Wprowadzenie
Oba te leki są bardzo silnymi opioidowymi (narkotycznymi) środkami przeciwbólowymi, chemicznie spokrewnionymi z morfiną, ale produkowanymi syntetycznie. Należą one do niewielkiej grupy opioidów w serii morfinowej znanej jako morfinany i nie zawierają pewnych grup chemicznych oryginalnego alkaloidu opium, choć nadal zawierają podstawową, biologicznie aktywną część cząsteczki, znaną jako N-metylomorfinan, która jest związana z narkotycznymi alkaloidami opium w sposób analogiczny do tego, w jaki tropan jest związany z kokainą i alkaloidami atropa belladonna, takimi jak atropina. Agoniści przeciwbólowi morfinanu są zazwyczaj lekami przeciwbólowymi lepszymi od morfiny.
Racemorfan jest racematem leworfanolu i dekstrofanu. Oznacza to, że jest to równa mieszanina dwóch izomerów optycznych, z których jednym jest bardzo silny opioid leworfanol, a drugim związek dekstrofan, który jest dysocjacyjny w wyższych dawkach i przypomina ketaminę w swoim działaniu. Dekstrometorfan jest podobny do dekstrometorfanu, dostępnego bez recepty środka przeciwkaszlowego, stosowanego również jako środek dysocjacyjny, ale bez grupy metylowej (eterowej) przy fenolowym hydroksylu. Innymi słowy, dekstrometorfan jest eterem metylowym dekstrofanu, a dekstrofan jest nieopioidowym izomerem optycznym leworfanolu. Lewometorfan lub eter metylowy leworfanolu, nawiasem mówiąc, jest silnym opioidowym środkiem przeciwbólowym, który umieściłbym (dokonując wykształconego "zgadywania"), w skali opioidowej, na mniej więcej tym samym poziomie siły działania co hydrokodon (Vicodin) lub o połowę silniejszy niż morfina.
Racemorphan ma tę samą strukturę chemiczną, jeśli można ją znaleźć w książkach, chociaż połowa cząsteczek jest zasadniczo lustrzanymi odbiciami pozostałych. Oczywiście ma taką samą masę cząsteczkową, a także takie samo oznaczenie chemiczne, z wyjątkiem faktu, że przedrostek d, l- (dekstro-, levo-) jest używany zamiast przedrostka l- (levo-). Wzór 17-metylomorfinan-3-ol jest nomenklaturą USP specjalnie wyznaczoną dla leworfanolu, opisującą tylko izomer lewoskrętny - nie racemat.
Racemorphan ma tę samą strukturę chemiczną, jeśli można ją znaleźć w książkach, chociaż połowa cząsteczek jest zasadniczo lustrzanymi odbiciami pozostałych. Oczywiście ma taką samą masę cząsteczkową, a także takie samo oznaczenie chemiczne, z wyjątkiem faktu, że przedrostek d, l- (dekstro-, levo-) jest używany zamiast przedrostka l- (levo-). Wzór 17-metylomorfinan-3-ol jest nomenklaturą USP specjalnie wyznaczoną dla leworfanolu, opisującą tylko izomer lewoskrętny - nie racemat.
Sprzęt i szkło.
- Kolby okrągłodenne o pojemności 1 l i 200 ml;
- Chłodnica zwrotna;
- Mieszadło magnetyczne z powierzchnią grzewczą;
- Maszyna rotacyjna;
- Źródło próżni;
- Kolba Buchnera o pojemności 1 l i lejek;
- 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Zlewki;
- Źródło wodoru (H2);
- Pręt szklany;
- Konwencjonalny lejek;
- bibuła filtracyjna;
- bibuła wskaźnikowa pH;
- Zestaw dochromatografii flash z tlenkiem glinu;
- Łaźnie lodowe i olejowe;
- Lejek rozdzielający 1 L.
Odczynniki.
- 2-(1-cykloheksadienylo)etyloamina 6,2 g;
- Chlorek p-metoksyfenyloacetylu 9,4 g;
- Chlorek fosforylu 3 g;
- Roztwór kwasu bromowodorowego (HBr);
- Rozcieńczony roztwór kwasu solnego (HCl);
- Soda kaustyczna (NaOH) ~100 g;
- Kwas l-winowy - opcjonalnie (w przypadku wytwarzania leworfanolu)
- Alternatywy (jeśli nie redukcja katalityczna jako ostatni etap; w razie potrzeby):
- CH2O: Tlenek metylenu (alternatywna procedura końcowa);
- Kwas mrówkowy (również procedura alternatywna);
- Kwas fosforowy (procedura alternatywna);
- Benzen 130 ml;
- Eter naftowy;
- Metanol 100 mL;
- Woda destylowana;
- Anizol;
- Wódka, Everclear lub denaturowany etanol (ten ostatni jest toksyczny): (w razie potrzeby) do sporządzania rozcieńczonego roztworu do krystalizacji produktu końcowego (zwłaszcza racemorfanu);
- Wodorowęglan sodu (NaHCO3) 5% roztwór, 200 mililitrów;
- Nikiel Raneya 1,5 g;
- Węgiel odbarwiający;
- Formaldehyd;
- Eter dietylowy (Et2O);
(-)-3-hydroksy-N-metylomorfinan:
Temperatura wrzenia: 401 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 198-199 °C;
Masa cząsteczkowa: 257,377 g/mol;
Gęstość: 0,9711 g/mL;
Numer CAS: 77-07-6.
