpływ na pacjentów, których mogą zobaczyć i zrozumieć wszelkie niepożądane skutki, a także zbadać potencjalne zastosowania medyczne. Podczas gdy znaczna część współczesnego wykorzystania DMT i ayahuasca służy celom rekreacyjnym, Cakic odkrył, że grupa australijskich użytkowników uzyskała korzyści psychoterapeutyczne z ich stosowania. Cardenas i Gomez zbadali motywy współczesnego używania ayahuaski przez 40 mieszkańców Bogoty w Kolumbii. Stwierdzili oni, że badani używali ayahuaski w celu osiągnięcia dobrego samopoczucia psychicznego, a także w celu zwiększenia ich zdolności do rozwiązywania problemów osobistych; w innym badaniu uczestnicy wymieniali "uzdrowienie" i "równowagę" jako powody używania. Kjellgren znalazł podobne motywy wśród północnoeuropejskich użytkowników, w tym odkrywanie ich wewnętrznego świata, rozwój osobisty, zwiększanie samoświadomości, badanie wzorców psychologicznych i zwiększanie kreatywności.

zwiększanie kreatywności.

Fiedler i in. badali motywy używania wśród członków Santo Daime i odkryli, że powody były konsekwentnie religijne lub duchowe, a także samoleczenie. Podróżowanie w poszukiwaniu transformującego doświadczenia halucynogennego jest określane w literaturze jako turystyka narkotykowa, turystyka duchowa lub nowoczesna turystyka szamańska. Turystyka ayahuascowa zyskuje na popularności i najczęściej wiąże się z nierodzimymi turystami udającymi się na wycieczki all-inclusive do Amazonii, aby wziąć udział w ceremonii ayahuascowej prowadzonej przez szamana. Jeden z artykułów analizuje rolę Internetu w ewolucji turystyki ayahuasca, w szczególności poprzez badanie strony internetowej jednej z takich firm turystycznych, Blue Morpho Tours, i sugeruje, że takie doświadczenia reprezentują poszukiwanie "autentycznego, etnicznego Innego". Współczesna turystyka szamańska została omówiona w rozprawie doktorskiej Fotiou oraz w artykułach Winkelmana i Arrevalo, z których obaj zebrali dane pokazujące, że motywacje do udziału w takim doświadczeniu zwykle nie są wymówkami do eksperymentowania z narkotykami, ale są autentycznie poszukiwane jako duchowe pielgrzymki. Kavenska i Simonova zbadały motywacje, postrzeganie i cechy osobowości 77 uczestników badania, którzy udali się do Ameryki Południowej, aby zażyć ayahuascę. Motywacje obejmowały "ciekawość, chęć leczenia problemów ze zdrowiem psychicznym, potrzebę samopoznania, zainteresowanie medycyną psychodeliczną, rozwój duchowy i znalezienie kierunku w życiu". Zgłaszane korzyści obejmowały samopoznanie, poprawę relacji interpersonalnych i uzyskanie nowych perspektyw życiowych. Uczestnicy uzyskali znacznie powyżej średniej wyniki na skalach PSSI "intuicji, optymizmu, ambicji, uroku i pomocności oraz znacznie niższe na skalach nieufności i spokoju". Podczas gdy większość tego typu doświadczeń z ayahuascą jest stosunkowo bezpieczna, Arrevalo ostrzega przed niedoświadczonymi lub fałszywymi szamanami używającymi toksycznych roślin jako dodatków do preparatu ayahuasca. Balikova donosi o "sesji medytacyjnej" w Pradze w 2001 roku (nazwanej "uwalnianiem autohipnozy leśnych medyków"), która zakończyła się u wielu jej uczestników hipotensją, hipertermią, a niektórzy wymagali nawet mechanicznej wentylacji. Przypisywano to synergistycznemu działaniu harminy i dwóch antycholinergików, atropiny i skopolaminy, znalezionych w naparze rzekomo wykonanym z roślin o nazwie "Ikitos" lub "Toe". Jednak te antycholinergiki nie występują w ayahuasce. Alexander Shulgin zsyntetyzował i osobiście wypróbował setki substancji psychoaktywnych. On i jego żona, Ann Shulgin, napisali książkę TIKHAL (Tryptaminy, które znałem i kochałem), która zawiera fabularyzowaną autobiografię i eseje, wraz z podręcznikiem syntezy 55 podstawionych tryptamin, a także sugestie dotyczące dawkowania i relacje z subiektywnych doświadczeń związanych z przyjmowaniem tych substancji. Badania nad ayahuascą rozpoczęły się w 1993 roku, kiedy multidyscyplinarny zespół rozpoczął kompleksowe badanie bezpośrednich skutków fizjologicznych i psychologicznych, a także farmakologii stosowania ayahuaski u 15 mężczyzn, długoterminowych (ponad 10 lat) dorosłych członków kościoła União do Vegetal (UDV), zwanego Projektem Hoasca, który został przeprowadzony przez międzynarodowy zespół naukowców w mieście Manaus w Brazylii. Było to badanie obserwacyjne, w którym porównano tych użytkowników z 15 dopasowanymi

mężczyznami niebędącymi użytkownikami i ujawniło kilka interesujących i zaskakujących wyników. Długoterminowi użytkownicy uzyskali nieco wyższe wyniki w testach poznawczych niż osoby niebędące użytkownikami, a wielu użytkowników zgłosiło, że członkostwo w ayahuasce i UDV miało bardzo pozytywny wpływ na ich życie; w rzeczywistości wielu z nich zgłosiło, że byli w stanie całkowicie odwrócić swoje życie od wcześniejszych dysfunkcyjnych zachowań, takich jak alkoholizm, przemoc, nieuczciwość i niewierność, i żyli szczęśliwszym, bardziej znaczącym życiem. Ponadto, nie odnotowano żadnych oznak ostrej toksyczności lub negatywnego wpływu na zdrowie po zażyciu ayahuaski. Na konferencji zorganizowanej w 2010 roku przez Multidyscyplinarne Stowarzyszenie Studiów Psychodelicznych, ayahuasca stała się jednym z głównych tematów konferencji, ponieważ prezenterzy złożyli tak dużą liczbę propozycji na ten temat. Wraz z rozprzestrzenianiem się stosowania ayahuasca, rośnie również zainteresowanie wśród ogółu społeczeństwa. Ayahuasca była tematem odcinka "The Nature of Things" Davida Suzuki z 2011 roku w sieci Canadian Broadcasting Corporation, Araujo, aby zapewnić szeroką aktualizację na temat halucynogenów. Wciąż syntetyzowane są nowe substancje psychoaktywne, a od 2000 roku powstało ich ponad 300. Użytkownicy pozyskują różnorodne substancje syntetyczne lub pochodzenia naturalnego za pośrednictwem Internetu lub wyspecjalizowanych sklepów. Są one często sprzedawane jako "chemikalia badawcze" lub "legalne dopalacze" i oznaczone jako "nieprzeznaczone do spożycia przez ludzi". Kowalczuk był w stanie zakupić suszone liście P. viridis przez Internet z kilku źródeł w Brazylii, Peru i na Hawajach i odkrył, że nie wszystkie okazy zawierały DMT. Autorzy doszli do wniosku, że właściwa identyfikacja i sprzedaż P. viridis są problematyczne i zasugerowali, że przepisy dotyczące zarówno DMT, jak i P. viridis muszą ulec zmianie.

DMT zostało sklasyfikowane jako narkotyk z Wykazu I na mocy Konwencji Narodów Zjednoczonych o substancjach psychotropowych z 1971 roku. Działanie to nie regulowało jednak naturalnych substancji zawierających DMT, takich jak

ayahuasca. W grudniu 2004 r. Sąd Najwyższy Stanów Zjednoczonych zniósł zawieszenie zezwalające brazylijskiemu kościołowi União de Vegetal (UDV) na używanie herbaty zawierającej DMT podczas nabożeństw bożonarodzeniowych w tym roku. Dwa lata później, w sprawie Gonzales przeciwko O Centro Espirita Beneficente Uniao do Vegetal, sąd orzekł, że rząd federalny musi zezwolić UDV na import i spożywanie herbaty do celów religijnych na mocy ustawy o przywróceniu wolności religijnej z 1993 roku. Po wydaniu orzeczenia na korzyść trzech kościołów Santo Daime, sędzia Owen M. Panner wydał stały nakaz zabraniający rządowi karania lub zakazywania sakramentalnego używania "herbaty Daime", która zawiera ayahuascę. W 2020 r. Oregon zdekryminalizował wszystkie nielegalne narkotyki, w tym DMT. Prawo zabrania DMT w większości krajów. Istnieją pewne wyjątki dla ayahuaski zawierającej DMT, często do celów religijnych i duchowych. Jednakże, posiadanie i używanie ayahuasca jest legalne w Brazylii, dlatego też istnieje tam tak wiele ośrodków odwykowych ayahuasca. Podobnie Peru jest dobrze znane z używania ayahuaski, ponieważ jej używanie i posiadanie jest legalne. Peru oferuje również odosobnienia ayahuasca. W Kolumbii nie ma konkretnych przepisów dotyczących DMT, chociaż ayahuasca jest uważana za sakrament religijny i dostępne są ośrodki rekolekcyjne. To samo dotyczy Kostaryki, Urugwaju i Ekwadoru. W wielu przypadkach DMT pozostaje substancją kontrolowaną, podczas gdy ayahuasca zawierająca DMT jest uważana za dopuszczalną do stosowania w miejscach kultu religijnego. Chociaż we Włoszech nie ma przepisów zabraniających używania ayahuasca, niedawno doszło do aresztowania osób używających ayahuasca w kościele Santo Daime. Podobnie jak we Włoszech, w Hiszpanii nie ma konkretnego prawa zakazującego ayahuaski. Mimo to zdarzają się aresztowania członków kościoła Santo Daime za jej używanie. Wszystkie rośliny zawierające DMT są nielegalne we Francji, a podczas gdy Niemcy nie mają konkretnych przepisów dotyczących ayahuaski, DMT jest nielegalne na mocy niemieckiej ustawy o środkach odurzających. Holandia wymienia DMT jako

w wykazie I substancji zabronionych na mocy ustawy o opium. Ayahuasca stała się nielegalna w październiku 1st, 2019. Orzeczenie to zostało wydane po tym, jak pewna kobieta próbowała importować przez granicę 33 kilogramy naparu z ayahuaski. Po orzeczeniu przez sąd niższej instancji, że jest winna, skierowała sprawę do Sądu Najwyższego, twierdząc, że naruszy to wolności religijne. Sąd Najwyższy orzekł jednak, że jest to naruszenie zdrowia publicznego, co czyni ten czyn nielegalnym. Nadal jest bardzo mało prawdopodobne, aby osoba fizyczna była ścigana za posiadanie narkotyków na własny użytek. Obecnie w Australii nie ma konkretnych przepisów dotyczących ayahuaski. Chociaż nie było żadnych oskarżeń za ayahuascę, Australia ma inne surowe przepisy dotyczące innych narkotyków, w tym DMT.

W Kanadzie ustawa o kontrolowanych narkotykach i substancjach jest prawem federalnym uchwalonym w 1996 r., które reguluje wiele różnych nielegalnych substancji psychoaktywnych, w tym opioidy, halucynogeny, konopie indyjskie i kokainę zgodnie z prawem międzynarodowym. Co ciekawe, istnieje klauzula

klauzula, która zezwala na pewne wyłączenia, zwana sekcją: "Minister może, na warunkach, które uzna za konieczne, zwolnić dowolną osobę lub klasę osób lub dowolną substancję kontrolowaną lub prekursor lub dowolną ich klasę ze stosowania wszystkich lub niektórych przepisów niniejszej ustawy lub rozporządzeń, jeżeli w opinii ministra zwolnienie jest konieczne do celów medycznych lub naukowych lub w inny sposób leży w interesie publicznym". Co ciekawe, związki znajdujące się w ayahuasce są substancjami kontrolowanymi na mocy ustawy o kontrolowanych narkotykach i substancjach, ale rośliny zawierające te substancje nie są. Na przykład, w przeciwieństwie do kokainy, zarówno sama roślina, Erythroxylum coca, jak i sama substancja znajdują się na liście. Kanadyjski oddział brazylijskiego kościoła Santo Daime w Montrealu, zwany Céu do Montreal, starał się o zwolnienie z kanadyjskiej ustawy o kontrolowanych narkotykach i substancjach w 2001 r., a w 2006 r. Health Canada faktycznie zdecydowała się zezwolić kościołowi na import ayahuaski w postaci herbaty. Gabor Maté, kanadyjski lekarz, badacz, mówca i felietonista, w połączeniu z terapią grupową w 2009 i 2010 roku podczas swoich wielodniowych rekolekcji "Praca z uzależnieniem i stresem", które obejmowały 4 dni terapii grupowej i dwie ceremonie ayahuasca. Zespół organizujący odosobnienie obejmował liderów ceremonii ayahuasca z Peru i Kanady (Kolumbia Brytyjska), a uczestnicy pochodzili z ogółu społeczeństwa kanadyjskiego. W tym niewielkim badaniu dane wskazywały na zmniejszone spożycie alkoholu, tytoniu i kokainy na podstawie 6-miesięcznych raportów, ale nie w przypadku marihuany lub opioidów. Ponadto różne zweryfikowane skale wskazywały na statystycznie istotną poprawę w zakresie nadziei, wzmocnienia, uważności i jakości życia. W listopadzie 2011 r. kanadyjskie Ministerstwo Zdrowia stwierdziło, że dr Maté powinien przerwać swoje odosobnienia, a w październiku 2012 r. minister zdrowia uznał, że stosowanie ayahuaski, nawet ceremonialne, nie leży w najlepszym interesie społeczeństwa. Rzeczywiście, coraz więcej osób czuje się zmuszonych do wypowiadania się w imieniu religijnego i ceremonialnego używania ayahuasca i wypowiadania się przeciwko rządowej polityce narkotykowej, która utrudnia badania naukowe nad substancjami halucynogennymi, tak jak zrobili to naukowcy w "Oświadczeniu w sprawie pejotlu" z 1951 roku, dotyczącym używania pejotlu przez Kościół rdzennych Amerykanów. W swoim "Oświadczeniu w sprawie ayahuasca" Anderson argumentuje, że obecna polityka nie opiera się na ocenach naukowych i dodaje, że sensacyjne medialne portrety ayahuasca jako narkotyku ulicznego nie pomogły sprawie.

DMT występuje w różnych formach, które są odpowiednie dla różnych metod konsumpcji i zmieniają czas trwania doświadczenia. Czyste DMT jest białym krystalicznym proszkiem lub ciałem stałym, ale częściej występuje jako żółto-różowy proszek lub ciało stałe. Można go również znaleźć w mieszankach ziołowych zwanych "changa". Powszechnie panuje błędne przekonanie, że DMT jest skutecznie spożywane przez palenie. Bezpośredni otwarty płomień spowoduje jego spalenie i dezaktywację. DMT występuje w wielu kształtach i rozmiarach, a po wyekstrahowaniu ma zwykle postać od jasnożółto-pomarańczowych do czysto białych kryształów. Utlenianie, oleje i inne

tryptaminy, takie jak NMT, mogą powodować żółknięcie. Najczęstsze formy DMT obejmują: fumaran, wolną zasadę, cytrynian, octan, chlorowodorek. Wszystkie te formy są skrystalizowanym związkiem, z różnymi kwasami lub zasadami używanymi do wiązania cząsteczek. Cytrynian, octan i chlorowodorek to sole DMT z innym kwasem użytym do produkcji soli. Te różne formy wymagają różnych metod konsumpcji. Pochodząca z dekarboksylacji biosyntetycznego prekursora tryptofanu przez aromatyczną dekarboksylazę L-aminokwasów, tryptamina jest następnie N, N-demetylowana przez indoloetyloaminę-N-metylotransferazę, S-adenozylometioninę służącą jako donor metylu, ostatecznie prowadząc do N-metylotryptaminy (NMT) i DMT. DMT jest strukturalnie podobna do melatoniny i neuroprzekaźnika 5-HT, który odgrywa kluczową rolę w modulacji ludzkiego nastroju i zachowania. Dzieląc rdzeń tryptaminy, DMT ma szczególną cechę, tj. grupę N, N-dimetylową. Szkielet strukturalny jest również podobny do szkieletu klasy tryptanów zwężających naczynia krwionośne, stosowanych klinicznie w leczeniu migreny i klasterowych bólów głowy. Takie podobieństwo strukturalne sugeruje, że niewielkie modyfikacje cząsteczki DMT mogą umożliwić rozwój syntetycznych analogów pozbawionych właściwości halucynogennych, ale o potencjalnej użyteczności terapeutycznej. Z drugiej strony, niewielkie modyfikacje i/lub podstawienia często zachowują właściwości psychodeliczne, co wykazano w przypadku kilku psychodelików serotoninergicznych, takich jak 4-podstawiona psylocybina i psylocyna, 5-metoksy-N,N-dimetylotryptamina (5-MeO-DMT) i 5-metoksy-N,N-diizopropylotryptamina (5-MeO-DIPT). DMT jest lipofilową cząsteczką (logP 2.573) o raczej małym szkielecie strukturalnym [masa cząsteczkowa (MW) 188.27

g/mol].

W postaci wolnej bazy (powszechnie stosowanej do inhalacji) DMT można zobaczyć jako przezroczyste lub białe kryształy. Jego temperatura topnienia (Mp) wynosi od 44,6 °C do 46,8 °C, a wartość pKa wynosi 8,68 i jest rozpuszczalny tylko w rozcieńczonym kwasie octowym i rozcieńczonym kwasie mineralnym. Chlorowodorek DMT jest białym krystalicznym proszkiem rozpuszczalnym w wodzie; ma Mp od 165 °C do 168 °C, pKa 8,7 i LogP 1,9. Fumaran DMT (MW 304,34 g/mol) jest rozpuszczalną w wodzie formą soli DMT, powszechnie stosowaną do podawania leku we wstrzyknięciach i jest bardziej stabilny do długotrwałego przechowywania niż wolna baza. W roztworze DMT ulega szybkiej degradacji i powinien być przechowywany w temperaturze -20 °C, chroniony przed powietrzem i światłem. Dodatkowo, w pewnych warunkach, tj. w podwyższonej temperaturze, może mieć potencjał wybuchowy. Wędzony (DMT): Proszek DMT może być palony w fajce lub bongu lub odparowywany, w tym za pomocą vape penów. Freebase DMT jest zwykle kojarzony z paleniem. Wędzony (Changa): Changa to mieszanka ziół zawierająca zarówno ekstrakt zawierający DMT, jak i ekstrakt roślinny zawierający inhibitor monoaminooksydazy (MAOI). Połączenie DMT i MAOI opiera się na chemicznej zasadzie ayahuasca, przy czym dodanie MAOI przedłuży podróż. Changa może być palona w jointach, fajkach, bongach lub waporyzowana za pomocą vape penów. Wstrzykiwana: DMT musi być wstrzykiwane w postaci soli (fumaran DMT). Przyjmowane doustnie: Spożywane doustnie w postaci ayahuaski. Waporyzowane DMT musi być w postaci wolnej bazy, ponieważ istnieją teorie, że sole uwalniają toksyczne związki po podgrzaniu. Powszechnym błędnym przekonaniem dotyczącym odparowanego DMT jest to, że jest ono spożywane z powodzeniem poprzez palenie go bezpośrednim otwartym płomieniem. Zastosowanie bezpośredniego otwartego płomienia do wolnej bazy DMT powoduje, że spala się ona i staje się nieaktywna. Zamiast tego, DMT staje się aktywne po odparowaniu w temperaturze około 160 stopni Celsjusza (320 °F). Działanie odparowanego DMT można przedłużyć poprzez zmieszanie go z mieszanką do palenia zwaną changa, która zazwyczaj zawiera rośliny zawierające MAOI lub do których dodano MAOI. Użytkownicy mogą również zdecydować się na jej wciąganie, co jest znacznie łatwiejsze w postaci soli, takiej jak fumaran, cytrynian lub octan, dla lepszego wchłaniania przez błony śluzowe. Zazwyczaj napary ayahuasca wykorzystują winorośl Banisteriopsis caapi do dostarczania MAOI do naparu i inną roślinę do dostarczania DMT. Niedawno kultywatorzy opracowali tak zwany psychotria nexus, bardziej przystosowany do życia w chłodniejszym klimacie jako alternatywę dla B. caapi. Inną opcją jest użycie roślin takich jak Acacia confusa lub Mimosa hostilis (Jurema) w celu dostarczenia DMT i witheganum harmala (ruta syryjska) dla MAOI. Powszechną alternatywą dla czystego DMT jest 5-MeO-DMT. Daje ona podobne krótkotrwałe intensywne doznania psychodeliczne z niewielkimi różnicami. 5-HO-DMT również wywołuje krótkotrwałe doznania psychodeliczne, ale wiąże się z bardziej negatywnymi skutkami, takimi jak ucisk w klatce piersiowej i gardle, nudności i drętwienie. Inne substancje chemiczne, takie jak psylocybina, psylocyna i 4-AcO-DMT również zawierają cząsteczkę DMT w swojej strukturze chemicznej. Substancje te wywołują jednak znacznie inne doznania psychodeliczne, które mogą trwać nawet do 8 godzin. Różnica polega na smaku i sile działania. Istnieją pewne niepotwierdzone doniesienia, które sugerują, że jeśli DMT jest nieco oleiste, to w rzeczywistości jest silniejsze, ponieważ może zawierać również inne alkaloidy. Społeczność często odnosi się do niektórych z tych "silniejszych form" DMT jako Jimjam i Jungle spice. Jungle spice zawiera niewielkie ilości DMT, ale większe ilości innych alkaloidów z mimozy hostilis.

DMT w ayahuasce pochodzi z winorośli Psychotria viridis lub Diplopterys cabrerana i waha się w stężeniu od 0,1% do 0,66% suchej masy. Beta-karboliny pochodzą z Banisteriopsis caapi. Związki te stanowią od 0,05% do 1,95% suchej masy i są znacznie bardziej skoncentrowane w nasionach i korzeniach niż w łodygach i liściach. DMT, halucynogen, może być palony, spożywany doustnie, podawany dożylnie, a nawet wdmuchiwany. Jednakże, gdy DMT jest spożywane doustnie, niezbędne do wywierania efektów jest spożywanie go w połączeniu z MAOI, aby zapobiec degradacji DMT przez MAO w jelitach i wątrobie oraz wydłużyć jego działanie w OUN. Kiedy spożywana jest ayahuasca, DMT jest przyjmowane w połączeniu z beta-karbolinami, które działają jako odwracalne inhibitory monoaminooksydazy A (MAO-A), chroniąc DMT przed degradacją. Wang znalazł dwa nowe beta-karbolinowe glikozydy alkaloidowe (Banisteride A i B) i ich octany, cztery znane beta-karboliny (harmina, harmalina, tetrahydroharmina i harmol), nową beta-karbolinę (tetrahydronorharmina), dwa proantocyjanidy [(-)-epikatechina i (-)-procyjanidyna B2)] i ich octany, nowy disacharyd (β-d-fruktofuranozylo-(2→5)-fruktopiranoza) i jego octan, znana sacharoza i octan oraz β-D-glukoza. Kilka badań wykazało podobne profile chemiczne. Dwa alkaloidy chinazolinowe, peganina i deoksypeganina, zostały również wyizolowane w naparze z nasion P. harmala. Toksyczna dawka ayahuaski wynosiłaby około 7,8 litra dla osoby o wadze 75 kg, a biorąc pod uwagę jej bardzo nieprzyjemny smak, jest mało prawdopodobne, aby ktokolwiek kiedykolwiek osiągnął taką dawkę. Ponadto wymioty i biegunka występują na długo przed osiągnięciem tego limitu. DMT jest zwykle obecne i przechowywane w postaci skrystalizowanego proszku. Zwykle ma kolor od jasnożółto-pomarańczowego do czysto białego, a w miarę utleniania cząsteczek proszek zaczyna żółknąć. DMT jest bardzo stabilną cząsteczką, więc jest mało prawdopodobne, aby jego moc uległa szybkiej degradacji. Może jednak ulec degradacji do tlenku DMT-B pod wpływem powietrza i wysokich temperatur. DMT jest solą w proszku w połączeniu z cytrynianem, octanem, fumaranem i chlorowodorkiem. DMT może również występować w postaci wolnej zasady, która jest bardziej reaktywna. Ogólnie rzecz biorąc, przechowywanie DMT w postaci soli jest bardziej stabilne i trwa dłużej. Podobnie jak w przypadku większości rzeczy, najlepszym sposobem przechowywania DMT jest chłodne, ciemne i suche miejsce. Najlepszym sposobem przechowywania DMT jest hermetyczny, mały szklany słoik. DMT może być utleniane przez powietrze, więc przechowywanie go w szczelnym słoiku jest najważniejszą częścią przechowywania. Sugerowany jest słoik z bursztynowego szkła (słoik z brązowego szkła), aby trzymać DMT z dala zarówno od powietrza, jak i światła. Ale w przeciwieństwie do LSD, DMT nie reaguje na światło, więc nie jest konieczne przechowywanie go w folii cynowej. Ponieważ DMT występuje również w postaci proszku, a nie tabletek, przechowywanie go w folii może być kłopotliwe. Chociaż społeczność nie jest zgodna co do tego, czy DMT będzie reagować z folią aluminiową, najbezpieczniej jest unikać folii cynowej do przechowywania, z wyjątkiem krótkich okresów. Niektórzy twierdzą, że wolna forma DMT zaatakuje metal i spowoduje problemy. Najlepiej jest nie przechowywać DMT w plastiku lub folii przez dłuższy czas. Substancje chemiczne zawarte w plastiku mogą przedostać się do DMT (lub innych substancji) i zostać połknięte wraz z DMT. Plastikowa folia staje się lepka po długiej ekspozycji na DMT. DMT powinno być przechowywane w temperaturze poniżej 77 stopni. Tak więc, o ile nie mieszkasz w gorącym lub wilgotnym klimacie, przechowywanie w temperaturze pokojowej jest w porządku. Jeśli zdecydujesz się na przechowywanie DMT w lodówce lub zamrażarce, pamiętaj, aby pozwolić DMT i słoikowi dojść do temperatury pokojowej przed otwarciem słoika.
DMT jest drogie ze względu na swoją rzadkość, a także wyjątkową i silną psychodeliczną podróż, którą zapewnia. Kilka miast zdekryminalizowało DMT pochodzące z naturalnych materiałów. Należą do nich Santa Cruz, Kalifornia; Oakland, Kalifornia; i Ann Arbor, MI. DMT jest nadal uważane za substancję z Wykazu I i jest nielegalne na mocy prawa stanowego i federalnego. Według urzędników w niektórych częściach Stanów Zjednoczonych odkrycie i aresztowanie osoby wytwarzającej DMT jest nadal traktowane podobnie jak w przypadku laboratorium metamfetaminy. Te przestarzałe, ekstremalne protokoły wynikają w dużej mierze z niewiedzy i braku informacji. Ponieważ przetwarzanie DMT wiąże się z tak wysokim ryzykiem, podnosi to wysoką cenę i kładzie podwaliny pod brak kontroli jakości DMT na czarnym rynku. Dla wielu osób zakup dużej ilości DMT może wydawać się nieco ekstremalny. Ale jeśli fundusze są dostępne, cena może drastycznie spaść. Jedna uncja DMT kosztuje zwykle 2800,00 USD, czyli prawie 100 USD za gram (lub więcej). Zakup ćwierć funta DMT (4 uncje) może obniżyć cenę do około 75 USD za gram, czyli około 8 400 USD.

Chociaż rośliny omówione poniżej zawierają wysoce kontrolowany związek DMT, same rośliny są legalne do zakupu i posiadania bez zamiaru ekstrakcji cząsteczki. Najpopularniejsze źródła roślin DMT są powszechnie sprzedawane w serwisie eBay i różnych witrynach etnobotanicznych, takich jak Waking Herbs i Mayan Magic Soaps. Ponieważ wiadomo, że służby celne konfiskują paczki (zwłaszcza w postaci proszku), zawsze kupuj ze źródła, które wysyła towary w kraju. W przypadku tych roślin ekstrakcja DMT odbywa się w ciągu kilku dni przy użyciu silnej zasady, takiej jak ług i niepolarnego rozpuszczalnika, takiego jak nafta. Przeprowadza się je głównie z kory korzenia Mimosa hostilis, ze względu na wysoką zawartość DMT i niską zawartość tłuszczu. Ekstrakcje można jednak przeprowadzać również z innymi roślinami zawierającymi DMT, o ile ilość użytych materiałów wyjściowych zostanie dostosowana w zależności od ilości DMT obecnej w roślinie. Przy zakupie roślin zawierających DMT należy pamiętać, że procentowa zawartość DMT może się znacznie różnić. Czynniki takie jak warunki uprawy, lokalizacja i czas zbiorów mogą mieć wpływ na ilość DMT w danej roślinie. Podczas ekstrakcji może to prowadzić do różnic w końcowej wydajności, niezależnie od precyzji techniki ekstrakcji. Dawniej znana jako Mimosa tenuiflora, Mimosa hostilis (Jurema) to tropikalna bylina pochodząca z północno-wschodniej Brazylii, ale występująca również w Meksyku i kilku innych krajach Ameryki Południowej. Rośnie na niewielkich wysokościach i można ją rozpoznać po zielonych, podobnych do paproci liściach, białych kwiatach i ciemnobrązowej korze, która jest czerwonawa od wewnątrz. Oprócz różnych właściwości leczniczych, kora korzenia ma zawartość DMT między 1-1,7% (sucha masa). DMT w M. hostilis można dość łatwo wyekstrahować za pomocą powszechnie dostępnych prekursorów. Oprócz wysokiej zawartości DMT, roślina ta jest preferowana do ekstrakcji, ponieważ prawie nie zawiera tłuszczu. Z tego powodu nie jest wymagana dodatkowa procedura odtłuszczania podczas ekstrakcji w celu usunięcia tłuszczu lub zanieczyszczeń olejowych z produktu końcowego. Oprócz zastosowania w ekstrakcjach, kora korzenia jest również używana do warzenia ayahuasca w połączeniu z rośliną zawierającą MAOI, taką jak Banasteriopsis caapi. Znana powszechnie jako chacruna, P. viridis jest kwitnącą rośliną z rodziny kawowców. Pochodzi z wilgotnych nizinnych lasów tropikalnych Ameryki Południowej. Dorasta do 5 metrów wysokości i charakteryzuje się długimi, zielonymi liśćmi i małymi czerwonymi owocami. Liście zawierają od 0,1 do 0,61% DMT (sucha masa), przy czym najwyższe stężenie DMT występuje rano. Roślina może być uprawiana z nasion lub, z większym powodzeniem, z sadzonek. P. viridis ma długą historię stosowania w Ameryce Południowej i Środkowej jako główny składnik używany do tworzenia naparów ayahuasca. Szamani gotują liście z winoroślą yage (B. caapi) zawierającą MAOI, co czyni DMT aktywnym doustnie. DMT i pokrewne alkaloidy występują w całym królestwie roślin w różnych stężeniach. Zidentyfikowano je w liściach i korze ponad 65 gatunków roślin występujących na całym świecie. Oprócz Mimosa i Psychotria, niektóre główne rodzaje roślin zawierających DMT obejmują Acacia, Anadenathera, Delosperma, Desmodium, Petalostylis, Phalaris i Virola. Rodzaje akacji zawierają największą liczbę roślin zawierających DMT. Kilka gatunków akacji, takich jak Acacia confusa, jest powszechnie stosowanych w ekstrakcjach. Pełna lista roślin zawierających DMT znajduje się na tej liście.

Farmakokinetyka i farmakodynamika.

Metabolizm i farmakokinetyka DMT odgrywają znaczącą rolę w tym, jak jest ono zazwyczaj podawane, a także dlaczego wywołuje ono jakościowo inne doznania niż inne psychedeliki. Po pierwsze, subiektywne efekty działania DMT podawanego ludziom we wstrzyknięciu dożylnym są szybkie i przemijające, osiągając szczyt po 5 minutach i ustępując po 30 minutach. Podobne efekty obserwuje się podczas palenia DMT. Co więcej, tylko 1,8 i 0,16% wstrzykniętej dawki DMT można zmierzyć odpowiednio we krwi i moczu ludzi w danym momencie. Wysoki stosunek mózgu do osocza (około 2-6) jest szybko ustalany po podaniu DMT. U szczurów akumulacja DMT wydaje się być największa w korze mózgowej i ciele migdałowatym, strukturach mózgu, które odgrywają kluczową rolę w behawioralnych efektach związku. W wycinkach mózgu wykazano, że DMT gromadzi się poprzez mechanizm aktywnego transportu, który jest nasycalny, wrażliwy na inhibitory metaboliczne i zależny od temperatury, glukozy i sodu. Oprócz szybkiego dostępu do tkanki mózgowej po podaniu ogólnoustrojowym, DMT jest szybko metabolizowana przez MAO-A oraz enzymy wątrobowe. Okres półtrwania DMT in vivo wynosi około 5-15 minut i może zostać wydłużony poprzez leczenie inhibitorem MAO. W rzeczywistości DMT nie jest aktywny doustnie z powodu szybkiej degradacji przez MAO-A w jelitach i wątrobie. W przypadku ayahuasca, tisane może być spożywany, ponieważ zawiera również inhibitory MAO-A, takie jak harmina, umożliwiając dotarcie do mózgu wystarczających ilości DMT podawanego doustnie. Niektóre z głównych metabolitów DMT zostały zidentyfikowane jako kwas indolooctowy, DMT-N-tlenek, N-metylotryptamina, 2-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-β-karbolina, tryptamina i 1,2,3,4-tetrahydro-β-karbolina. Callaway badał powolne i szybkie metabolizery oraz zmiany cytochromu P4502D6 (CYP2D6) u ludzi. Głównymi izozymami biorącymi udział w O-demetylacji harmaliny do harmalolu są CYP1A1, CYP1A2 i CYP2D6, podczas gdy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 katalizują O-metylację harminy do harmolu. Metabolity te są następnie wydalane w postaci glukuronianów i siarczanów. Harman może rozkładać się do harminy. Tylko jeden opis przypadku próbował określić ilościowo i porównać stężenia i ilości harminy i harmaliny we wlewie ayahuasca i moczu; jednak trudno było wyciągnąć jakiekolwiek wnioski, biorąc pod uwagę ilość niepewności związanych z przygotowaniem i spożyciem. W porównaniu do DMT z ayahuaski, DMT wędzone, dożylne i podawane drogą wziewną mają bardzo szybki początek działania, ze szczytowymi efektami poznawczymi trwającymi 3-10 minut i epizodami trwającymi 5-15 minut. Ayahuasa wytwarza szczyt poznawczy między 60 a 120 minutami, a efekty trwają około czterech godzin. Rekreacyjni użytkownicy DMT opisują to doświadczenie jako krótkie, intensywne i przyjemne. Ponadto ayahuasca ma efekty somatyczne, które

pojawiają się około 20 minut po spożyciu, w tym nudności, mrowienie i podwyższona temperatura ciała.
W odniesieniu do szczytowych poziomów w osoczu, Callaway wykazał średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynoszący 107,5 + 32,5 minuty u 15 ochotników, a okres półtrwania (T1/2) wynosił 259 minut. dos Santos odnotował medianę Tmax wynoszącą 1,8 godziny, z zakresem 1-4,5 godziny. Riba stwierdził medianę Tmax dla DMT przyjmowanego doustnie wynoszącą 1,5 godziny zarówno dla wysokich, jak i niskich dawek (0,6 mg/kg i 0,85 mg/kg), ale wykazał korelację między wyższymi dawkami a większym Tmax. Jest to zgodne z odkryciem szczytu poznawczego między 60 a 120 minutami zgłoszonym przez Gable'a, a także szczytem na podobnej osi czasu jak aktywność EEG. Próg dla efektów halucynogennych dla DMT wynosił 0,2 mg/kg dożylnie. Dożylne podawanie DMT różni się również tym, że efekty pojawiają się szybciej i trwają krócej, wykazując szczytowe poziomy we krwi i subiektywne efekty w ciągu 2 minut; oba były nieistotne po 30 minutach. Gable odnotował medianę dawki śmiertelnej (LD50) dla DMT na poziomie 47 mg/kg dootrzewnowo i 32 mg/kg dożylnie u myszy, która jest podobna do LD50 dożylnie u gryzoni dla innych związków strukturalnie przypominających DMT (psylocyna, psilocybina, bufotenina, 5-MeO-DMT). Porównując toksyczność różnych leków psychoaktywnych, ayahuasca ma margines bezpieczeństwa podobny do kodeiny, meskaliny i metadonu, przy czym dawka śmiertelna jest około 20 razy większa od zwykłej dawki skutecznej. Lanaro omówił różnice między rytualnym doustnym przyjmowaniem ayahuaski a rekreacyjnym paleniem DMT i zauważył, że w przypadku wędzonego DMT biodostępność i ryzyko przedawkowania są znacznie wyższe. DMT jest katabolizowane głównie przez oksydacyjną deaminację, a także N-oksydację i N-demetylację. Badania metaboliczne wykazały kwas indolo-3-octowy (IAA) i kwas indolo-3-aceturowy (IAA sprzężony z glicyną) jako główne metabolity DMT w moczu szczurów. Riba opisał metabolity doustnego i wędzonego DMT w moczu. Bez beta-karbolin występujących w ayahuasce, po doustnym spożyciu DMT nie wystąpiły żadne efekty psychoaktywne; 97% odzyskanego związku stanowił IAA, metabolit zależny od MAO, a 3% stanowił DMT-N-tlenek (DMT-NO). DMT-NO nie wydaje się być substratem dla MAO. W przypadku wędzonej DMT, niezmetabolizowane DMT i DMT-NO stanowiły odpowiednio 10% i 28% odzyskanych związków, podczas gdy IAA stanowiło tylko 63%. N-metylotryptamina (NMT), 2-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-beta-karbolina (2-MTHBC) i 1,2,3,4-tetrahydro-beta-karbolina (THBC) zostały również zidentyfikowane jako pomniejsze metabolity DMT. W badaniu przeprowadzonym przez Callawaya stwierdzono wartości Tmax (minuty) dla DMT wynoszące 107,5 ± 32,5, dla harmaliny 102,0 + 58,3, dla harmaliny 145,0 + 66,9 i dla tetrahydroharminy (THH) 174,0 + 39,6 po infuzji ayahuaski. Riba poinformował, że THH osiągnął szczyt później w surowicy niż DMT i harmalina. W porównaniu z niskimi dawkami, wysokie dawki ayahuaski wydawały się wykazywać nieco dłuższe wartości Tmax dla tych składników. Nie byli oni w stanie uzyskać wystarczających mierzalnych poziomów harminy w osoczu, ale uzyskali mierzalne poziomy harmolu (metabolitu harminy) z pikami stężenia w osoczu po 1,5 i 2 godzinach po podaniu niskich i wysokich dawek. Udało im się zmierzyć harmalinę, a Tmax wynosił 1,5 i 2 godziny dla niskich i wysokich dawek. Ogólnie rzecz biorąc, badania przeprowadzone przez Ribę i Callawaya wykazują tendencję do wzrostu Tmax od DMT przez harmalinę do THH. Jeśli chodzi o toksyczność, Gable stwierdził, że mediana dawki śmiertelnej/LD50 wynosi 2 g/kg domieszki beta-karboliny z nasion P. harmala u szczurów.

DMT jako związek endogenny może być mierzony w ludzkich płynach ustrojowych, w tym we krwi, moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Poziomy endogennego DMT nie wydają się być regulowane przez dietę lub bakterie jelitowe. Rzadkie i nieodpowiednie metody pobierania próbek stosowane na przestrzeni czasu utrudniają określenie konkretnych szczegółów dotyczących produkcji DMT w organizmie. Na przykład, nadal nie wiemy, czy DMT jest produkowane w cyklach fazowych czy dobowych. Mierzalne stężenia wydają się występować tylko sporadycznie, a dokładne źródło lub źródła DMT w tkankach są nadal niejasne. Powszechnie uważa się, że nadnercza i płuca są najczęstszymi miejscami największej produkcji DMT, ponieważ to właśnie tam odnotowano najwyższe poziomy INMT. W badaniach stosowano niespójne metody pobierania próbek, w tym różne ilości moczu stosowanego w testach, a także stosowano szereg technik i podejść analitycznych. W niektórych badaniach uwzględniono wpływ diety, ale nie stwierdzono żadnych powiązań z endogennymi poziomami DMT. W badaniach stosowano również niespójne jednostki miary. Stężenia w moczu wahają się od 0,02 do 42,98+/-8,6 (SD) ug/24h i od 0,16 do 19 ng/ml. Wyższe stężenia DMT są ekstrahowane z krwi pełnej w porównaniu z osoczem, ale nie ma różnicy w krwi żylnej i tętniczej. Gdy podano stężenia, a nie tylko to, czy były obecne, czy nie, wahały się one od 51 pg/ml (test radioimmunologiczny HPLC) do 55 ng/ml (bezpośredni test fluorescencyjny ekstraktów). DMT wykryto w płynie mózgowo-rdzeniowym w 4 badaniach, w których przebadano 136 osób (82 pacjentów). Spośród nich 34 pacjentów i 22 osoby z grupy kontrolnej uzyskały wynik pozytywny na obecność DMT. Stężenia wahały się od 0,12 do 100 ng/ml. DMT można wykryć jako związek endogenny w moczu, krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym.

Niezmetabolizowane DMT docierające do mózgu oddziałuje z różnymi receptorami, w tym z dużą liczbą receptorów serotoninowych. Metoda ta jest szybka, prosta i pozwala uzyskać DMT z dość wysoką wydajnością (ok. 70%) w jednym etapie. Jeśli jednak stechiometria kwasu, formaldehydu i środka redukującego nie jest dokładnie kontrolowana, produkty uboczne, takie jak N-metylo-N-cyjanometylotryptamina, 2-metylotetrahydro-β-karbolina i tetrahydro-β-karbolina mogą stać się problemem. Te dwa ostatnie związki często występują jako znaczące produkty uboczne w warunkach reakcji, w których początkowo utworzony jon iminowy nie jest szybko redukowany, ponieważ pozwala to cyklizacji Picteta-Spenglera skutecznie konkurować z redukcją. Prostota protokołu aminowania redukcyjnego do produkcji DMT sprawiła, że stał się on niezwykle popularny; wymaga on jednak użycia tryptaminy i nie jest podatny na tworzenie różnorodnych analogów. Różnorodne eksperymenty harmakologiczne i genetyczne wykazały, że wiele efektów biologicznych DMT jest pośredniczonych, przynajmniej częściowo, przez receptory 5-HT2A, 5-HT1A i 5-HT2C, gdzie działa jako agonista lub częściowy agonista w zależności od konkretnego testu. Uważa się, że interoceptywne i halucynogenne efekty DMT wynikają głównie z agonizmu receptora 5- HT2A18 i są modulowane przez receptory mGlu2/3. Wpływ DMT na sygnalizację receptora 5-HT2A jest najlepiej scharakteryzowany. To białko sprzężone z Gq znajduje się w wielu regionach mózgu ssaków, w tym w korze mózgowej, prążkowiu, hipokampie i ciele migdałowatym, ze szczególnie wysoką ekspresją na neuronach piramidowych warstwy V kory mózgowej. DMT działa jako agonista receptorów 5-HT2A, powodując wzrost hydrolizy fosfoinozytydów. Ponadto DMT zwiększa zarówno częstotliwość, jak i amplitudę spontanicznych pobudzających prądów postsynaptycznych (EPSC) w neuronach piramidowych warstwy V kory mózgowej, zjawisko zaobserwowane wcześniej przez Aghajanian i Marek po stymulacji receptorów 5-HT2A serotoniną. Badania zależności struktura-aktywność (SAR) wykazały, że stosunkowo małe grupy metylowe DMT są krytyczne dla osiągnięcia wysokiego powinowactwa do receptora 5-HT2A.

5-HT2A, ponieważ N-podstawniki większe niż izopropyl drastycznie zmniejszały powinowactwo do receptora 5-HT2A.

Ponadto wykazano, że hydroksylacja w pozycji 4 lub 5 zwiększa powinowactwo około 10-krotnie. Co ciekawe, receptor 5-HT2A nie odczula się z czasem na DMT, co być może wyjaśnia, dlaczego tolerancja na DMT nie rozwija się u ludzi. Stymulacja receptorów 5-HT2A wydaje się leżeć u podstaw psychoplastogennego działania DMT. Ly i współpracownicy wykazali, że DMT zwiększa złożoność grzbietów dendrytycznych neuronów korowych i promuje zwiększoną gęstość kręgosłupa dendrytycznego. To wzmocnienie plastyczności strukturalnej za pośrednictwem DMT zachodzi poprzez mechanizm zależny od mTOR, który obejmuje aktywację receptorów 5-HT2A. Ly i współpracownicy wykorzystali antagonistę 5-HT2A, ketanserynę, aby skutecznie zablokować zdolność DMT do promowania wzrostu neurytów korowych i spinogenezy. Plastyczność neuronalna w korze przedczołowej ma kluczowe znaczenie dla efektów behawioralnych szybko działających leków przeciwdepresyjnych, takich jak ketamina, więc możliwe jest, że agonizm receptora 5-HT2A leży u podstaw znanego działania przeciwdepresyjnego psychodelików serotoninergicznych. Podobnie jak receptor 5-HT2A, receptor 5-HT2C jest sprzężony z Gq i zwiększa hydrolizę fosfoinozytydów po aktywacji. DMT działa jako częściowy agonista receptora 5-HT2C 22, z powinowactwem wiązania w przybliżeniu o połowę mniejszym niż receptor 5-HT2A. Jednak w przeciwieństwie do receptora 5-HT2A, receptor 5-HT2C z czasem odczula się na DMT. Dodatkowo, nie wydaje się on odgrywać roli w interoceptywnych efektach DMT. W przeciwieństwie do receptorów 5-HT2A i 5-HT2C, receptory 5-HT1A są hamującymi receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCR) wyrażanymi na komórkach docelowych zlokalizowanych głównie w obszarach korowych i podkorowych. Receptory te mogą również służyć jako autoreceptory znajdujące się na synapsach i dendrytach neuronów serotoninergicznych w grzbietowej części mózgu. W porównaniu do powinowactwa do innych neuroreceptorów, DMT jest dobrym ligandem dla receptorów 5-HT1A (183 nM), gdzie działa jako agonista. Wykazano, że agoniści 5-HT1A ostro hamują wypalanie grzbietowej części mózgu, prawdopodobnie poprzez stymulację tych autoreceptorów. Blier i współpracownicy elegancko wykazali, że zwiększona aktywacja tych autoreceptorów zmniejsza uwalnianie serotoniny w innych regionach mózgu. Jednak przewlekłe leczenie lekami przeciwdepresyjnymi przywraca normalną aktywność neuronów 5-HT poprzez odczulanie autoreceptorów somatodendrytycznych i końcowych. Z tego powodu uważa się, że wielu agonistów receptora 5-HT1A wywiera działanie przeciwlękowe i przeciwdepresyjne. W przypadku DMT, agonisty 5-HT1A, mechanizm ten może również przyczyniać się do jego efektów terapeutycznych.

DMT jest jednym z niewielu znanych endogennych agonistów sigma-1 (Kd = 15 μM), ale powinowactwo DMT do receptorów sigma-1 jest 100-krotnie niższe niż do receptorów 5-HT2A. Stosunkowo słabe powinowactwo DMT do receptorów sigma-1 w połączeniu z niskimi poziomami endogennego DMT we krwi sprawiają, że jest mało prawdopodobne, aby receptory sigma-1 odgrywały znaczącą rolę w funkcjonowaniu endogennego DMT. Jednak egzogennie podawani agoniści sigma-1, tacy jak (+)-SKF i igmesyna, wywołują reakcje behawioralne podobne do egzogennie podawanej DMT, takie jak zmniejszenie liczby wejść do otwartych ramion labiryntu podwyższonego plus i zmniejszenie bezruchu w teście wymuszonego pływania. Co więcej, myszy pozbawione receptora sigma-1 wykazują fenotyp depresyjny, a receptory sigma-1 regulują wydzielanie neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) oraz różne formy strukturalnej i funkcjonalnej plastyczności neuronalnej. Ponieważ DMT wywołuje zarówno przeciwdepresyjne reakcje behawioralne, jak i promuje plastyczność neuronalną, uzasadnione jest stwierdzenie, że receptor sigma-1 może odgrywać pewną rolę w działaniu egzogennie podawanego DMT, chociaż hipotezy te wymagają dodatkowej walidacji eksperymentalnej. Wreszcie, niedawno wykazano, że DMT może chronić ludzkie neurony korowe przed stresem oksydacyjnym poprzez mechanizm zależny od receptora sigma-1. Podczas gdy autorzy przypisują ten efekt ochronny znanemu wpływowi receptora sigma-1 na odpowiedź na stres ER, może to być również spowodowane pro-przeżyciowymi właściwościami wydzielania BDNF po stymulacji sigma-1. Głównym problemem z teorią, że DMT jest endogennym agonistą receptora sigma-1 jest to, że wymaga on stężeń w zakresie mikromolarnym, podczas gdy selektywni agoniści sigma-1R, tacy jak (+)-pentazocyna, mają powinowactwo w zakresie nanomolarnym. Za rolą receptora sigma-1 przemawia fakt, że fluwoksamina SSRI ma właściwości agonisty receptora sigma-1 o wyższym powinowactwie niż DMT. W najlepszym przypadku receptory sigma-1 mogą częściowo pośredniczyć w subiektywnych efektach DMT. Niezależnie od tego, czy receptor sigma-1 odgrywa znaczącą rolę w psychodelicznych efektach DMT, może on nadal odgrywać ważną rolę w innych mechanizmach fizjologicznych. Agoniści receptorów sigma-1 są potencjalnie neuroprotekcyjni poprzez kilka mechanizmów. DMT zmniejsza stan zapalny rzekomo poprzez receptor sigma-1 i może indukować plastyczność neuronalną, która jest długotrwałym procesem regeneracji, który wykracza poza neuroprotekcję. Receptory sigma-1 mogą regulować przeżycie i proliferację komórek, więc jeśli DMT jest endogennym agonistą, może to wyjaśniać fizjologiczne znaczenie i znaczenie, dlaczego DMT ma 3-etapowy proces wychwytu. Regulacja wewnątrzkomórkowego przeciążenia wapniem, ekspresja genów proapoptotycznych poprzez receptory Sigma-1, może skutkować neuroprotekcją podczas i po niedokrwieniu i kwasicy. Dalsze korzyści wynikałyby ze zmian plastyczności zależnych od receptora sigma-1. W związku z tym współpracownicy Frecska (2013) sugerują, że DMT może być ochronny podczas zatrzymania akcji serca, korzystny podczas rozwoju okołoporodowego, immunoregulacji i pomocy w zmniejszeniu progresji raka, jak wyjaśniono poniżej.

TAAR1 został również zasugerowany jako cel DMT. Badanie przeprowadzone przez Bunzowa i współpracowników elegancko wykazało, że DMT aktywuje TAAR1 w celu zwiększenia produkcji cAMP w linii komórkowej HEK293 z ekspresją TAAR1. Podobnie jak DMT, wykazano, że kilka innych amin śladowych, psychodelików i psychostymulantów wiąże się i aktywuje TAAR1 w większym stopniu niż tradycyjne neuroprzekaźniki, takie jak serotonina, dopamina lub noradrenalina. Chociaż wykazano, że DMT aktywuje TAAR1 przy 1 μM, niższe stężenia nie były stosowane w tych badaniach, a zatem dokładna wartość EC50 dla DMT pozostaje nieznana. Analizując stosunek wiązania do wychwytu, Cozzi i współpracownicy ustalili, że DMT działa raczej jako substrat niż inhibitor dla SERT i VMAT. Wynik ten jest poparty

przez dodatkowe badanie wykazujące, że DMT gromadzi się w wycinkach mózgu poprzez mechanizm aktywnego transportu. Powinowactwo wiązania DMT do receptorów dopaminowych jest dość niskie (Ki ≈ 5 μM) w porównaniu do ergolin, takich jak LSD (Ki ≈ 20 nM). Ponadto DMT nie stymuluje wrażliwych na dopaminę układów cyklazy adenylowej. Przy wysokich dawkach DMT (10 i 20 mg / kg) szczury z jednostronnymi zmianami 6-hydroksydopaminy angażują się w słabe ipsilateralne zachowanie obrotowe przypominające agonizm dopaminy, a co najmniej jeden raport sugeruje, że DMT zwiększa syntezę dopaminy, ale jest to kontrowersyjne. Wreszcie, wstępne leczenie antagonistą dopaminy zablokowało nadpobudliwość wywołaną DMT u szczurów, co doprowadziło autorów do wniosku, że zaangażowany był układ dopaminergiczny. Badania te zostały jednak zakończone przed pełnym zrozumieniem farmakologii tych związków, w tym ich wpływu na układ serotoninergiczny. Obecnie docenia się, że haloperidol, pimozyd i metiotepina, trzy leki przeciwpsychotyczne stosowane w tym badaniu, mają również powinowactwo do różnych receptorów serotoninowych (w tym receptora 5-HT2A). Możliwe, że antagonizm serotoninergiczny jest odpowiedzialny za ich zdolność do blokowania efektów wywołanych przez DMT. Wpływ DMT na układ cholinergiczny został słabo zbadany. Podawanie DMT szczurom nie miało wpływu na poziom acetylocholiny w korze mózgowej, ale zmniejszało jej stężenie w ciele prążkowanym. Spadek stężenia acetylocholiny jest często obserwowany, gdy zwiększa się szybkość jej uwalniania. Ponieważ podawanie 5-hydroksytryptofanu (prekursora serotoniny) i neurotoksyny serotoninergicznej prowadzi odpowiednio do zmniejszenia i zwiększenia poziomu acetylocholiny, prawdopodobne jest, że stymulacja układu serotoninergicznego przez DMT pośredniczy w jego wpływie na poziom acetylocholiny. Poprzez systemy drugich przekaźników DMT może wpływać na szybkość transkrypcji genetycznej, tak że DMT koduje czynniki transkrypcyjne c-fos, egr-1 i egr-2, które są związane z plastycznością synaptyczną. Po podaniu DMT obserwuje się również wzrost ekspresji neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF). Ekspresja BDNF jest związana z plastycznością synaptyczną, procesami poznawczymi, takimi jak pamięć, modulacja skuteczności i plastyczność synaps. Jak wspomniano wcześniej, DMT oddziałuje z różnymi receptorami jonotropowymi i metabotropowymi. Subiektywne efekty dużych dawek egzogennego DMT są najprawdopodobniej mediowane głównie przez receptory 5-HT2A, przy czym receptory 5-HT2C odgrywają niewielką rolę lub nie odgrywają żadnej roli. Receptory mGlu2/3 mają znaczące działanie modulujące, a interakcja receptorów serotoninergicznych i glutaminergicznych może odgrywać kluczową rolę. DMT nie ma bezpośredniego wpływu na receptory DA, ale pośrednio zmienia poziom dopaminy, co skutkuje efektami neurochemicznymi i behawioralnymi. Podobnie DMT zmienia również poziom acetylocholiny. Wreszcie, DMT może być endogennym ligandem dla receptorów TAAR i sigma-1, ale przynajmniej wpływ DMT na te receptory może odgrywać ważną rolę fizjologiczną.