Reakcje z użyciem odczynników Grignarda.
Odczynnik Grignarda ma wzór RMgX, gdzie X to halogen, a R to grupa alkilowa lub arylowa (oparta na pierścieniu benzenowym). Na potrzeby tego tematu przyjmiemy, że R jest grupą alkilową (np. BuMgBr). Odczynniki Grignarda są wytwarzane przez dodanie halogenoalkanu do małych kawałków magnezu w kolbie zawierającej eter dietylowy. Kolba jest wyposażona wchłodnicę zwrotną, a mieszaninę ogrzewa się na łaźni wodnej przez 20-30 minut.
Wszystko musi być idealnie suche, ponieważ odczynniki Grignarda reagują z wodą (patrz poniżej). Wszelkie reakcje z użyciem odczynnika Grignarda przeprowadza się z mieszaniną powstałą w wyniku tej reakcji. Nie możnajej w żaden sposób rozdzielić.
Odczynniki Grignardai woda.
Odczynniki Grignarda reagują z wodą, tworząc alkany. Jest to powód, dla którego wszystko musi być bardzo suche podczas powyższego przygotowania. Na przykład:Produkt nieorganiczny, Mg(OH)Br, jest określany jako "zasadowy bromek" i jest czymś w rodzaju półmetka między bromkiem magnezu a wodorotlenkiem magnezu.
Ogólna reakcja między Grignardami i karbonylami.
Reakcje między różnymi rodzajami związków karbonylowych i odczynnikami Grignarda mogą wyglądać dość skomplikowanie, ale w rzeczywistości wszystkie reagują w ten sam sposób - wszystko, co się zmienia, to grupy przyłączone do podwójnego wiązania węgiel-tlen. O wiele łatwiej jest zrozumieć, co się dzieje, przyglądając się bliżej ogólnemu przypadkowi (używając grup "R", a nie konkretnych grup) - a następnie wprowadzając różne rzeczywiste grupy w razie potrzeby.
Reakcje są zasadniczo identyczne z reakcją z dwutlenkiem węgla - wszystko, co się różni, to charakter produktu organicznego. W pierwszym etapie odczynnik Grignarda dodaje podwójne wiązanie węgiel-tlen.
Reakcje są zasadniczo identyczne z reakcją z dwutlenkiem węgla - wszystko, co się różni, to charakter produktu organicznego. W pierwszym etapie odczynnik Grignarda dodaje podwójne wiązanie węgiel-tlen.
Następnie dodawany jest rozcieńczony kwas w celu hydrolizy. (Używam zwykle akceptowanego równania, ignorując fakt, że Mg(OH)Br będzie dalej reagować z kwasem).
Powstaje alkohol. Jednym z kluczowych zastosowań odczynników Grignarda jest możliwość łatwego tworzenia skomplikowanych alkoholi. Rodzaj otrzymanego alkoholu zależy od związku karbonylowego, od którego zaczęliśmy - innymi słowy, jakie są R i R'.
Odczynniki Grignarda są szeroko stosowane do syntezy różnych klas związków organicznych. Poniżej przedstawiono kilka przykładów.
Reakcje z
Dlaczego odczynniki Grignarda reagują z karbonylami?
Wiązanie między atomem węgla a magnezem jest polarne. Węgiel jest bardziej elektroujemny niż magnez, więc wiążąca para elektronów jest przyciągana w kierunku węgla. Pozostawia toatom węgla z niewielkim ładunkiem ujemnym.
Podwójne wiązanie węgiel-tlen jest również wysoce polarne, ze znaczną ilością ładunku dodatniego na atomie węgla. Odczynnik Grignarda może zatem służyć jako nukleofil ze względu na przyciąganie między niewielkim ujemnym ładunkiem atomu węgla w odczynniku Grignarda a dodatnim ładunkiem węgla w związku karbonylowym. Nukleofil to ujemny (lub lekko ujemny) atom, który atakuje dodatnie (lub lekko dodatnie) centra w innych cząsteczkach lub jonach.
Przygotowanie odczynnika Grignarda, bromku fenylomagnezowego.
Odczynniki Grignarda odgrywają kluczową rolę w syntezie organicznej. Związki te można dostosować do przygotowania wielu różnych grup funkcyjnych, a tworzenie i reakcja pochodnych organomagnezowych są jednym z głównych zastosowań halogenków alkilowych w syntezie organicznej. Reakcja halogenku i magnezu zachodzi na powierzchni metalu i jest formalnie utlenianiem metalu. Reakcja jest zwykle przeprowadzana w suchym rozpuszczalniku eterowym, przy czym eter działa jako zasada Lewisa, rozpuszczając odczynnik Grignarda i pozwalając mu dyfundować z dala od metalu. Tworzenie odczynnika metaloorganicznego wymaga aktywnej powierzchni metalu, a rozpoczęcie reakcji może być trudne ze względu na obecność tlenków metali na powierzchni metalu. Szlifowanie magnezu w moździerzu przez kilka minut przed użyciem jest często skuteczne w zapewnieniu czystej powierzchni. Inną przydatną sztuczką w rozpoczęciu reakcji jest dodanie do mieszaniny małego kryształu jodu, który reaguje z magnezem, tworząc bardzo reaktywną sól jodku magnezu (MgI2).
Procedura.
Odczynnik Grignarda przygotowuje się najpierw wyposażając suchą kolbę okrągłodenną o pojemności 250 ml w rurkę suszącą z CaCl2. Magnez, który ma być użyty (2 g = 0,082 mola skrętu magnezu) jest umieszczany w kolbie, rurka z chlorkiem wapnia jest podłączana bezpośrednio, a kolba jest dokładnie podgrzewana za pomocą dużego płaszcza grzewczego i reostatu. Należy ustawić regulator dla dużego płaszcza grzewczego na ustawienie "6" i podgrzewać kolbę do momentu, aż będzie zbyt gorąca, aby dotknąć ją palcem. Podczas chłodzenia kolba przepuszcza suche powietrze przez chlorek wapnia. Przed przystąpieniem do dalszych czynności należy zdjąć płaszcz grzewczy i schłodzić kolbę do temperatury pokojowej (kolba powinna być lekko ciepła w dłoni lub chłodniejsza). Wyjąć rurkę suszącą chlorku wapnia i wlać do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml 15 ml eteru absolutnego i 9 ml (13,5 g = 0,086 mola) bromobenzenu. Wymienić rurkę suszącą CaCl2. Jeśli nie ma natychmiastowych oznak reakcji, należy zainicjować reakcję poprzez zmiażdżenie niektórych skrętów magnezowych. Odbywa się to poprzez włożenie suchego pręta mieszającego ze spłaszczonym końcem i ostrożne zgniecenie kawałka magnezu mocno na dnie kolby pod powierzchnią cieczy, nadając prętowi ruch obrotowy. Gdy zostanie to wykonane prawidłowo, ciecz stanie się lekko mętna, a na powierzchni ściśniętego metalu rozpocznie się szybkie bulgotanie. W tym momencie dodaj jeszcze 25 ml eteru absolutnego i przymocuj chłodnicę zwrotną do kolby, a rurkę CaCl2 do górnej części chłodnicy zwrotnej, jak pokazano na rysunku.
Nie przepuszczaj wody przez chłodnicę, dopóki opary eteru nie zwilżą złącza na górze chłodnicy. W razie potrzeby należy schłodzić kolbę, dotykając dna kolby łaźnią lodową, aby spowolnić reakcję, ale nie należy jej używać, jeśli nie jest to konieczne. Jest to konieczne tylko wtedy, gdy opary eteru wydostają się z górnej części rurki suszącej. Jeśli konieczne jest schłodzenie reakcji, należy uważać, aby nie spowolnić jej zbytnio, ponieważ może się ona zatrzymać i nie rozpocząć ponownie po usunięciu lodu. Należy energicznie mieszać kolbą co sześćdziesiąt sekund. Po rozpoczęciu reakcji, spontaniczne wrzenie w rozcieńczonej mieszaninie może być powolne lub stać się powolne. W takim przypadku należy dodać do kolby kilka dodatkowych ml bromobenzenu. Reakcja jest zakończona, gdy eter przestaje bulgotać i pozostaje tylko kilka małych resztek metalu. Oznaczyć poziom eteru w kolbie. Podczas reakcji należy sprawdzać, czy objętość eteru nie zmniejszyła się. Jeśli tak, dodać więcej suchego eteru. Ponieważ roztwór odczynnikaGrignarda pogarsza się po odstaniu, następny etap należy rozpocząć natychmiast.
Kondensacja odczynnika Grignarda z benzoesanem metylu.
Kondensacja odczynnika Grignarda z benzoesanem metylu.
Zmieszać 5 g (0,037 mola; 1,09 g/ml) benzoesanu metylu i 15 ml eteru absolutnego w rozdzielaczu, krótko schłodzić kolbę zawierającą roztwór odczynnika Grignarda w łaźni lodowej. Wyjąć rurkę suszącą i włożyć adapter Claisena oraz lejek rozdzielający do górnej części chłodnicy, jak pokazano po prawej stronie. Wkraplaj roztwór benzoesanu metylu przez dziesięć minut, chłodząc tylko tyle, ile jest wymagane do kontrolowania reakcji egzotermicznej. Na tym etapie sól produktu oddziela się jako białe ciało stałe. Mieszać kolbą w regularnych odstępach czasu, aż reakcja ustąpi, a kolba osiągnie temperaturę pokojową. Przejdź bezpośrednio do następnego kroku.
Hydroliza produktu addycji.
Hydroliza produktu addycji.
Ostrożnie przelać mieszaninę reakcyjną do kolby Erlenmeyera o pojemności 250 ml zawierającej 50 ml 10% kwasu siarkowego i około 25 g lodu. Użyć kilku ml zwykłego (bezwodnego) eteru i kilku ml 10% kwasu siarkowego do przepłukania kolby reakcyjnej. Dodać te popłuczyny do kolby Erlenmeyera. Dobrze zawirować, aby przyspieszyć hydrolizę związku addycyjnego; zasadowe sole magnezu są przekształcane w rozpuszczalne w wodzie sole obojętne, a trifenylokarbinol jest rozprowadzany w warstwie eteru. Dodatkowa ilość eteru (zwykłego) może być wymagana, jeśli pierwotna warstwa eteru stała się zbyt niska w wyniku parowania. Można przerwać w tym momencie, jeśli nie ma wystarczająco dużo czasu na ukończenie następnej części. Przechowuj oznakowaną probówkę Erlenmeyera w okapie z lekko dopasowanym korkiem (nie gumowym). Korek powinien być na tyle luźny, aby uwolnić wszelkie ciśnienie gazu powstającego z wodoru.
Gdy nieskonsumowany metal Mg wejdzie w kontakt z kwasem, nastąpi gwałtowne wydzielanie wodoru, a mieszanina reakcyjna może się spienić, jeśli dodawanie jest zbyt szybkie.
Izolacja produktu.
Jeśli warstwa eteru ma stałe białe kryształy, są to kryształy produktu, które powstały, ponieważ część warstwy eteru odparowała. Kryształy te można wyizolować, przelewając mieszaninę do rozdzielacza przez szklany lejek z małym korkiem z waty szklanej w trzonku. Przemyć kryształy niewielką ilością rozpuszczalnika eterowego. Aby wyizolować pozostały produkt, przepłucz kolbę Erlenmeyera, z której wylałeś oryginalny roztwór, kilkoma ml zwykłego eteru i dodaj go do lejka rozdzielającego. Wstrząsnąć lejkiem, ostrożnie upewniając się, że w lejku nie gromadzi się gaz. Odciągnąć warstwę wodną. Wstrząsnąć warstwę eteru z 10% kwasem siarkowym w celu dalszego usunięcia soli magnezu i usunąć warstwę kwasu siarkowego. Przemyć warstwę eteru nasyconym roztworem chlorku sodu w celu usunięcia wody rozpuszczonej w eterze. Usunąć roztwór chlorku sodu. Ilość płynu użytego w tych operacjach mycia nie jest krytyczna. Ogólnie rzecz biorąc, ilość płynu płuczącego równa jednej trzeciej objętości eteru jest odpowiednia. Aby przeprowadzić końcowe suszenie roztworu eteru, wylać warstwę eteru z szyjki rozdzielacza do kolby Erlenmeyera, dodać około 5 g granulowanego bezwodnego siarczanu sodu, od czasu do czasu zawirować kolbę, a po 5 minutach zdekantować eter ze stałego środka suszącego do innej czystej, suchej kolby Erlenmeyera. Dodać 25 ml ligroiny do roztworu eteru i zamknąć kolbę korkiem. Pozostawić mieszaninę na noc lub do następnego okresu laboratoryjnego. Po odstaniu powinny utworzyć się kryształy trifenylokarbinolu. Główne zanieczyszczenie bifenyl powinno pozostać rozpuszczalne w rozpuszczalniku rekrystalizacyjnym. Przefiltruj kryształy przez filtrację ssącą do sucha. Zanotować masę wyizolowanego produktu i obliczyć % wydajność. Zmierzyćtemperaturę topnienia.
Gdy nieskonsumowany metal Mg wejdzie w kontakt z kwasem, nastąpi gwałtowne wydzielanie wodoru, a mieszanina reakcyjna może się spienić, jeśli dodawanie jest zbyt szybkie.
Izolacja produktu.
Jeśli warstwa eteru ma stałe białe kryształy, są to kryształy produktu, które powstały, ponieważ część warstwy eteru odparowała. Kryształy te można wyizolować, przelewając mieszaninę do rozdzielacza przez szklany lejek z małym korkiem z waty szklanej w trzonku. Przemyć kryształy niewielką ilością rozpuszczalnika eterowego. Aby wyizolować pozostały produkt, przepłucz kolbę Erlenmeyera, z której wylałeś oryginalny roztwór, kilkoma ml zwykłego eteru i dodaj go do lejka rozdzielającego. Wstrząsnąć lejkiem, ostrożnie upewniając się, że w lejku nie gromadzi się gaz. Odciągnąć warstwę wodną. Wstrząsnąć warstwę eteru z 10% kwasem siarkowym w celu dalszego usunięcia soli magnezu i usunąć warstwę kwasu siarkowego. Przemyć warstwę eteru nasyconym roztworem chlorku sodu w celu usunięcia wody rozpuszczonej w eterze. Usunąć roztwór chlorku sodu. Ilość płynu użytego w tych operacjach mycia nie jest krytyczna. Ogólnie rzecz biorąc, ilość płynu płuczącego równa jednej trzeciej objętości eteru jest odpowiednia. Aby przeprowadzić końcowe suszenie roztworu eteru, wylać warstwę eteru z szyjki rozdzielacza do kolby Erlenmeyera, dodać około 5 g granulowanego bezwodnego siarczanu sodu, od czasu do czasu zawirować kolbę, a po 5 minutach zdekantować eter ze stałego środka suszącego do innej czystej, suchej kolby Erlenmeyera. Dodać 25 ml ligroiny do roztworu eteru i zamknąć kolbę korkiem. Pozostawić mieszaninę na noc lub do następnego okresu laboratoryjnego. Po odstaniu powinny utworzyć się kryształy trifenylokarbinolu. Główne zanieczyszczenie bifenyl powinno pozostać rozpuszczalne w rozpuszczalniku rekrystalizacyjnym. Przefiltruj kryształy przez filtrację ssącą do sucha. Zanotować masę wyizolowanego produktu i obliczyć % wydajność. Zmierzyćtemperaturę topnienia.
Syntezy substancji psychoaktywnych z użyciem odczynnika Grignarda.
Odczynnik Grignarda jest stosowany w syntezie kilku środków powierzchniowo czynnych. Na przykład w syntezie syntetycznych kannabinoidów do przyłączania grupy alkilowej do indolowego atomu azotu (patrz przykład syntezy JWH-018 ). Reakcja przebiega dość szybko w łagodnych warunkach i nie wymaga ogrzewania.
Dodatek nukleofilowy odczynnika Grignarda pozwala na pewną niespecyficzną i stereospecyficzną reakcję w celu wytworzenia amfetaminy i jej prekursora, takiego jakfenylo-2-propanon (P2P).
Inną metodą zastosowania odczynnika Grignarda jest wykorzystanie go w syntezie mefedronu (4-MMC) przy użyciu 4-metylobenzaldehydu jako materiału wyjściowego.
Reakcja jodku indolilo-magnezowego z podstawionymi halogenkami alkilowymi, np. nitrylami Cl(CH2)nCN i dietyloamidem chloroacetylu, w celu otrzymania odpowiednich 3-podstawionych indoli jest dobrze znana, chociaż bardzo reaktywne halogenki, takie jak jodek metylu i chlorek benzylu, czasami dają 1,3-podstawione indole. Ta droga DMT jestmożliwa z pomocą odczynnika Grignarda.
Oprócz wcześniejszych różnorodnych zastosowań, to popularne podejście jest wykorzystywane na etapie syntezy ketaminy w produkcji ketonu (o-chlorofenylo)-cyklopentylowego.
Wnioski.
Jak widać, odczynnik Grignarda jest szeroko stosowany w syntezach organicznych i częściowo w produkcji leków. Alkilowe halogenki magnezu (zwane również odczynnikami Grignarda) działają jak nukleofile, atakując elektrofilowy atom węgla w celu utworzenia wiązania węgiel-węgiel. Reakcja Grignarda jest ważną metodą tworzenia wiązań węgiel-węgiel, a także wiązań węgiel-heteroatom. Ta lista najpopularniejszych reakcji wśród tajnych chemików pokazuje ogromny potencjał zastosowań odczynników Grignarda i stanowi duże pole do badań.
Last edited:
