Neurobiologia długotrwałego uzależnienia.
Uzależnienie od narkotyków jest naprawdę złożonym i długotrwałym procesem patologicznym, który zachodzi i trwa w mózgu i jest regulowany przez różne czynniki genetyczne, epigenetyczne i środowiskowe. Najważniejszym powtarzalnym odkryciem w badaniu uzależnienia od narkotyków był fakt, że nadużywanie substancji psychoaktywnych aktywuje mezolimbiczny układ dopaminergiczny, który wzmacnia zarówno farmakologiczne, jak i naturalne źródła układu nagrody. Układ mezolimbiczny składa się z następujących struktur: neuronów dopaminergicznych (brzuszny obszar nakrywki), ich aksonów (obszary końcowe sąsiednich jąder i kory przedczołowej).
Psychostymulanty, alkohol, nikotyna, opiaty, THC wpływają na ten układ, co prowadzi do wzrostu synaptycznego stężenia dopaminy. Substancje te mają specyficzne receptory w niektórych częściach mózgu, a końcowym efektem ich działania jest wzrost poziomu dopaminy w układzie mezolimbicznym. Powszechnie wiadomo, że głównym mechanizmem działania systemu mediatorów jest aktywność za pośrednictwem receptorów. Mediatory chemiczne w tym przypadku są zwykłymi makrocząsteczkami (często białkami), które pełnią dwie główne funkcje: rozpoznawanie i transformację (transdukcję). W związku z tym każdy receptor będzie miał dwie domeny: efektor i wiązanie ligandu, na tym ostatnim znajdują się miejsca hydro- i lipofilowe, a wiązanie ligandu przyczynia się do zmiany struktury receptora.
Najczęstsze typy mechanizmów efektorowych receptorów:
1. Receptory sprzężone z białkiem G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptory kanałów jonowych;
3. Receptory katalityczne;
4. Receptory regulujące ekspresję genów.
Jednym z najważniejszych i ogólnie znaczących osiągnięć w zakresie badań nad nadużywaniem substancji psychoaktywnych była identyfikacja celów dla głównych rodzajów narkotyków, co jest wynikiem licznych prac nad rozwojem metod wiązania radioligandów, badaniem biochemicznej charakterystyki miejsc wiązania leków, biologii molekularnej klonowania i identyfikacji tych struktur. Tabela 1 przedstawia główne rodzaje substancji psychoaktywnych i ich docelowe receptory.
Substancje psychoaktywne mają zdolność zarówno do zwiększania, jak i zmniejszania właściwości regulacyjnych receptorów (Tabela 2). Zmiany te, które są przeprowadzane za pomocą mechanizmów genetycznych, są związane z rozwojem tolerancji na substancje i / lub zespołem odstawienia. Wcześniejsze wyniki badań potwierdzały pogląd, że lokalizacja bezpośredniego efektu komórkowego substancji psychoaktywnych jest wyłącznie jednorodna. Jednak obecnie znanych jest wiele rodzajów interakcji między substancjami psychoaktywnymi a receptorem. Na przykład uważano, że nikotyna ma jedną klasę centrów wiążących. Obecnie wiadomo już o istnieniu wielu receptorów oligomerycznych, które są wiązane i aktywowane przez nikotynę.
Zarówno różnorodność typów receptorów, jak i cross-modalności interakcji między substancją psychoaktywną a receptorem stają się coraz bardziej znaczące. Wcześniej uważano, że zażywanie narkotyków powoduje zmiany w specyficznych centrach wiązania, w mechanizmach inaktywacji lub w poziomach endogennych ligandów. Obecnie różnorodność receptorów narkotykowych skłania nas do zastanowienia się, czy występują zmiany w strukturze cząsteczki receptora lub w liczbie tych receptorów na powierzchni neuronu. Nadużywanie narkotyków ma również długoterminowe konsekwencje z powodu aktywacji ekspresji genów w wyniku działania narkotyków.
Uzależnienie od opioidów.
Zaproponowano kilka mechanizmów wyjaśniających uzależnienie od opioidów.
Hipoteza cAMP. Aktywacja receptorów opioidowych powoduje spadek aktywności cyklazy adenylanowej, co prowadzi do obniżenia poziomu wewnątrzkomórkowego cAMP. Zostało to odkryte przez Shramę (wraz z innymi badaczami), gdy wykazali spadek wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP po dodaniu morfiny do hodowli komórek neuroblastoma. Jednak przy dalszej ekspozycji poziom cAMP powraca do normy, a po związaniu antagonisty receptora opioidowego stężenie cAMP przekracza wartości kontrolne. Pokazało to, że oporność i zależność powstały na poziomie komórkowym.
Przypuszczalnie procesy adaptacyjne w szlaku sygnałowym cAMP przyczyniają się do pojawienia się oporności na opioidy i uzależnienia od nich. Zostało to nazwane hipotezą cAMP uzależnienia od opioidów. Przewlekła ekspozycja na opioidy spowodowała indukcję cyklazy adenylanowej i kinazy białkowej A, ale po odstawieniu opioidów nastąpił dramatyczny spadek stężenia tych enzymów. Ponadto stwierdzono, że wszystkie trzy typy receptorów opioidowych uległy rozwojowi oporności. Stwierdzono również, że mechanizm rozwoju oporności na agonistów receptora kappa polega na odłączeniu receptora od białka G, w czym pośredniczy kinaza receptora beta-adrenergicznego.
Zmiany w przewodnictwie jonów. Aktywacja receptorów opioidowych może zmieniać przepuszczalność błon dla jonów potasu. Aktywacja kinazy białkowej C może osłabiać aktywność receptorów opioidowych i wpływać na przewodnictwo jonów.
Zmiany w endogennych ligandach. Przewlekłe stosowanie morfiny powoduje zahamowanie syntezy endogennych opioidów, co prowadzi do uzależnienia od opioidów i zespołu odstawienia. Wykazano, że agoniści opioidów zmniejszają ekspresję mRNA proencefaliny.
Uzależnienie od alkoholu.
Układ GABAergiczny. Badając wpływ alkoholu na wychwytywanie jonów chloru (CL-) za pośrednictwem GABA w "mikrotorebkach" mózgu (izolowanych połączonych błonach komórek mózgowych), stwierdzono, że wychwytywanie CL - wzrosło. Alkohol może zatem zwiększać hamowanie neuronów za pośrednictwem GABA. Każdy receptor GABA składa się z pięciu podjednostek, które tworzą kanał w centrum kompleksu. Przewlekłe spożywanie alkoholu zmniejszało funkcję receptora GABA, a zatem do wywołania drgawek potrzebne były mniejsze dawki antagonistów GABA. Pojedyncze spożycie alkoholu zwiększyło indukowany przez GABA prąd CL w mikroobwodach mózgu u myszy, ale podobny efekt nie wystąpił po regularnym spożywaniu alkoholu. Wyniki analiz wykazały, że regularne spożywanie alkoholu przez szczury prowadziło do obniżenia poziomu mRNA jednej z podjednostek alfa receptora (tj. podjednostki alfa 1), a także do obniżenia poziomu białka alfa 1. Dane te potwierdzają hipotezę, że rozwój oporności jest związany ze spadkiem liczby receptorów GABA.
Układ glutaminergiczny. Alkohol zmniejsza transmisję glutaminianu w receptorach NMDA. Zaobserwowano, że ekspresja niektórych podjednostek receptora NMDA w korze mózgowej jest zwiększona u osób uzależnionych od alkoholu. Odchylenia w funkcjonowaniu receptorów NMDA (oceniane na podstawie odpowiedzi na ketaminę) mogą przyczyniać się do subiektywnej reakcji na spożycie etanolu i zwiększać ryzyko rozwoju alkoholizmu.
Układ serotoninergiczny. Niski poziom kwasu 5-hydroksyindolooctowego (CSF HIAA) w płynie alkoholowym wiąże się z szybkim rozwojem alkoholizmu, agresywnym zachowaniem i wysoką impulsywnością. Istnieją dowody na to, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) - citalopram i flucosteina - zmniejszają spożycie alkoholu. Gęstość transporterów serotoniny była niższa w korze mózgowej alkoholików (w korze okołokomorowej i przedniej części zakrętu obręczy).