Procedura
1. 6,2 g 2-(1-cykloheksadienylo)etyloaminy (1) umieszcza się w kolbie okrągłodennej o pojemności 1 l z 80 ml benzenu, a następnie poddaje działaniu 9,4 g chlorku p-metoksyfenyloacetylu (2) w benzenie w obecności wodorowęglanu sodu (roztwór 5%, 200 ml). W tym czasie mikstura jest mieszana i zewnętrznie chłodzona (łaźnia lodowa).
2. Otrzymana substancja chemiczna jest oleistym amidem, krystalizującym po zarysowaniu szklanym prętem. Teraz należy go rekrystalizować z mieszaniny n-heksanu i benzenu. Substancję chemiczną, N-2-(1-cykloheksadienylo)etylo-p-metoksyfenyloacetamid (3), która ma postać bezbarwnych łusek i topi się w temperaturze 86-86,5°С, otrzymuje się w ilości 12,5 g.
3. 3 g tej substancji w mieszaninie z 3 g chlorku fosforylu (POCl3) i 50 ml benzenu poddaje się działaniu wrzenia zwrotnego przez 30 minut w kolbie okrągłodennej o pojemności 200 ml i chłodnicy zwrotnej. W rezultacie powstajeroztwór o czerwonawo-żółtym zabarwieniu i wydziela się chlorowodór.
3. 3 g tej substancji w mieszaninie z 3 g chlorku fosforylu (POCl3) i 50 ml benzenu poddaje się działaniu wrzenia zwrotnego przez 30 minut w kolbie okrągłodennej o pojemności 200 ml i chłodnicy zwrotnej. W rezultacie powstajeroztwór o czerwonawo-żółtym zabarwieniu i wydziela się chlorowodór.
4. Następnie dodać eter naftowy - tyle, aby powstał czerwonawy osad. Po odczekaniu tego czasu należy upewnić się, że nie wytrąca się już osad (że proces wytrącania jest zakończony), a następnie oddzielić osad przez filtrację.
5. Rozpuścić w rozcieńczonym roztworze kwasu solnego. Wstrząsnąć z benzenem i przefiltrować przez bibułę filtracyjną zwilżoną benzenem.
6. Teraz, przy zewnętrznym chłodzeniu i mieszaniu, zalkalizować przez ostrożne dodanie mocnej sody kaustycznej (roztwór NaOH) w rozdzielaczu. Do tego procesu potrzebny jest papier pH. Następnie oddzielić warstwę benzenu i wysuszyć, odparowując benzen w próżni.
7. Czerwoną pozostałość (4) rozpuścić w 50 ml metanolu. Redukować przez 1,5 g katalizatora niklowego Raneya za pomocą wodoru (H2).
5. Rozpuścić w rozcieńczonym roztworze kwasu solnego. Wstrząsnąć z benzenem i przefiltrować przez bibułę filtracyjną zwilżoną benzenem.
6. Teraz, przy zewnętrznym chłodzeniu i mieszaniu, zalkalizować przez ostrożne dodanie mocnej sody kaustycznej (roztwór NaOH) w rozdzielaczu. Do tego procesu potrzebny jest papier pH. Następnie oddzielić warstwę benzenu i wysuszyć, odparowując benzen w próżni.
7. Czerwoną pozostałość (4) rozpuścić w 50 ml metanolu. Redukować przez 1,5 g katalizatora niklowego Raneya za pomocą wodoru (H2).
8. Usunąć nikiel Raneya przez filtrację i usunąć metanol przez odparowanie w próżni.
9. Rozpuścić pozostałość w benzenie. Można go oczyścić, przepuszczając przez kolumnę chromatograficzną wypełnioną tlenkiem glinu. Po odparowaniu rozpuszczalnika benzenowego w próżni, rozpuścić żółtą i oleistą zasadę w kolejnych 50 ml metanolu.
10. Jest ona neutralizowana kwasem bromowodorowym (nie za dużo, w przeciwnym razie zaatakuje grupę metoksy fenolowo-estrową, która na razie pozostaje) do pH 7 i odparowywana w próżni. Pozostałość po tym krystalizuje się po zadrapaniu szklanym prętem.
11. Rozpuść to, używając niewielkiej ilości wody (ale wystarczającej). Po podgrzaniu do temperatury wrzenia dodać odbarwiony węgiel. Następnie odfiltrować gorący roztwór. W ten sposób uzyskuje się 1,5 g związku 1-(p-metoksybenzylo)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroizochinoliny bromowodorek (sól) (5), który ma postać bezbarwnych pryzmatów i temperaturę topnienia 197-198°С.
Ten produkt izochinoliny jest następnie przekształcany na jeden z kilku sposobów w racemorfan (leworfanol + dekstrofan). Można odkryćinne metody, które działają dobrze, ale jest to prawdopodobnie najlepsza metoda, ponieważ metyluje związek w tym samym czasie, gdy zachodzi redukcja.
9. Rozpuścić pozostałość w benzenie. Można go oczyścić, przepuszczając przez kolumnę chromatograficzną wypełnioną tlenkiem glinu. Po odparowaniu rozpuszczalnika benzenowego w próżni, rozpuścić żółtą i oleistą zasadę w kolejnych 50 ml metanolu.
10. Jest ona neutralizowana kwasem bromowodorowym (nie za dużo, w przeciwnym razie zaatakuje grupę metoksy fenolowo-estrową, która na razie pozostaje) do pH 7 i odparowywana w próżni. Pozostałość po tym krystalizuje się po zadrapaniu szklanym prętem.
11. Rozpuść to, używając niewielkiej ilości wody (ale wystarczającej). Po podgrzaniu do temperatury wrzenia dodać odbarwiony węgiel. Następnie odfiltrować gorący roztwór. W ten sposób uzyskuje się 1,5 g związku 1-(p-metoksybenzylo)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroizochinoliny bromowodorek (sól) (5), który ma postać bezbarwnych pryzmatów i temperaturę topnienia 197-198°С.
Ten produkt izochinoliny jest następnie przekształcany na jeden z kilku sposobów w racemorfan (leworfanol + dekstrofan). Można odkryćinne metody, które działają dobrze, ale jest to prawdopodobnie najlepsza metoda, ponieważ metyluje związek w tym samym czasie, gdy zachodzi redukcja.
Zredukuj chinolinę katalitycznie, w obecności formaldehydu, jedną z wielu akceptowalnych metod (ogólna redukcja katalityczna - wiele z nich będzie działać z półkompleksową, cykliczną aryloaminą, taką jak ta). Należy tylko pamiętać o użyciu formaldehydu! Wprzeciwnym razie użyj innej metody.
Inny, odmienny sposób zakończenia procesu jest następujący.
Inny, odmienny sposób zakończenia procesu jest następujący.
Po redukcji niklu Raneya należy oddzielić produkt od katalizatora, oczyszczając go zgodnie z wcześniejszym opisem. Teraz należy przereagować produkt (5) z formaldehydem (CH2O) i wodorem (H2) lub kwasem mrówkowym, co spowoduje podstawienie 2-metylowe izochinoliny. Ogrzewać go z dziesięciokrotnością (x10) jego masy w kwasie fosforowym (ciężar właściwy, 1,75, 88%) w temperaturze 140-150°С przez około 70 godzin lub nieco dłużej. Powstały brązowy roztwór jest chłodzony lodem (wodą, a także zewnętrznie) i ostrożnie alkalizowany amoniakiem za pomocą wskaźnika pH fenoloftaleiny. Zobacz poniżej o krystalizacji, ponieważ ma to szczególne zastosowanie w tym przypadku.
Zakładając, że utrzymujesz produkt na etapie racemorfanu i krystalizujesz, możesz to zrobić za pomocą anizolu i rozcieńczonego alkoholu etylowego.
Rekrystalizacja racemorfanu.
(Konkretnie, zaczynając od miejsca, w którym zakończył się poprzedni akapit)
W ekstrakcji, wytrząśnij wolną zasadę eterem dietylowym, a następnie odparuj eter w próżni. Następnie racemorfan jest sublimowany w łaźni olejowej w temperaturze 180-199°С, pod próżnią 0,3 mm Hg. Można go rekrystalizować raz, z anizolu (i rozcieńczonego etanolu, może?). Można też, po odparowaniu eteru, rekrystalizować dwukrotnie używając anizolu, lub tego i rozcieńczonego alkoholu etylowego przy drugiej rekrystalizacji(?). Najbardziej rozpuszczalną solą racemorfanu jest najwyraźniej hydrobromek, ale można również użyć chlorowodorku, a nawet siarczanu (czy można by stworzyć tę sól przed rekrystalizacją, zastanawiam się? Z pewnością byłoby to pomocne). Dla pewności można jednak sprawdzić żywotność siarczanu.
W ekstrakcji, wytrząśnij wolną zasadę eterem dietylowym, a następnie odparuj eter w próżni. Następnie racemorfan jest sublimowany w łaźni olejowej w temperaturze 180-199°С, pod próżnią 0,3 mm Hg. Można go rekrystalizować raz, z anizolu (i rozcieńczonego etanolu, może?). Można też, po odparowaniu eteru, rekrystalizować dwukrotnie używając anizolu, lub tego i rozcieńczonego alkoholu etylowego przy drugiej rekrystalizacji(?). Najbardziej rozpuszczalną solą racemorfanu jest najwyraźniej hydrobromek, ale można również użyć chlorowodorku, a nawet siarczanu (czy można by stworzyć tę sól przed rekrystalizacją, zastanawiam się? Z pewnością byłoby to pomocne). Dla pewności można jednak sprawdzić żywotność siarczanu.
Levorphanol
Jeśli jednak ktoś pragnie dwukrotnie silniejszego i mniej toksycznego (tak jakby pierwszy był nawet tak toksyczny jak martini) związku leworfanolu (czystego opioidu, z tej racemicznej mieszaniny opioidu i środka wpływającego na receptory NMDA, którym jest dekstrofan, jak wspomniano wcześniej), optyczna rozdzielczość z kwasem l-winowym powinna dostarczyć winianu leworfanolu, który można oddzielić od pozostałej bazy dekstrofanu. Dekstrofan może również zostać zachowany i przekształcony w sól bromowodorkową do stosowania jako środek dysocjacyjny i psychotomimetyczny podobny do ketaminy, w znacznie wyższych dawkach niż te, w których racemorfan jest aktywny jako opioidowy środek przeciwbólowy. W rzeczywistości nie zalecałbym tego ostatniego kroku (rozdzielczości), mimo że uważam, że levorphanol jest jednym z najlepszych opioidów wszechczasów, ponieważ może to zmniejszyć wydajność w celu wykonania rozdzielczości optycznej i naprawdę nie jest to warte dodatkowego wysiłku, ponieważ wystarczy, że dawka racemorfanu będzie dwa razy większa niż dawka levorphanolu (sprawdź na górze moje instrukcje). Nie jest to znacząco bardziej toksyczne, więc naprawdę zachęcam do pozostawienia racemorfanu bez zmian. Silniejszy niż heroina: ale nie oczekuj, że racemorphan lub levorphanol wywołają szybki przypływ lub przebłysk euforii, jak heroina, fentanyl lub morfina, chociaż wywołują one przypływ, gdy są wciągane lub wstrzykiwane, i (bez względu na to, jak są przyjmowane), zarówno racemorphan, jak i levorphanol w rzeczywistości wywołują bardziej stabilny stan, a nawet silniejsze poczucie euforii niż nawet morfina lub Demerol. Są wysoce euforyczne, ale potrzeba trochę czasu: około 30 do 45 minut lub więcej, aby rozpocząć główne efekty, gdy są przyjmowane doustnie; lub około pięciu minut po wstrzyknięciu (około piętnastu minut po wciągnięciu), więc nie bierz więcej, jeśli uważasz, że to nie działa(!), ponieważ tak będzie! Szczyt osiąga się po około półtorej (nawet dwóch) godzinach (a następnie szczyt utrzymuje się przez wiele godzin). Szczyt po wstrzyknięciu wynosi około godziny; lub godzinę i piętnaście minut po wdmuchnięciu.
Niezależnie od tego, czy używany jest racemorphan czy levorphanol, ważne jest, aby mieć skalę z możliwością dokładnego pomiaru z dokładnością do 1 do 2 miligramów. Przyjmowany doustnie, 3 do 4 mg leworfanolu jest bardzo silną dawką. Powiedz to komuś, kto miał wiele osobistych doświadczeń (z farmaceutycznie produkowanym levorfanolem) z tym wspaniałym, ale bardzo silnym związkiem. Racemorphan jest w zasadzie o połowę silniejszy. Po wstrzyknięciu obie substancje są około dwa razy skuteczniejsze niż po podaniu doustnym. Uwaga! Są to bardzo silne środki przeciwbólowe o działaniu narkotycznym!
Niezależnie od tego, czy używany jest racemorphan czy levorphanol, ważne jest, aby mieć skalę z możliwością dokładnego pomiaru z dokładnością do 1 do 2 miligramów. Przyjmowany doustnie, 3 do 4 mg leworfanolu jest bardzo silną dawką. Powiedz to komuś, kto miał wiele osobistych doświadczeń (z farmaceutycznie produkowanym levorfanolem) z tym wspaniałym, ale bardzo silnym związkiem. Racemorphan jest w zasadzie o połowę silniejszy. Po wstrzyknięciu obie substancje są około dwa razy skuteczniejsze niż po podaniu doustnym. Uwaga! Są to bardzo silne środki przeciwbólowe o działaniu narkotycznym!
Last edited by a moderator:
