MDMA (3,4-metylenodioksy-N-metylamfetamina) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) - to substancja psychoaktywna należąca do klasy fenyloetyloamin. Używanie MDMA wiąże się z efektami stymulującymi, euforią, zadowoleniem i tak dalej. MDMA ma złożony profil farmakologiczny, składający się głównie z jego działania jako inhibitora uwalniania i wychwytu zwrotnego monoamin oraz jego dodatkowych efektów polegających na ograniczeniu syntezy i degradacji neuroprzekaźników. Ma znaczący wpływ na serotoninę, w przeciwieństwie do amfetaminy
i metamfetaminy, które głównie zwiększają ilość katecholamin. Substancja ta została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1912 roku przez Antona Köllischa, który pracował nad znalezieniem skutecznego środka hemostatycznego (prekursora leku hemostatycznego metylohydrastyny jako pochodnej fenyloizopropyloaminy safrolu, który jest olejkiem aromatycznym występującym w sasafrasie, gałce muszkatołowej i innych roślinach) pod auspicjami firmy Merck KGaA (z Darmstadt, Niemcy). W 1914 roku substancja ta została opatentowana. W 1927 roku Max Oberlin odkrył, że działanie MDMA na tkankę mięśni gładkich naczyń było podobne do działania adrenaliny i efedryny, twierdził również, że substancja ta ma właściwości hemostatyczne i maciczne. Później jednak badania zostały przerwane ze względu na wzrost ceny safrylmetyloaminy. Próby farmakologiczne zostały przeprowadzone przez firmę Merck w latach 1952 i 1959. Efekty toksyczne były potajemnie badane na zwierzętach laboratoryjnych przez armię USA na Uniwersytecie Michigan w latach 1953-1954. W 1960 roku dwóch polskich chemików (Biniecki i Krajewski) opublikowało artykuł opisujący proces syntezy MDMA, który ostatecznie został opublikowany w Chemical Abstracts w 1961 roku. Do 1970 r. nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań MDMA na ludziach. Amerykański chemik Alexander T. Shulgin, który bardzo interesował się narkotykami psychoaktywnymi (syntetyzując na przykład blisko spokrewnioną 3,4-metylenodioksyetyloamfetaminę lub MDE w 1967 roku), wspomniał kiedyś, że po raz pierwszy zsyntetyzował MDMA w 1965 roku, ale data ta nie została wiarygodnie zweryfikowana. Informacje na temat pojawienia się MDMA w USA jako narkotyku rekreacyjnego są niejasne, jednak M. M. Kirsch, pisarz z Los Angeles, stwierdził w swojej książce "Designer Drugs", że "wielu chemików z czarnego rynku zsyntetyzowało go w latach sześćdziesiątych, ale uznali LSD i MDA za bardziej opłacalne". W publikacji z 1997 roku "Wczesna historia MDMA" Shulgin opowiedział o sporadycznej wymianie zdań, jaką miał z chemikiem, który był właścicielem firmy chemicznej w Los Angeles. Chemik poprosił Shulgina o pomoc w syntezie DOB i MDMA. Podczas konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Farmakologii i Terapii Eksperymentalnej, która odbyła się w sierpniu 1970 roku na Uniwersytecie Stanforda, Shulgin spotkał młodego "farmakologa/psychologa" o tym samym nazwisku, co klient chemika ze Środkowego Zachodu. Osoba ta przyjechała do San Francisco, aby badać narkotyki uliczne w Haight Ashbury Free Medical Clinic. Jakiś czas później Shulgin został poinformowany, że młody farmakolog/psycholog wrócił na Środkowy Zachód. W sierpniu 1970 r. Departament Policji w Chicago przechwycił pierwszą próbkę MDMA w USA. Dane z analizy zostały po raz pierwszy ogłoszone na spotkaniu chemików z laboratorium kryminalistycznego. Autor przedstawił ustalenia dotyczące "nowej serii amfetamin", w tym DOM, TMA, MDA i praktycznie nieznanego wówczas MDMA. Urzędnicy DEA poinformowali, że to i inne "... zajęte laboratoria były uważane za produkujące substancję kontrolowaną (MDA)", ale okazało się, że produkują MDMA. W związku z tym "dochodzenia nie były kontynuowane ze względu na niekontrolowany status MDMA". W 1974 r. laboratoria DEA przeanalizowały pięć ulicznych próbek MDMA z Champaign, Illinois i Aspen w Kolorado. Keith Bailey i jego koledzy z Laboratoriów Badawczych Oddziału Ochrony Zdrowia w Ottawie w Kanadzie w sierpniu 1974 r. przedstawili manuskrypt naukowy, w którym zidentyfikowali pięć N-metylowanych analogów halucynogennych amfetamin i poinformowali, że MDMA "zostało napotkane na nielegalnym rynku" w Kanadzie. Na początku 1976 roku w Ontario w Kanadzie przeprowadzono nalot na laboratorium produkujące MDMA, w wyniku czego MDMA zostało wprowadzone do obrotu w Kanadzie w dniu 11 czerwca 1976 roku.
Około 1975 r. Alexander Shulgin, również mieszkający na Zachodnim Wybrzeżu, ponownie zaangażował się w MDMA. Shulgin spotkał młodego studenta, który interesował się narkotykami, zwłaszcza "niektórymi związkami N-metylowanymi" (takimi jak MDMA). Student odkrył w swoich eksperymentach, że MDMA ma znaczący "składnik podobny do amfetaminy". W swoim notatniku laboratoryjnym Shulgin określił tego studenta jako
jako "Marty" ("~1975: Marty - zgłasza znaczną zawartość podobną do amfetaminy". Prawdopodobnie w tym samym roku Shulgin spotkał inną osobę, która używała MDMA. W ramce po prawej stronie strony 186 jego notatnika laboratoryjnego (nie jest jasne, kiedy Shulgin ją dodał), wymienione są próby pewnego "Flipa" z "N-metylami", zwłaszcza z "N-metylowanym MDA" (tj. MDMA). "Flip" przyjmował 15, 30, 45, 60, 75, 100 i 150 mg MDMA. Dawki do 60 mg "nie miały wpływu", 75 mg sprawiało, że był "rozmyty", a 100 mg i 150 mg sprawiały, że był "aktywny". Biorąc pod uwagę okoliczności, jest prawdopodobne, że "Flip" jest kolegą z Uniwersytetu w San Francisco, którego Shulgin zidentyfikował jako kogoś, kto zsyntetyzował niektóre N-metylowane fenetyloaminy w latach siedemdziesiątych. Działał od 1972 do 1983 roku i przeanalizował ponad 20 000 próbek narkotyków ulicznych. W 1981 roku wczesny dystrybutor MDMA został zacytowany w podziemnym magazynie WET: "Po raz pierwszy zaczęliśmy dystrybuować Ecstasy pięć lat temu...". Oznacza to, że rok 1976 był pierwszym rokiem dystrybucji tego narkotyku jako narkotyku rekreacyjnego. O ile można odtworzyć na podstawie literatury, nazwa "ecstasy" została ukuta przez byłego studenta teologii i późniejszego prozelitę MDMA Michaela Clegga w 1981 roku. W połowie 1977 roku Alexander Shulgin przekazał trochę MDMA jednemu ze swoich wieloletnich znajomych, psychoterapeucie Leo Zeffowi, który pod koniec lat 60. stał się "tajnym szefem" kręgu podziemnych terapeutów stosujących psychodeliki w psychoterapii. Reakcja Zeffa na MDMA była entuzjastyczna i odłożył on swoje plany emerytalne, aby rozpowszechniać wiedzę o MDMA wśród setek innych psychoterapeutów. Znany guru narkotykowy Timothy Leary odbył swoje pierwsze podróże z MDMA w 1978 roku na Wschodnim Wybrzeżu. Najwyraźniej nie od razu upublicznił swoją entuzjastyczną reakcję na ten nowy "narkotyk generujący empatię". Jego opis został opublikowany znacznie później, ale Leary przyczynił się do poszerzenia dystrybucji MDMA poprzez swoje osobiste powiązania. Prezentacja Shulgina i Nicholsa na konferencji NIDA w 1976 roku została opublikowana w materiałach konferencyjnych w 1978 roku. Ponadto Shulgin przedstawił inne prezentacje naukowe i publikacje w 1978 roku, które przyczyniły się do poszerzenia wiedzy na temat efektów MDMA. Samodzielne próby Shulgina z MDMA rozpoczęły się we wrześniu 1976 roku, a on sam przedstawił psychofarmakologiczne odkrycia dotyczące MDMA na konferencji NIDA w grudniu 1976 roku. W połowie 1977 roku przekazał trochę MDMA psychoterapeucie Leo Zeffowi, późniejszemu propagatorowi MDMA w psychoterapii na skalę krajową. W 1978 r. Shulgin trzykrotnie wypowiadał się lub publikował na temat MDMA. Jednak w szerszej perspektywie wygląda to bardziej tak, jakby "MDMA natknęło się na Shulgina", niż Shulgin natknął się na MDMA. Na początku lat 80. stosowanie MDMA sukcesywnie rozprzestrzeniało się w całych Stanach Zjednoczonych. Szacuje się, że do końca lat 70. rozprowadzano 10 000 tabletek rocznie, a w 1983 r. jego stosowanie wzrosło do 30 000 tabletek miesięcznie. Głównie ze względu na eskalację użycia w niektórych większych miastach Teksasu, począwszy od 1983 r., senatorowie USA interweniowali, wzywając DEA do zaplanowania go jako zagrażającego młodym ludziom. DEA wszczęła procedury niezbędne do wprowadzenia zakazu, a MDMA zostało wpisane do wykazu w dniu 1 lipca 1985 r.
Podczas gdy sprzedaż innych narkotyków jako pigułek MDMA w ostatnich latach spadła (choć problem może powrócić, jak sugerują dane z 2021 r.), to, co mogło być pozytywnym zjawiskiem pod pewnymi względami (większa pewność konsumentów co do substancji, którą kupują, oraz zmniejszenie liczby bardziej ryzykownych substancji fałszujących i sprzedaży), zostało zniwelowane przez rosnące ryzyko związane z pigułkami i proszkiem MDMA o wysokiej mocy. EMCDDA Trendspotter zauważa, że "ponad połowa (53%) wszystkich tabletek ecstasy przebadanych w 2015 roku zawierała ponad 140 miligramów MDMA, w porównaniu do zaledwie 3% w 2009 roku. Do 2018 r. jeszcze więcej, bo 72% próbek zawierało ponad 150 miligramów MDMA, ze średnią 171 miligramów na tabletkę - znacznie więcej niż średnia 50-80 miligramów konsekwentnie obserwowana w Europie w latach 90. i 2000. oraz stały wzrost od 2014 r.". W ostatnich latach pojawiły się również "superpigułki" - o zakresie 270-340 miligramów - do czterokrotności normalnej dawki dla dorosłych. Rywalizujący ze sobą producenci, dysponujący tanimi surowcami, konkurują ze sobą, aby wprowadzić na rynek najsilniejsze pigułki (nawet jeśli po przekroczeniu pewnego punktu nie jest jasne, czy jest to coś, czego konsumenci faktycznie chcą). Poszerzający się potencjalny zakres zawartości MDMA w tabletkach, w połączeniu z pojawieniem się super mocnych tabletek, został zidentyfikowany jako kluczowy czynnik wpływający na gwałtowny wzrost liczby nagłych przypadków medycznych i zgonów związanych z MDMA od 2013 roku. MDMA rozwinęło również znaczącą niszę na internetowych rynkach darknet, do których dostęp uzyskuje się za pośrednictwem dedykowanych przeglądarek TOR i za które płaci się za pomocą kryptowalut, takich jak Bitcoin. Szacunki z badań rynku darknet w 2015 roku sugerowały, że MDMA było trzecim najpopularniejszym narkotykiem (po konopiach indyjskich i farmaceutykach) kupowanym w darknecie, stanowiąc 25% sprzedaży narkotyków. Spośród osób, które zgłosiły pozyskanie MDMA w Globalnym Badaniu Narkotyków z 2019 r., 67% zgłosiło pozyskanie go za pośrednictwem darknetu - więcej niż w przypadku jakiegokolwiek innego narkotyku. Jest to wzrost z 48,7% w 2015 r., kiedy odsetek ten był również wyższy niż w przypadku jakiegokolwiek innego narkotyku. EMCDDA poinformowało również w 2019 r., że "transakcje obejmujące ilości tabletek MDMA wskazujące na średni poziom rynku stanowią ponad dwukrotność przychodów ze sprzedaży ilości detalicznych". Stanowi to wyraźny kontrast w stosunku do innych narkotyków sprzedawanych w darknecie, takich jak konopie indyjskie i kokaina, w przypadku których sprzedaż porównawcza odbywa się "w przeważającej mierze na poziomie detalicznym". Raporty użytkowników sugerują, że MDMA zakupione w darknecie jest postrzegane jako lepszej jakości niż podaż z bardziej konwencjonalnych rynków bezpośrednich dealerów - być może częściowo ze względu na system ocen produktów i sprzedawców w stylu eBay, działający jako nieformalny system kontroli jakości i zwiększonej odpowiedzialności sprzedawców. Chociaż istnieją obawy dotyczące łatwości, z jaką młodsi potencjalni użytkownicy mogą uzyskać dostęp do MDMA (i innych narkotyków) za pośrednictwem darknetu (bariery techniczne na rynku są stosunkowo łatwe do pokonania przez osoby obeznane z technologią), może istnieć również potencjał zmniejszenia szkód dzięki nieformalnej kontroli jakości, a dla osób bez dostępu do bardziej ugruntowanych zaufanych sprzedawców, ograniczenie interakcji z nieznanymi dealerami. Jeśli chodzi o status prawny MDMA w Europie, w zależności od kraju istnieją różnice w opłatach i legalności substancji. Tak więc w Wielkiej Brytanii MDMA jest klasyfikowane jako klasa A, zarzuty za posiadanie obejmują maksymalnie 7 lat pozbawienia wolności i / lub czas nieokreślony, dożywotnią produkcję i sprzedaż; Niemcy: nielegalne; Francja: nielegalna; Holandia: nielegalna; Hiszpania: nielegalna; Republika Czeska: posiadanie 5 tabletek i mniej nie jest uważane za poważne przestępstwo. Portugalia: ilość mniejsza niż 1 g jest zdekryminalizowana. Inne kraje europejskie: nielegalne. USA: nielegalne, Schedule I klasa D 1995; Kanada: Schedule III; Meksyk: nielegalne; Australia: nielegalne; Nowa Zelandia: nielegalne; Singapur: nielegalne; Hong-Kong: nielegalne; Izrael: nielegalne.
Według raportów DEA rządu USA: w 2015 r. wiele narkotyków sprzedawanych jako MDMA/molly okazało się syntetycznymi katynonami, takimi jak metylon lub etylon, jako zamiennik reklamowanego narkotyku. New Jersey: W 2014 roku raporty wskazywały, że większość MDMA będącego przedmiotem handlu w New Jersey to w rzeczywistości metylon. Prawdziwe MDMA było zbyt drogie, by przynosić zyski, więc zastępowano je metylonem. Nowy Jork: W 2014 roku analizy laboratoryjne wykazały, że większość rzekomo czystego MDMA/"molly" zawierała katynony, takie jak metylon. 87% "Molly" analizowanych przez DEA w latach 2009-2013 zawierało 0% MDMA, zamiast tego zawierało głównie "sole do kąpieli", takie jak metylon. W zachodniej Florydzie 0% analizowanych "Molly" zawierało jakiekolwiek MDMA, zamiast tego zawierało głównie "sole do kąpieli". "Analizy laboratoryjne narkotyków skonfiskowanych przez DEA w Nowym Jorku i zgłoszonych jako Molly w latach 2011-2012 wykazały, że eksponaty były w rzeczywistości różnymi substancjami kontrolowanymi i niekontrolowanymi, takimi jak 3,4-metylenodioksymetkatynon (metylon), 4-metylo-n-etylokatynon (4-MEC), 3,4-metylenodioksymetamfetamina (MDA) i 3,4-metylenodioksymetamfetamina (MDPV), ale nie MDMA". Od 2017 r. tabletki Ecstasy w USA są stosunkowo czyste, a większość tabletek Ecstasy sprzedawanych w USA zawiera obecnie głównie MDMA. Niektóre tabletki, szczególnie w Europie, są niebezpieczne, ponieważ zawierają prawdziwe MDMA, ale w zbyt wysokich/niebezpiecznych dawkach.
MDMA jest strukturalnie podobne do amfetaminy i meskaliny. Jest jednak funkcjonalnie inna. Substancja ta ma wzór cząsteczkowy C11H15NO2 o nazwie (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioksol-5-ylo)-N-metylopropan-2-amina. MDMA jest chiralną cząsteczką, która ma dwa enancjomery S i R. S-MDMA ma silniejsze działanie niż R-MDMA. Według danych badawczych forma S wiąże się z uwalnianiem dużych ilości dopaminy, podczas gdy forma R zwiększa poziom serotoniny. Substancja ta najczęściej występuje w postaci soli chlorowodorkowej, która jest łatwo rozpuszczalna w wodzie przy pKA wynoszącym 9,9. Fakt ten leży u podstaw jej jonizacji w osoczu. Substancja jest lipofilna i przechodzi przez barierę krew-mózg. W wyniku badań nad MDMA ujawniono, że jest to dość stabilny związek, który może pozostać klinicznie aktywny nawet po 21 latach przechowywania. Biorąc pod uwagę fakt, że nie ma żadnych specjalnych warunków do przechowywania, jest to zalecane. Zaleca się jednak przechowywanie w zamkniętych, hermetycznych pojemnikach, bez ekspozycji na światło ultrafioletowe w temperaturze otoczenia. Temperatura wrzenia wynosi 100-110°C przy ciśnieniu 0,4 mmHg. Rozpuszczalność w wodzie wynosi 7034 mg/l w temperaturze 25°C (szacunkowo), prężność par 2,27X10-3 mm Hg w temperaturze 25°C (szacunkowo). Z reguły ecstasy można znaleźć w postaci chlorowodorku, który ma wygląd proszku o barwie od białej do brązowej, rozpuszczalnego w wodzie (nie zaleca się stosowania osadu, który tworzy się przez większość czasu) i może być umieszczony w kapsułkach żelatynowych do podawania doustnego. Najpopularniejszą formą są tabletki prasowane o różnych kształtach i kolorach. Często tabletki zawierają inne substancje i zanieczyszczenia, które mogą być zarówno innymi substancjami psychoaktywnymi, jak i zafałszowaniami bez żadnego działania psychoaktywnego. Różnorodność domieszek w tabletkach jest ogromna i może wahać się od kofeiny do 2C-В, wpływając na cechy jakościowe i ilościowe. Z reguły średnie stężenie MDMA w tabletkach waha się od 75% do 95%. Niestety, badanie z 2005 roku wykazało, że 61% testowanych tabletek ecstasy było sfałszowanych innymi narkotykami, częściowo z powodu braku regulacji nielegalnego rynku. Aż 46% tabletek ecstasy zawierało 0% MDMA. 39% tabletek Ecstasy zawierało tylko MDMA, 5% tabletek Ecstasy zawierało tylko MDA (substancja podobna do MDMA, choć znacznie mniej zbadana), 5% tabletek Ecstasy zawierało tylko DXM (zwykle występujący w Robitussin, leku na kaszel), 2% zawierało tylko kofeinę, 1% zawierało tylko metamfetaminę, 1% zawierało tylko psuedo-efedrynę (środek pobudzający występujący w lekach na przeziębienie i grypę), a reszta była nieznana lub mieszana.
Farmakokinetyka i farmakodynamika.
Głównymi drogami metabolizmu MDMA są N-demetylacja i utrata mostka metylenowego łączącego katechol, w których pośredniczą różne cytochromy P450. Powszechne metabolity MDMA obejmują MDA, 3,4-dihydroksymetamfetaminę, 3,4-dihydroksyamfetaminę, 4-hydroksy-3-metoksy-metamfetaminę i 4-hydroksy-3-metoksy-amfetaminę. Główny metabolit
Głównym metabolitem MDMA u ludzi jest HMMA, który jest wydalany głównie jako koniugat kwasu glukuronowego. Ostatnie odkrycia genetyczne sugerują, że różne cytochromy P450, w tym CYP2C19, CYP2B6 i CYP1A2, odgrywają rolę w demetylacji MDMA. Wykazano, że mutacje w genach CYP2C19 lub CYP2B6, które zmniejszają funkcję enzymu, zwiększają stosunek MDMA/MDA, ale nie zmieniają stężenia HMMA. Osoby z obniżoną funkcją CYP2C19 wykazywały również większą reakcję sercowo-naczyniową z szybszym czasem rozpoczęcia. Mutacje w genie CYP2B6 powodujące obniżenie funkcji enzymu wpływały na metabolizm tylko w późniejszych punktach czasowych (tj. 3-4 godziny), co sugeruje, że jest to wtórny metabolizator MDMA. Gdy MDMA jest podawane ludziom w dawce 100 mg, jego okres półtrwania wynosi około 8-9 godzin, a wartości Cmax i tmax w osoczu wynoszą odpowiednio 222,5 ng/ml i 2,3 godziny. Mediana dawki śmiertelnej dla człowieka wynosi około 10-20 mg/kg. Z reguły początek działania MDMA rozpoczyna się po 20-30 minutach, a efekty utrzymują się przez kilka godzin, podczas gdy szczyt działania przypada na 70-120 minut. Należy zauważyć, że przyjęcie drugiej dawki (która dwukrotnie przekracza początkową) nie prowadzi do znaczącego wydłużenia czasu trwania i intensywności efektów. Okres półtrwania MDMA po podaniu doustnym wynosi 7-8 godzin, zwiększa się wraz z wielokrotnym podawaniem. Metabolity, które przedstawiono w tabeli, są wydalane głównie w postaci koniugatów glukoronidowych i siarczanowych, udowodniono również stereoselektywny metabolizm. MDMA i jego jedyny aktywny metabolit MDA są obecne w ślinie w wyższych stężeniach niż w osoczu, przy wartości stężenia 1-1,6 mg/kg. MDMA jest metabolizowane w wątrobie przez szereg enzymów cytochromu p450, w tym CYP1A2, CYP3A4 i CYP2D6. Udowodniono, że MDMA hamuje funkcję 2D6 w wysokich dawkach. Jego aktywność jest zwykle przywracana w ciągu dziesięciu dni. Różne genotypy CYP2D6 nie mają żadnego znaczenia klinicznego. MDMA powoduje wzrost aktywności CYP1A2, o czym świadczy porównanie metabolizmu kofeiny przed i po spożyciu MDMA; według badań warianty z mniej funkcjonalnymi wersjami genotypów CYP2C19 i CYP2B6 wykazują wyższe maksymalne stężenie MDMA w osoczu, co wywołuje wyraźniejszą reakcję sercowo-naczyniową na substancję. COMT i oksydaza monoaminowa to enzymy, które mogą być zaangażowane w metabolizm substancji. Co najmniej jedna z odmian COMT wpływa zarówno na szybkość eliminacji MDMA, jak i skurczowe ciśnienie krwi po użyciu substancji. Połączenie MDMA z inhibitorem monoaminooksydazy (MAOI) silnie nasila ryzyko rozwoju zespołu serotoninowego i wzrostu aktywności współczulnej. Analiza retrospektywna ujawniła dużą liczbę przypadków śmiertelnych z tego powodu, a także przypadki zespołu serotoninowego bez skutków śmiertelnych. W wyniku badań nad wpływem MDMA na układ serotoninergiczny stwierdzono wzrost skumulowanego poziomu MDMA w wariancie 5-HT1A receptora oraz łagodny spadek maksymalnego stężenia w jednym z wariantów 5-HT1B, jednak zmiany te są nieistotne klinicznie.
Właściwości farmakodynamiczne MDMA obejmują uwalnianie, hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny i dopaminy w szczelinie synaptycznej. Ogólnie rzecz biorąc, MDMA należy do unikalnej klasy substancji psychoaktywnych zwanych entaktogenami, które są uważane za powodujące zmiany nastroju i interakcje społeczne z poczuciem intymności. Po pierwsze, substancja wiąże się i hamuje transportery SERT,
DAT i NET, zmniejszając wychwyt zwrotny monoamin, co prowadzi do wzrostu pozakomórkowego poziomu tych amin. Inhibicja występuje ze względu na fakt, że MDMA działa jako substrat, a nie bloker tych transporterów, w przeciwieństwie do, na przykład, amfetaminy. Ponadto MDMA zapobiega transportowi monoamin do pęcherzyków, ale nie wpływa na wychwyt komórkowy lub "pęcherzykowanie" GABA lub glutaminianu. MDMA wiąże się z wieloma neuroreceptorami, w tym adrenergicznymi, serotoninergicznymi, histaminowymi i muskarynowymi. Dlatego pomysł, że MDMA wywołuje większość tych efektów "pośrednio" i moduluje poziomy monoamin, wiąże się z mikromolarnym powinowactwem do tych różnych receptorów. Mikromolarne powinowactwo wiązania MDMA do receptorów 5-HT2A jest związane z pewnymi efektami psychodelicznymi, ale teoretycznie nie u wszystkich ludzi. TAAR1 został zidentyfikowany jako kluczowy cel aktywności agonistycznej MDMA, zwiększając poziom cAMP. Warto zauważyć, że 4-hydroksy-podstawiony jest silnym agonistą TAAR1. Badania wiązania radioligandów wykazały, że MDMA wiąże się zarówno z receptorami sigma-1, jak i sigma-2 z wartościami Ki w niskim zakresie mikromolarnym, które są porównywalne z powinowactwem MDMA do transporterów monoamin. Co więcej, leczenie BD1063, selektywnym antagonistą sigma-1, blokowało wpływ MDMA na lokomocję gryzoni. Receptor sigma-1 został zaproponowany jako nowy cel w leczeniu depresji i lęku, i uzasadnione jest postawienie hipotezy, że receptor ten odgrywa pewną rolę w behawioralnych i klinicznych skutkach MDMA. Powinowactwo wiązania MDMA do receptorów adrenergicznych jest niskie, ale ponieważ MDMA zwiększa poziom NE poprzez uwalnianie NE za pośrednictwem transportera i hamowanie wychwytu NET, pośrednio efekty NE na receptorach adrenergicznych wyraźnie przyczyniają się do działania MDMA. Receptory β-adrenergiczne są zaangażowane w indukowany przez MDMA wzrost częstości akcji serca. Receptory α1- i β-adrenergiczne są zaangażowane w hipertermię i zwężenie naczyń wywołane lekami. Adrenoceptory α2 są związane z toksycznością sympatykomimetyczną i zwiększonym uwalnianiem NE. Silne uwalnianie NE za pośrednictwem transportera lub nawet hamowanie NET wydaje się wystarczające do wywołania efektów kardiostymulujących za pośrednictwem różnych receptorów adrenergicznych. NPS o silnym działaniu na NET mogą zatem wywoływać psychostymulację i toksyczność sympatykomimetyczną. Podawanie MDMA ludziom prowadzi do znacznego wzrostu poziomu kortyzolu, prolaktyny, dehydroepiandrosteronu (DHEA), wazopresyny i oksytocyny w osoczu. Możliwe, że niektóre z tych zmian hormonalnych są wynikiem aktywności serotoninergicznej i jest prawdopodobne, że modulują one niektóre efekty MDMA. Na przykład wzrost poziomu DHEA w osoczu był znacząco skorelowany z uczuciem euforii. Co więcej, wpływ MDMA na poziom oksytocyny jest często przywoływany w celu wyjaśnienia prospołecznych skutków leku.
Dumont i współpracownicy jako pierwsi wykazali w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych, że MDMA zwiększa poziom oksytocyny. Stwierdzili również, że wzrost poziomu oksytocyny we krwi był skorelowany z subiektywnymi uczuciami prospołecznymi wywołanymi przez MDMA bardziej niż poziom samego narkotyku we krwi. Podczas gdy wiele innych badań powtórzyło odkrycie, że MDMA podnosi poziom oksytocyny,
nie udało im się odtworzyć korelacji między poziomem oksytocyny a uczuciami prospołecznymi, co podważa znaczenie tego hormonu dla prospołecznych skutków MDMA. W związku z tym rola oksytocyny w działaniu MDMA jest obecnie kontrowersyjna. Podobnie jak inne psychodeliki serotoninergiczne, MDMA wywołuje efekty behawioralne zgodne z zespołem serotoninowym, takie jak płaska postawa ciała, uprowadzenie tylnej kończyny i stąpanie przednią łapą. W niższych dawkach MDMA powoduje nadpobudliwość "podobną do amfetaminy" w otwartym polu. Oba te efekty nasilają się po wielokrotnym podaniu MDMA, wykazując, że MDMA jest w stanie wywołać uczulenie behawioralne. Uczulenie behawioralne jest skorelowane ze zwiększoną zdolnością MDMA do zwiększania poziomów monoamin (mierzonych za pomocą mikrodializy) po wielokrotnym dawkowaniu. Lokomotoryczne efekty MDMA są prawdopodobnie najlepiej zbadanymi reakcjami behawioralnymi u gryzoni i są modulowane przez różne neuroreceptory, w tym receptory 5-HT1B, 5-HT2A, D1 i D2. W przeciwieństwie do amfetaminy, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny blokują indukowany przez MDMA wzrost lokomocji. Co więcej, MDMA nie wywołuje tego efektu behawioralnego u myszy genetycznie pozbawionych SERT, co dodatkowo wskazuje na ten transporter monoamin w hiperlokomotywnym działaniu MDMA. W modelach lęku u gryzoni MDMA wywołuje złożone efekty. Przy niskich dawkach ostrych i podprzewlekłych MDMA ma tendencję do działania anksjogennego w podwyższonym labiryncie plus (EPM). Jednak przy wyższych dawkach ostrych i podprzewlekłych MDMA wywołuje działanie przeciwlękowe w EPM. Podczas testowania w paradygmacie światło-ciemność, MDMA nie zmienia preferencji myszy dla dwóch przedziałów. Chociaż racemat MDMA jest najczęstszą formą, która jest używana zarówno rekreacyjnie, jak i w różnych badaniach przedklinicznych i klinicznych, istnieje znacząca różnica między dwoma enancjomerami. S-enancjomer MDMA jest silniejszym związkiem; jednak R-enancjomer ma wyższe powinowactwo do receptora 5-HT2A, co prawdopodobnie wyjaśnia jego tendencję do powodowania zaburzeń percepcji. Żaden z enancjomerów nie jest szczególnie skuteczny w stymulowaniu obrotu fosfatydyloinozytolu w komórkach wyrażających 5-HT2A lub 5-HT2C. Kiedy szczury zostały przeszkolone do odróżniania od siebie S-amfetaminy, LSD i soli fizjologicznej w 3-dźwigniowym paradygmacie rozróżniania narkotyków, R-MDMA i S-MDMA wytwarzały odpowiednio bardziej podobne do halucynogenów i amfetaminy bodźce dyskryminacyjne. Co więcej, eksperymenty z wykorzystaniem myszy wyszkolonych do odróżniania S-MDMA lub R-MDMA od nośnika wykazały, że enancjomer S wywoływał więcej efektów podobnych do psychostymulantów, podczas gdy enancjomer R był bardziej podobny do halucynogenów. Pod względem wpływu na poziom hormonów, enancjomery MDMA mają również zróżnicowane działanie. Badania ex vivo wykorzystujące tkankę podwzgórza szczura wykazały, że S-MDMA jest silniejszym induktorem uwalniania oksytocyny niż racemat, podczas gdy R-MDMA nie ma żadnego wpływu. Jednak R-MDMA był bardziej skuteczny w zwiększaniu aktywacji podwzgórzowych neuronów oksytocynergicznych, mierzonych liczbą neuronów c-fos dodatnich. Oba enancjomery wydają się porównywalnie zwiększać wydzielanie wazopresyny z podwzgórza ex vivo. R-MDMA silniej zwiększał poziom prolaktyny w osoczu u makaków rezus. Wstępne leczenie fluoksetyną osłabiało ten efekt, ale nie blokowało go całkowicie. Selektywny antagonista 5-HT2A M100907 był wymagany do całkowitego zahamowania indukowanego przez R-MDMA wzrostu prolaktyny, co sugeruje, że pośredni wpływ na poziomy 5-HT, jak również bezpośrednie wiązanie z receptorami 5-HT2A przyczyniają się do zdolności R-MDMA do zwiększania poziomu prolaktyny.
Wiele danych uzyskanych w wyniku zastosowania ludzkich transporterów monoaminowych wyrażonych w komórkach wskazuje na wyższe powinowactwo MDMA do NET niż do transportera serotoniny lub dopaminy. MDMA indukuje bardziej wykrywalne uwalnianie serotoniny w porównaniu do, na przykład, noradrenaliny. Fakt ten wskazuje na znaczenie obu systemów, niezależnie od stopnia powinowactwa do określonych receptorów. Ponieważ NET ma wyższe powinowactwo do dopaminy niż DAT, jest on głównie wyrażany w obszarach mózgu, w których stężenie NET jest wyższe, na przykład w korze czołowej. Względne powinowactwo MDMA do różnych transporterów wychwytu zwrotnego monoamin oraz powinowactwo odpowiednich transporterów do każdego neuroprzekaźnika może zatem wpływać na selektywność szlaków sygnałowych aktywowanych przez MDMA w sposób specyficzny dla regionu, w zależności od gęstości i dostępności transportera. Niektóre efekty MDMA (np. poziom lęku lub nastroju) korelują z uwalnianiem dopaminy, ponieważ istnieją dowody składające się z badań, które obejmowały wstępne leczenie antagonistą receptorów dopaminy. Co zaskakujące, metylofenidat nie zwiększa ani nie zmniejsza efektów MDMA, gdy jest stosowany razem z tym ostatnim. Zaburzona homeostaza wapnia i zubożenie cAMP w neuronach występujące po użyciu MDMA pozwala przypuszczać, że jego metabolity wpływają na dynamikę mitochondriów. Tak więc upośledzona regulacja zdarzeń mitochondrialnych w neuronach hipokampa (które wyrażają Mfn2, Mfn2 R94Q) wskazuje na upośledzenie ich "transferu" i wzrost fragmentacji. Tak więc informacje te dają wyobrażenie o głównych aspektach negatywnego neurotoksycznego działania tej substancji. Podczas wykonywania PET na tle stosowania MDMA obserwuje się spadek aktywności lewego ciała migdałowatego i wzrost aktywności części czołowej; wzrost regionalnego mózgowego przepływu krwi (rCBF) w brzuszno-przyśrodkowych obszarach przedczołowych i móżdżku oraz spadek tego wskaźnika w lewym ciele migdałowatym. Spadek aktywności w ciele migdałowatym może wskazywać na zmniejszenie reagowania na potencjalne zagrożenia. Ponadto podczas funkcjonalnego MRI wykryto osłabienie aktywności w lewym przednim obszarze skroniowym, co może zwiększać prawdopodobieństwo "negatywnych" lub "niepożądanych" wspomnień podczas używania ecstasy. Zgodnie z badaniami nad wpływem MDMA na układ odpornościowy, następuje zmniejszenie liczby komórek CD4, zmniejszenie stosunku CD4/CD8, zahamowanie proliferacji limfocytów w odpowiedzi na mitogen i zwiększenie liczby komórek NK. Efekty ustępują z czasem, ale utrzymują się w ciągu 24 godzin. Ponadto ecstasy zmniejsza produkcję cytokin prozapalnych, w tym IL-6, IL-1, TNF и INF i zwiększa produkcję cytokin przeciwzapalnych, w tym IL-10 i TGF-ß. Ogólnie rzecz biorąc, MDMA zmniejsza stężenie cytokin Th1 i zwiększa stężenie cytokin Th-2. W oparciu o wyniki badań, MDMA powoduje oczywisty wzrost temperatury ciała z pewnym wpływem temperatury otoczenia.