Układ dopaminergiczny. Przewlekłe spożywanie alkoholu wiązało się ze zmniejszeniem aktywności mezostrialnego układu dopaminergicznego u gryzoni oraz stężenia dopaminy i jej metabolitów u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Spadek funkcji układu dopaminergicznego prowadził do kompensacyjnych zmian adaptacyjnych w receptorach D2 (nadwrażliwość i wzrost ich liczby). Pacjenci uzależnieni od alkoholu, którzy mieli wczesny nawrót, mieli niski poziom dopaminy i zwiększoną liczbę receptorów D2. Zaproponowano wykorzystanie tego wskaźnika jako biologicznego markera ryzyka wczesnego nawrotu u pacjentów cierpiących na przewlekły alkoholizm. Ogólnogenomowe badanie polimorfizmu genów neuroprzekaźników u europejskich alkoholików wykazało znaczną przewagę polimorfizmu genu receptora D2 (allel DRD2 TaqI B1).
Układ endokannabinoidowy. Przewlekły alkoholizm prowadzi do zmniejszenia liczby receptorów CB1 układu endokannabinoidowego i ich układu przewodzącego sygnał, a także powoduje wzrost endogennych kannabinoidów: arachidonyloetanoloamidu i 2-arachidonoiloglicerolu. Usunięcie receptora CB1 blokuje dobrowolne spożywanie alkoholu u szczurów. Również antagonista CB1, SR141716, zmniejsza spożycie alkoholu wśród gryzoni.
Układ glicynowy. Receptory glicynowe (GlyR) w jądrze półleżącym mogą działać jako cele dla alkoholu, gdy wpływa on na mezolimbiczny układ dopaminergiczny. Glicyna i strychnina zmieniają pozakomórkowe stężenie dopaminy w jądrze półleżącym, prawdopodobnie poprzez aktywację i hamowanie GlyR. Glicyna i strychnina wzajemnie wpływają na spożycie alkoholu wśród samców szczurów Wistar, które preferują alkohol w większym stopniu.
Proteomika alkoholizmu. Peroksydoksyna, kinaza kreatynowa, białka wiążące kwasy tłuszczowe to białka, których ekspresja jest zwiększona u przewlekłych alkoholików. Ekspresja synukleiny, tubuliny, enolazy, wręcz przeciwnie, jest zmniejszona. Białka te są związane z neurodegeneracją w przewlekłym alkoholizmie, a niektóre z nich pokrywają się ze zmianami w chorobie Alzheimera.
Uzależnienie od nikotyny.
Układ cholinergiczny. Nikotyna wpływa na receptory cholinergiczne zależne od nikotyny. Różne kombinacje podjednostek alfa i beta tworzą receptory o różnych reakcjach na agonistów i antagonistów. Wrażliwość receptora na agonistów i antagonistów zależy od podjednostek tworzących receptor. Gdy receptory są stymulowane przez nikotynę, stają się nieaktywne. Tak więc dopaminergiczna stymulacja neuronów układu mezolimbicznego zatrzymuje się dość szybko po ekspozycji na niskie stężenie nikotyny. W związku z tym działanie nikotyny jest samoregulujące, a jej wpływ na zachowanie nie jest tak wyraźny jak w przypadku kokainy. Liczba miejsc wiązania zmienia się wraz z ciągłym stosowaniem nikotyny. Po przerwaniu ekspozycji na nikotynę u szczurów, cyklaza adenylanowa jest aktywowana w ciele migdałowatym. Aktywność cyklazy adenylanowej jest stymulowana przez układ wapniowo-kalmodulinowy (taki sam jak w przypadku odstawienia opioidów i kannabinoidów).
GABA i metabotropowe receptory glutaminianu. 2-metylo-6-(fenyloetynylo)-pirydyna (MPEP), antagonista metabotropowego receptora glutaminianu podtypu 5 (mGluR5), zmniejszała spożycie nikotyny u szczurów. Tak więc antagoniści mGluR5 receptorów glutaminianu i związki zwiększające transmisję gabaergiczną mogą być stosowane jako leki przeciwnikotynowe.
Układ opioidergiczny. 24-godzinna abstynencja od przyjmowania nikotyny powodowała znaczący wzrost poziomu mRNA preproencefaliny w hipokampie i prążkowiu. Po wcześniejszym podaniu szczurom mekamylaminy efekty te zostały zablokowane. Przypuszcza się, że układ opioidowy mózgu jest zaangażowany w przekazywanie sygnału nikotynowego i występowanie zespołu odstawienia.
Uzależnienie od kokainy.
Układ monoaminergiczny. Kokaina jest inhibitorem transporterów monoamin, zwłaszcza dopaminy, a także nieznacznie wpływa na transportery serotoniny i noradrenaliny. Hall (2004) w swoim badaniu opisał, że myszy z znokautowanym genem transportera dopaminy nadal lubiły zażywać kokainę. Wygenerowano więc myszy z nokautem genów transporterów serotoniny i noradrenaliny. Gdy znokautowano zarówno geny transportera dopaminy, jak i serotoniny, układ nagrody nie był aktywowany przez przyjmowanie kokainy. Jednakże, gdy wyeliminowano geny transportera serotoniny i noradrenaliny, zaobserwowano zwiększoną aktywację układu nagrody.
Rola kannabinoidów w zażywaniu kokainy. Agoniści kannabinoidów, HU210, prowokują wielokrotne używanie kokainy po odstawieniu narkotyków. Antagoniści receptora kannabinoidowego zapobiegają nawrotom. Selektywny antagonista receptora CB1, SR141716A, łagodzi nawrót spowodowany wielokrotną ekspozycją na bodźce związane z kokainą lub spożyciem kokainy.
Wpływ na czynnik transkrypcyjny FosB. Nadekspresja FosB zwiększa wrażliwość na lokomotoryczne działanie kokainy i morfiny, a także na układ nagrody. Ponadto wzrasta spontaniczne używanie kokainy i zwiększa się motywacja do jej poszukiwania.
Aktywność kannabinoidów
Konopie indyjskie wpływają na receptory kannabinoidowe CB1 (centralne) i CB2 (komórki odpornościowe). Receptory CB1 hamują cyklazę adenylanową i kanały wapniowe, aktywują kanały potasowe i kinazę białkową aktywowaną mitogenami. W ostrym działaniu kannabinoidów i rozwoju oporności pośredniczą receptory związane z białkami G. W celu zbadania metabolizmu wątrobowego z opornością na delta-9-tetrahydrokannabinol, zwierzętom laboratoryjnym podawano SKF-525A (inhibitor enzymów mikrosomalnych) lub fenobarbital (wzmacniacz enzymów mikrosomalnych). Uzyskane dane pozwoliły nam założyć (ale nie ostatecznie wykazać) metaboliczny mechanizm rozwoju oporności. Stwierdzono, że lit zapobiega zespołowi odstawienia konopi (zwiększona ekspresja białek Fos w neuronach immunoreaktywnych wobec oksytocyny, a także wzrost ekspresji mRNA oksytocyny i stężenia oksytocyny we krwi obwodowej). Działanie litu osłabło wraz z systematycznym prewencyjnym podawaniem antagonistów oksytocyny. Odkrycie molekularnych mechanizmów uzależnienia od narkotyków doprowadziło do identyfikacji ligandów, które mogą być wiarygodnymi opcjami leczenia (Tabela 3).
Wnioski.
Główny mechanizm końcowy działania środków odurzających jest związany z dopaminą w układzie limbicznym. Ciągłe używanie narkotyków prowadzi do zmian molekularnych w wielu układach neuroprzekaźników, a zatem różne układy neuroprzekaźników są zaangażowane w rozwój uzależnienia od konkretnego narkotyku. Badanie neurobiologicznych podstaw procesów uzależniających pozwala nam lepiej zrozumieć istniejącą farmakoterapię i doprowadzi do opracowania nowych i bardziej skutecznych metod leczenia w przyszłości.
Uzależnienie od narkotyków jest naprawdę złożonym i długotrwałym procesem patologicznym, który zachodzi i trwa w mózgu i jest regulowany przez różne czynniki genetyczne, epigenetyczne i środowiskowe. Najważniejszym powtarzalnym odkryciem w badaniu uzależnienia od narkotyków był fakt, że nadużywanie substancji psychoaktywnych aktywuje mezolimbiczny układ dopaminergiczny, który wzmacnia zarówno farmakologiczne, jak i naturalne źródła układu nagrody. Układ mezolimbiczny składa się z następujących struktur: neuronów dopaminergicznych (brzuszny obszar nakrywki), ich aksonów (obszary końcowe sąsiednich jąder i kory przedczołowej).
Psychostymulanty, alkohol, nikotyna, opiaty, THC wpływają na ten układ, co prowadzi do wzrostu synaptycznego stężenia dopaminy. Substancje te mają specyficzne receptory w niektórych częściach mózgu, a końcowym efektem ich działania jest wzrost poziomu dopaminy w układzie mezolimbicznym. Powszechnie wiadomo, że głównym mechanizmem działania systemu mediatorów jest aktywność za pośrednictwem receptorów. Mediatory chemiczne w tym przypadku są zwykłymi makrocząsteczkami (często białkami), które pełnią dwie główne funkcje: rozpoznawanie i transformację (transdukcję). W związku z tym każdy receptor będzie miał dwie domeny: efektor i wiązanie ligandu, na tym ostatnim znajdują się miejsca hydro- i lipofilowe, a wiązanie ligandu przyczynia się do zmiany struktury receptora.
Najczęstsze typy mechanizmów efektorowych receptorów:
1. Receptory sprzężone z białkiem G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptory kanałów jonowych;
3. Receptory katalityczne;
4. Receptory regulujące ekspresję genów.
Jednym z najważniejszych i ogólnie znaczących osiągnięć w zakresie badań nad nadużywaniem substancji psychoaktywnych była identyfikacja celów dla głównych rodzajów narkotyków, co jest wynikiem licznych prac nad rozwojem metod wiązania radioligandów, badaniem biochemicznej charakterystyki miejsc wiązania leków, biologii molekularnej klonowania i identyfikacji tych struktur. Tabela 1 przedstawia główne rodzaje substancji psychoaktywnych i ich docelowe receptory.
Substancje psychoaktywne mają zdolność zarówno do zwiększania, jak i zmniejszania właściwości regulacyjnych receptorów (Tabela 2). Zmiany te, które są przeprowadzane za pomocą mechanizmów genetycznych, są związane z rozwojem tolerancji na substancje i / lub zespołem odstawienia. Wcześniejsze wyniki badań potwierdzały pogląd, że lokalizacja bezpośredniego efektu komórkowego substancji psychoaktywnych jest wyłącznie jednorodna. Jednak obecnie znanych jest wiele rodzajów interakcji między substancjami psychoaktywnymi a receptorem. Na przykład uważano, że nikotyna ma jedną klasę centrów wiążących. Obecnie wiadomo już o istnieniu wielu receptorów oligomerycznych, które są wiązane i aktywowane przez nikotynę.
Zarówno różnorodność typów receptorów, jak i cross-modalności interakcji między substancją psychoaktywną a receptorem stają się coraz bardziej znaczące. Wcześniej uważano, że zażywanie narkotyków powoduje zmiany w specyficznych centrach wiązania, w mechanizmach inaktywacji lub w poziomach endogennych ligandów. Obecnie różnorodność receptorów narkotykowych skłania nas do zastanowienia się, czy występują zmiany w strukturze cząsteczki receptora lub w liczbie tych receptorów na powierzchni neuronu. Nadużywanie narkotyków ma również długoterminowe konsekwencje z powodu aktywacji ekspresji genów w wyniku działania narkotyków.
Uzależnienie od opioidów.
Zaproponowano kilka mechanizmów wyjaśniających uzależnienie od opioidów.
Hipoteza cAMP. Aktywacja receptorów opioidowych powoduje spadek aktywności cyklazy adenylanowej, co prowadzi do obniżenia poziomu wewnątrzkomórkowego cAMP. Zostało to odkryte przez Shramę (wraz z innymi badaczami), gdy wykazali spadek wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP po dodaniu morfiny do hodowli komórek neuroblastoma. Jednak przy dalszej ekspozycji poziom cAMP powraca do normy, a po związaniu antagonisty receptora opioidowego stężenie cAMP przekracza wartości kontrolne. Pokazało to, że oporność i zależność powstały na poziomie komórkowym.
Przypuszczalnie procesy adaptacyjne w szlaku sygnałowym cAMP przyczyniają się do pojawienia się oporności na opioidy i uzależnienia od nich. Zostało to nazwane hipotezą cAMP uzależnienia od opioidów. Przewlekła ekspozycja na opioidy spowodowała indukcję cyklazy adenylanowej i kinazy białkowej A, ale po odstawieniu opioidów nastąpił dramatyczny spadek stężenia tych enzymów. Ponadto stwierdzono, że wszystkie trzy typy receptorów opioidowych uległy rozwojowi oporności. Stwierdzono również, że mechanizm rozwoju oporności na agonistów receptora kappa polega na odłączeniu receptora od białka G, w czym pośredniczy kinaza receptora beta-adrenergicznego.
Zmiany w przewodnictwie jonów. Aktywacja receptorów opioidowych może zmieniać przepuszczalność błon dla jonów potasu. Aktywacja kinazy białkowej C może osłabiać aktywność receptorów opioidowych i wpływać na przewodnictwo jonów.
Zmiany w endogennych ligandach. Przewlekłe stosowanie morfiny powoduje zahamowanie syntezy endogennych opioidów, co prowadzi do uzależnienia od opioidów i zespołu odstawienia. Wykazano, że agoniści opioidów zmniejszają ekspresję mRNA proencefaliny.
Uzależnienie od alkoholu.
Układ GABAergiczny. Badając wpływ alkoholu na wychwytywanie jonów chloru (CL-) za pośrednictwem GABA w "mikrotorebkach" mózgu (izolowanych połączonych błonach komórek mózgowych), stwierdzono, że wychwytywanie CL - wzrosło. Alkohol może zatem zwiększać hamowanie neuronów za pośrednictwem GABA. Każdy receptor GABA składa się z pięciu podjednostek, które tworzą kanał w centrum kompleksu. Przewlekłe spożywanie alkoholu zmniejszało funkcję receptora GABA, a zatem do wywołania drgawek potrzebne były mniejsze dawki antagonistów GABA. Pojedyncze spożycie alkoholu zwiększyło indukowany przez GABA prąd CL w mikroobwodach mózgu u myszy, ale podobny efekt nie wystąpił po regularnym spożywaniu alkoholu. Wyniki analiz wykazały, że regularne spożywanie alkoholu przez szczury prowadziło do obniżenia poziomu mRNA jednej z podjednostek alfa receptora (tj. podjednostki alfa 1), a także do obniżenia poziomu białka alfa 1. Dane te potwierdzają hipotezę, że rozwój oporności jest związany ze spadkiem liczby receptorów GABA.
Układ glutaminergiczny. Alkohol zmniejsza transmisję glutaminianu w receptorach NMDA. Zaobserwowano, że ekspresja niektórych podjednostek receptora NMDA w korze mózgowej jest zwiększona u osób uzależnionych od alkoholu. Odchylenia w funkcjonowaniu receptorów NMDA (oceniane na podstawie odpowiedzi na ketaminę) mogą przyczyniać się do subiektywnej reakcji na spożycie etanolu i zwiększać ryzyko rozwoju alkoholizmu.
Układ serotoninergiczny. Niski poziom kwasu 5-hydroksyindolooctowego (CSF HIAA) w płynie alkoholowym wiąże się z szybkim rozwojem alkoholizmu, agresywnym zachowaniem i wysoką impulsywnością. Istnieją dowody na to, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) - citalopram i flucosteina - zmniejszają spożycie alkoholu. Gęstość transporterów serotoniny była niższa w korze mózgowej alkoholików (w korze okołokomorowej i przedniej części zakrętu obręczy).
Układ dopaminergiczny. Przewlekłe spożywanie alkoholu wiązało się ze zmniejszeniem aktywności mezostrialnego układu dopaminergicznego u gryzoni oraz stężenia dopaminy i jej metabolitów u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Spadek funkcji układu dopaminergicznego prowadził do kompensacyjnych zmian adaptacyjnych w receptorach D2 (nadwrażliwość i wzrost ich liczby). Pacjenci uzależnieni od alkoholu, którzy mieli wczesny nawrót, mieli niski poziom dopaminy i zwiększoną liczbę receptorów D2. Zaproponowano wykorzystanie tego wskaźnika jako biologicznego markera ryzyka wczesnego nawrotu u pacjentów cierpiących na przewlekły alkoholizm. Ogólnogenomowe badanie polimorfizmu genów neuroprzekaźników u europejskich alkoholików wykazało znaczną przewagę polimorfizmu genu receptora D2 (allel DRD2 TaqI B1).
Układ endokannabinoidowy. Przewlekły alkoholizm prowadzi do zmniejszenia liczby receptorów CB1 układu endokannabinoidowego i ich układu przewodzącego sygnał, a także powoduje wzrost endogennych kannabinoidów: arachidonyloetanoloamidu i 2-arachidonoiloglicerolu. Usunięcie receptora CB1 blokuje dobrowolne spożywanie alkoholu u szczurów. Również antagonista CB1, SR141716, zmniejsza spożycie alkoholu wśród gryzoni.
Układ glicynowy. Receptory glicynowe (GlyR) w jądrze półleżącym mogą działać jako cele dla alkoholu, gdy wpływa on na mezolimbiczny układ dopaminergiczny. Glicyna i strychnina zmieniają pozakomórkowe stężenie dopaminy w jądrze półleżącym, prawdopodobnie poprzez aktywację i hamowanie GlyR. Glicyna i strychnina wzajemnie wpływają na spożycie alkoholu wśród samców szczurów Wistar, które preferują alkohol w większym stopniu.
Proteomika alkoholizmu. Peroksydoksyna, kinaza kreatynowa, białka wiążące kwasy tłuszczowe to białka, których ekspresja jest zwiększona u przewlekłych alkoholików. Ekspresja synukleiny, tubuliny, enolazy, wręcz przeciwnie, jest zmniejszona. Białka te są związane z neurodegeneracją w przewlekłym alkoholizmie, a niektóre z nich pokrywają się ze zmianami w chorobie Alzheimera.
Uzależnienie od nikotyny.
Układ cholinergiczny. Nikotyna wpływa na receptory cholinergiczne zależne od nikotyny. Różne kombinacje podjednostek alfa i beta tworzą receptory o różnych reakcjach na agonistów i antagonistów. Wrażliwość receptora na agonistów i antagonistów zależy od podjednostek tworzących receptor. Gdy receptory są stymulowane przez nikotynę, stają się nieaktywne. Tak więc dopaminergiczna stymulacja neuronów układu mezolimbicznego zatrzymuje się dość szybko po ekspozycji na niskie stężenie nikotyny. W związku z tym działanie nikotyny jest samoregulujące, a jej wpływ na zachowanie nie jest tak wyraźny jak w przypadku kokainy. Liczba miejsc wiązania zmienia się wraz z ciągłym stosowaniem nikotyny. Po przerwaniu ekspozycji na nikotynę u szczurów, cyklaza adenylanowa jest aktywowana w ciele migdałowatym. Aktywność cyklazy adenylanowej jest stymulowana przez układ wapniowo-kalmodulinowy (taki sam jak w przypadku odstawienia opioidów i kannabinoidów).
GABA i metabotropowe receptory glutaminianu. 2-metylo-6-(fenyloetynylo)-pirydyna (MPEP), antagonista metabotropowego receptora glutaminianu podtypu 5 (mGluR5), zmniejszała spożycie nikotyny u szczurów. Tak więc antagoniści mGluR5 receptorów glutaminianu i związki zwiększające transmisję gabaergiczną mogą być stosowane jako leki przeciwnikotynowe.
Układ opioidergiczny. 24-godzinna abstynencja od przyjmowania nikotyny powodowała znaczący wzrost poziomu mRNA preproencefaliny w hipokampie i prążkowiu. Po wcześniejszym podaniu szczurom mekamylaminy efekty te zostały zablokowane. Przypuszcza się, że układ opioidowy mózgu jest zaangażowany w przekazywanie sygnału nikotynowego i występowanie zespołu odstawienia.
Uzależnienie od kokainy.
Układ monoaminergiczny. Kokaina jest inhibitorem transporterów monoamin, zwłaszcza dopaminy, a także nieznacznie wpływa na transportery serotoniny i noradrenaliny. Hall (2004) w swoim badaniu opisał, że myszy z znokautowanym genem transportera dopaminy nadal lubiły zażywać kokainę. Wygenerowano więc myszy z nokautem genów transporterów serotoniny i noradrenaliny. Gdy znokautowano zarówno geny transportera dopaminy, jak i serotoniny, układ nagrody nie był aktywowany przez przyjmowanie kokainy. Jednakże, gdy wyeliminowano geny transportera serotoniny i noradrenaliny, zaobserwowano zwiększoną aktywację układu nagrody.
Rola kannabinoidów w zażywaniu kokainy. Agoniści kannabinoidów, HU210, prowokują wielokrotne używanie kokainy po odstawieniu narkotyków. Antagoniści receptora kannabinoidowego zapobiegają nawrotom. Selektywny antagonista receptora CB1, SR141716A, łagodzi nawrót spowodowany wielokrotną ekspozycją na bodźce związane z kokainą lub spożyciem kokainy.
Wpływ na czynnik transkrypcyjny FosB. Nadekspresja FosB zwiększa wrażliwość na lokomotoryczne działanie kokainy i morfiny, a także na układ nagrody. Ponadto wzrasta spontaniczne używanie kokainy i zwiększa się motywacja do jej poszukiwania.
Aktywność kannabinoidów
Konopie indyjskie wpływają na receptory kannabinoidowe CB1 (centralne) i CB2 (komórki odpornościowe). Receptory CB1 hamują cyklazę adenylanową i kanały wapniowe, aktywują kanały potasowe i kinazę białkową aktywowaną mitogenami. W ostrym działaniu kannabinoidów i rozwoju oporności pośredniczą receptory związane z białkami G. W celu zbadania metabolizmu wątrobowego z opornością na delta-9-tetrahydrokannabinol, zwierzętom laboratoryjnym podawano SKF-525A (inhibitor enzymów mikrosomalnych) lub fenobarbital (wzmacniacz enzymów mikrosomalnych). Uzyskane dane pozwoliły nam założyć (ale nie ostatecznie wykazać) metaboliczny mechanizm rozwoju oporności. Stwierdzono, że lit zapobiega zespołowi odstawienia konopi (zwiększona ekspresja białek Fos w neuronach immunoreaktywnych wobec oksytocyny, a także wzrost ekspresji mRNA oksytocyny i stężenia oksytocyny we krwi obwodowej). Działanie litu osłabło wraz z systematycznym prewencyjnym podawaniem antagonistów oksytocyny. Odkrycie molekularnych mechanizmów uzależnienia od narkotyków doprowadziło do identyfikacji ligandów, które mogą być wiarygodnymi opcjami leczenia (Tabela 3).
Wnioski.
Główny mechanizm końcowy działania środków odurzających jest związany z dopaminą w układzie limbicznym. Ciągłe używanie narkotyków prowadzi do zmian molekularnych w wielu układach neuroprzekaźników, a zatem różne układy neuroprzekaźników są zaangażowane w rozwój uzależnienia od konkretnego narkotyku. Badanie neurobiologicznych podstaw procesów uzależniających pozwala nam lepiej zrozumieć istniejącą farmakoterapię i doprowadzi do opracowania nowych i bardziej skutecznych metod leczenia w przyszłości.
Last edited by a moderator:
