Kwas 4-hydroksybutanowy (GHB lub kwas γ-hydroksymasłowy) - jest naturalnym neuroprzekaźnikiem ośrodkowego układu nerwowego, a także substancją psychoaktywną, która ma właściwości depresyjne, uspokajające i euforogenne. Substancja ta znana jest od końca XIX wieku, ale pierwsze zbiorcze badania zostały opublikowane przez Henri Laborti na początku 1960 roku, które polegały na badaniu receptorów GABA w próbie stworzenia analogu całkowitego neuroprzekaźnika hamującego, który mógłby przejść przez barierę krew-mózg. W maju 1990 roku GHB został zaprezentowany jako suplement diety i był sprzedawany kulturystom jako narzędzie kontroli wagi i jako lek nasenny, a także jako zamiennik L-tryptofanu. W listopadzie 1990 roku FDA opublikowała oświadczenie ostrzegające o nielegalnym statusie realizacji GHB. W 2001 r. substancja ta została wymieniona w wykazie IV Konwencji z 1971 r. i została objęta międzynarodową kontrolą przez Komisję Narodów Zjednoczonych ds. W Stanach Zjednoczonych GHB został umieszczony w wykazie I ustawy o substancjach kontrolowanych w marcu 2000 roku. Jednakże, stosowany w oksybacie sodu na podstawie IND lub NDA z US FDA, jest uważany za substancję z Wykazu III, ale z karami za handel z Wykazu I, jeden z kilku leków, które są wymienione w wielu harmonogramach. GHB może również powstawać w wyniku fermentacji, dlatego można go wykryć w niewielkich ilościach w niektórych rodzajach piwa i winorośli, w szczególności winorośli owocowej. Ilość substancji obecnej w winorośli jest farmakologicznie nieistotna do wywołania efektów psychoaktywnych.
GHB jest zwykle stosowany w postaci soli, takiej jak γ-hydroksymaślan sodu (NaGHB, oksybate sodu lub Xyrem) lub γ-hydroksymaślan potasu. Substancja ma wzór cząsteczkowy C4H8O3, masę cząsteczkową 104,11 g/mol dla kwasu i 126,09 g/mol dla roztworu soli. Temperatura topnienia wynosi 145-146 °C. Substancja jest dobrze rozpuszczalna w wodzie, alkoholu i eterze. Temperatura wrzenia wynosi około 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, stała szybkości reakcji rodnika hydroksylowego = 7,0X10-12 cu cm/molecule-sec w 25 °C. GHB jest naturalnie występującym krótkołańcuchowym kwasem tłuszczowym występującym w tkankach ssaków. GHB jest kwasem hydroksykarboksylowym, którego sole są również znane w farmacji jako oksybiniany. GHB i GBL podlegają interkonwersji w środowisku wodnym. GBL jest przekształcany w GHB poprzez hydrolizę, podczas gdy GHB jest przekształcany w GBL poprzez estryfikację wewnątrzcząsteczkową, w zależności od pH roztworu i temperatury. Sole GHB są bezwonne i częściowo higroskopijne. Oksybian sodu ma charakterystyczny słony smak. Proces syntezy GHB został po raz pierwszy opisany w 1874 roku przez Aleksandra Zaytseva. Zgodnie ze standardowym algorytmem, GHB został zsyntetyzowany z γ-butyrolaktonu (GBL) poprzez dodanie wodorotlenku sodu do etanolu lub wody. Ostatnio GHB jest pod kontrolą w niektórych krajach, dlatego stosuje się bardziej skomplikowane sposoby syntezy, np. zaczynając od tetrahydrofuranu (THF). GHB jest syntetyzowany w nielegalnych laboratoriach wieloma różnymi metodami, na przykład poprzez przekształcenie GBL w GHB przy zasadowym pH. Wymaga to dodania chlorku sodu lub chlorku potasu. Istnieje wiele niebezpiecznych czynników, które są związane z tą reakcją, w szczególności dlatego, że jest to reakcja egzotermiczna, a GBL jest wysoce łatwopalny. Co więcej, dostępne na rynku produkty gospodarstwa domowego lub przemysłowe, wykorzystywane do syntezy, nie są przeznaczone do spożycia i zawierają inne potencjalnie toksyczne substancje, w tym metale ciężkie i inne rozpuszczalniki organiczne, takie jak aceton i tolil. Użycie tych produktów jako odczynników może prowadzić do poważnej toksyczności, jeśli otrzymany produkt jest nieczysty.
Farmakokinetyka i farmakodynamika.
GHB może przenikać przez barierę krew-mózg i być syntetyzowany in vivo jako produkt metabolizmu GABA po podaniu GBL lub 1,4-BD. Substancja ta jest metabolizowana w cyklu kwasu cytrynowego z wytworzeniem dwutlenku węgla i wody. Może również aktywować szlak fosforanu pentozy. GHB jest szybko wchłaniany i metabolizowany, okres półtrwania w osoczu wynosi około 20 minut (po podaniu doustnym dawki 12,5 mg/kg) i ma stromą krzywą "dawka-odpowiedź". W 1969 roku Roth i Giarman odkryli, że [3H]GABA przekształca się w [3H]GHB poprzez tworzenie półaldehydu bursztynowego (związek pośredni) w tkance mózgowej. Zostało to potwierdzone przez Andersona i wsp. W transformacji pośredniczą enzymy aminotransferaza GABA i reduktaza półaldehydu bursztynowego. W mózgu człowieka i świni enzym ten jest dimeryczny (MR między 82 000 a 110 000 Da), podczas gdy w mózgu szczura i bydła występuje jako białko monomeryczne. Enzym jest również zlokalizowany w mitochondriach, więc założono, że mitochondria są pierwotnym miejscem syntezy GHB, z późniejszym przeniesieniem do cytozolu. GHB jest również syntetyzowany po podaniu γ-butyrolaktonu (GBL). W hydrolizie GBL do GHB pośredniczy laktonaza in vivo. W pełnej krwi szczurów okres półtrwania GBL wynosi tylko jedną minutę, ponadto surowica jest bardziej aktywna niż osocze. Stwierdzono, że wątroba szczura ma znaczną aktywność laktonazy. Jest ona jednak nieobecna w ludzkim płynie mózgowo-rdzeniowym. Tkanka mięśniowa może wiązać większość początkowej dawki GBL, opóźniając jej przekształcenie w GHB i wydłużając czas działania. Ponadto 1,4-BD jest szybko metabolizowany do GHB w warunkach naturalnych w reakcji, w której pośredniczy dehydrogenaza alkoholowa (ADH).
Zakłada się, że GHB jest metabolizowany poprzez tworzenie kwasu bursztynowego i cyklu kwasu cytrynowego (cykl TCA / cykl Krebsa), ostatecznie wytwarzając dwutlenek węgla i wodę. GHB "kieruje" glukozo-6-fosforan (G6P) do szlaku fosforanu pentozy (wytwarza rybozę do syntezy kwasów nukleinowych i NADPH). W środowisku kwaśnym GHB może przekształcić się w lakton, GBL, a proces ten został wykorzystany do analizy chromatografii gazowej substancji. GBL nie wykryto w osoczu ani moczu, dlatego zakłada się, że w warunkach naturalnych ta transformacja nie zachodzi. GHB jest szybko wchłaniany u ludzi, szczyt stężenia (Cmax) osiągany jest w 20-60 minut po podaniu (tmax = 20-60 min). Wraz ze wzrostem dawki obserwuje się znaczny wzrost tmax przy niewielkiej zmianie szczytowego stężenia w osoczu (Сmax). Po podaniu dawki 12,5 mg/kg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 20 minut. Tylko 2-5% było wydalane z moczem w postaci niezmienionej. W podwójnie ślepym, randomizowanym, krzyżowo kontrolowanym badaniu "dawka-odpowiedź" wykazano, że średnie szczytowe stężenia GHB w osoczu wynosiły 79,1, 83,1, 113,5 i 130,1 mg/l po doustnym podaniu odpowiednio 40, 50, 60 i 72 mg/kg. Efekty fizjologiczne i subiektywne wywołane przez GHB były zależne od dawki, a także od stężenia GHB w osoczu. Po podaniu 1,4-BD w dawce 25 mg/kg maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 45,6 mg/l i zostało osiągnięte po 39,4 minutach od przyjęcia 1,4-BD z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym średnio 32 minuty.
Jak wspomniano wcześniej, GHB został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1960 roku w celu zbadania wpływu GABA i kwasu masłowego oraz zsyntetyzowania związku, który mógłby zapobiec utlenianiu i mógłby przejść przez barierę krew-mózg. Później Bessman i Fishbein odkryli, że GHB jest związkiem endogennym, który istnieje jako metabolit GABA. W trakcie tych badań GHB został wyizolowany zarówno z mózgu szczura, jak i człowieka. Przeprowadzono wiele badań nad jego wpływem na różne układy neuroprzekaźników. Chociaż badania te dały różne wyniki, główne dane wskazują na fakt, że GHB wpływa głównie na układ dopaminergiczny. Ponadto może wystąpić jednoczesny wzrost uwalniania endogennych opioidów, na przykład dynorfiny. Przy stosunkowo wysokich dawkach GHB poziom ACh wzrasta w niektórych obszarach mózgu. W pracach Gessa GHB podawano królikom dożylnie, a szczurom dootrzewnowo (od 250 do 2000 mg/kg). Wyniki badania wykazały, że nastąpił niewielki wzrost 5-HT i NA, a także znaczny wzrost poziomu DA w tkance mózgowej (głównie w jądrze ogoniastym). Maksymalny wzrost stężenia DA odnotowano po 1-2 godzinach od podania dawki 2000 mg/kg, po czym następował jego stopniowy spadek. DOPA powoduje bardziej znaczący wzrost początkowego stężenia DA w mózgu szczura, a GHB powoduje bardziej stabilny wzrost. Łączne podawanie tych substancji (DOPA 50 mg/kg i.v. i GHB 2000 mg/kg i.p.) powoduje dalszy wzrost. GHB nie wpływa na dekarboksylazę DOPA. W związku z powyższym można stwierdzić, że GHB najwyraźniej nie jest induktorem MAO. GHB pośrednio zmniejsza również ekspresję receptora NDMA w korze mózgowej, co determinuje jego potencjalną neurotoksyczność, która powoduje upośledzenie pamięci przestrzennej przy długotrwałym stosowaniu. Jeśli chodzi o krzywą zmian stężenia DA w synapsie przy stosowaniu GHB, początkowo dochodzi do zahamowania uwalniania DA w synapsie, a także do zwiększenia produkcji DA w neuronach. Następnie występuje zależna od dawki stymulacja uwalniania DA. GHB nie ma powinowactwa do receptorów GABA. W badaniach nad wpływem GHB na specyficzny receptor GABA, za pomocą NCS-382 ustalono, że najwyższe stężenie miejsc wiązania GHB znajdowało się w opuszkach węchowych, hipokampie i korze mózgowej. Sam receptor jest związany z rodziną białek Gi- i Go. Po jego aktywacji następuje wzrost spontanicznego wzbudzenia w neuronach kory przedczołowej. Biorąc pod uwagę fakt, że NCS-382 tłumi ten efekt, można założyć, że GHB wiąże się z receptorem specyficznym dla GHB, powodując tę odpowiedź. Biorąc pod uwagę, że DA spowalnia aktywność neuronów przedczołowych, można założyć, że GHB zmniejsza poziom DA, zapobiegając hamowaniu pobudzenia neuronów kory przedczołowej. W badaniach z użyciem CGP-35348 wykazano, że aktywacja receptora GABA przez GHB prowadzi do hiperpolaryzacji. Odkryto zależny od Na transporter GHB, który eliminuje go z rozszczepu synaptycznego po uwolnieniu przez neuron.
Jeśli chodzi o właściwości neuroendokrynne GHB, wiadomo, że znacząco zwiększa on poziom prolaktyny i hormonu wzrostu. Biorąc pod uwagę, że DA hamuje produkcję prolaktyny, w GHB pośredniczy spadek poziomu DA i zakłada się, że wzrost hormonu wzrostu nie jest bezpośrednio związany z hamowaniem. Z drugiej strony, 5-HT stymuluje wydzielanie prolaktyny i hormonu wzrostu u szczurów i ludzi, dlatego GHB może indukować uwalnianie prolaktyny i hormonu wzrostu poprzez zmianę uwalniania 5-HT z zakończeń nerwowych. Ponadto GHB ma bezpośredni wpływ na neurony podwzgórza i stymuluje wydzielanie hormonu uwalniającego GH. Sen wolnofalowy i sen o szybkich ruchach gałek ocznych (REM), indukowany przez GHB, jest uważany za okres, w którym produkcja GH jest najwyższa. GHB zwiększa również próg wrażliwości receptorów ciśnienia, bez bezpośredniego wpływu na chemoreceptory. Ma również silne działanie rozszerzające naczynia krwionośne wątroby i nerek, co wskazuje na fakt, że GHB ma "działanie przeciwwstrząsowe". W ostatnich badaniach ustalono, że substancja ta nie ma żadnych negatywnych skutków podczas znieczulenia, nawet w przypadku braku odpowiedniej premedykacji neuroleptanalgetycznej. Czasami jednak występuje postępujący epizod nadciśnienia i zmniejszenie amplitudy załamka T (co wiąże się ze spadkiem poziomu potasu w surowicy krwi). W eksperymencie udowodniono, że GHB obniża poziom cholesterolu we krwi. Wyniki badań GHB w zakresie jego wpływu na aktywność elektryczną za pomocą elektroencefalogramu (EEG) wykazały, że stosowanie GHB powoduje oczywiste zmiany epileptyczne w EEG (u zwierząt), których nie obserwuje się w badaniach na ludzkich ochotnikach. Co więcej, GHB kontroluje drgawki wywołane przez substancje chemiczne (chlorek amonu, strychnina, kardiazol i izoniazyd). Na podstawie kryteriów behawioralnych i elektroencefalograficznych ustalono, że sen wywołany przez GHB jest opisywany jako nieodróżnialny od naturalnego snu, w przeciwieństwie do śpiączki, w której zaburzone są fazy snu 1-2-3-4-REM. GHB wzmacnia 3-4 etapy (sen delta / sen wolnofalowy), po których następuje sen REM. Efekty snu, wzmocnione przez GHB, znikają w ciągu 3-4 godzin w normalnych dawkach, bez żadnych skutków ubocznych.
Efekty kliniczne i dawkowanie.
Subiektywne pożądane pozytywne efekty GHB obejmują: psychostymulację w niskich dawkach, sedację w wyższych dawkach; rozluźnienie mięśni; euforię poznawczą porównywalną z kokainą, MDMA i małymi dawkami agonistów receptorów opioidowych; efekt "odhamowania", charakteryzujący się skłonnością użytkownika do angażowania się w różnego rodzaju "grandiose" działania, działania ryzykowne; wpływ na sny (wydłużenie czasu trwania snu wizualnego, jasność i zapamiętywalność snu); zwiększona empatia, przywiązanie i towarzyskość; zwiększone libido i uznanie dla muzyki; zwiększenie poziomu introspekcji i wglądu; przyspieszenie myślenia w małych dawkach; wizualne zniekształcenie perspektywy (efekt zależny od dawki), zniekształcenie percepcji głębi; złudzenia słuchowe i halucynacje. Jeśli chodzi o niepożądane efekty negatywne, obejmują one: zależną od dawki depresję oddechową (aż do patologicznego typu oddychania Cheyne-Stokesa), odwodnienie, nudności, wymioty, nadmierne ślinienie, zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego, ból głowy, rozszerzenie źrenic, skurcze i drgawki, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zaburzenia wytrysku i orgazmu, zmniejszenie obiektywnej analizy, podniecenie i niepokój, upośledzenie pamięci krótkotrwałej aż do amnezji (przy wysokich dawkach bezwzględna amnezja wsteczna), omamy słuchowe. Aby uniknąć przedawkowania w celu zapobieżenia wystąpieniu skutków ubocznych, zaleca się rozpoczęcie od dawki minimalnej, stopniowo zwiększając ją o 10%.
Zazwyczaj GHB stosuje się doustnie lub donosowo poprzez wdychanie sproszkowanej postaci substancji. Zdecydowanie nie zaleca się podawania dożylnego w postaci roztworu. Dawka początkowa, związana z łagodnymi odczuwalnymi efektami, wynosi od 10 do 15 mg/kg. Użytkownik odczuwa empatię, ogólne obciążenie poznawcze z pozytywnymi efektami, psychostymulację, poprawę nastroju. Średnie dawki wahają się od 15-20 mg/kg, a górna granica średnich dawek wynosi około 30 mg/kg. Dawki 40 mg/kg i wyższe są uważane za wysokie. Są one związane z wyraźnymi skutkami ubocznymi. Dawki przekraczające 60 mg/kg powodują przejściowy stan śpiączki związany z GHB, który może trwać do kilku godzin. Czas wystąpienia efektów po podaniu doustnym wynosi średnio od 10 do 20 minut i osiąga swój szczyt po 60 minutach. Całkowity czas działania wynosi około 3 godzin. W przypadku przedawkowania, wraz z pojawieniem się snu wywołanego lekiem, może trwać do 6-7 godzin w zależności od dawki. Obecnie istnieje lek pod nazwą "Xyrem", który przyjmuje się przed snem, miareczkując dawkę w zależności od pożądanego efektu. Zazwyczaj przyjmuje się go w dawce 4,5 grama na pół godziny przed snem, dzieląc dawkę przez 2,25 grama. GHB jest również stosowany w leczeniu alkoholizmu w dawce 5 50-100 mg/kg dziennie (w 3 lub więcej dawkach), a także w leczeniu odstawienia alkoholu.
Specjalne instrukcje i inne.
Badania nad toksycznością GHB pokazują, że może on wywoływać śpiączkę, nieregularne ruchy kloniczne, obniżoną temperaturę ciała, niedociśnienie, halucynacje, nudności, wymioty, bradykardię, depresję oddechową i bezdech. Inne substancje psychoaktywne mogą nasilać te toksyczne efekty. Badania nad ostrą toksycznością u ludzi wykazały, że doustne podanie GHB w dawce 10 mg/kg nie wywołało amnezji i hipotensji. Sen REM jest wywoływany przez dawki 20-30 mg/kg, dawka ta może również indukować oddychanie Cheyne-Stokesa. Po standardowej dawce GHB 60 mg/kg senność pojawia się po 5 minutach, po czym następuje stan śpiączki, który trwa 1-2 godziny, a następnie nagłe przebudzenie. Czas trwania śpiączki może wynosić do 4-6 godzin. W badaniach Helricha wykazano, że stężenie substancji w osoczu, przekraczające 260 mg / l, jest związane z głębokim snem, 52-160 mg / l z lekkim snem, stężenie mniejsze niż 52 mg / l z czuwaniem. Wypróbowano wiele środków przeciwko efektom klinicznym GHB. Ogólnie przyjęte leki do leczenia stanu śpiączki (na przykład nalokson lub flumazenil) nie były skuteczne. Co więcej, różne środki przeciwdrgawkowe (np. etosuksymid, walproinian sodu, klonazepam, diazepam, L- dopa, fenobarbital) nie przynoszą żadnego efektu, podobnie jak płukanie żołądka, węgiel aktywowany i inne absorbenty. Dlatego leczenie toksyczności GHB obejmuje głównie środki wspomagające i objawowe, czasami stosuje się sztuczną wentylację płuc przez rurkę intubacyjną. Jednak użytkownik zwykle odzyskuje przytomność po około siedmiu godzinach.
Last edited by a moderator: