Streszczenie.
Osoby nadużywające substancji psychoaktywnych są narażone na zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń metabolicznych i cukrzycy. Wynika to ze zwiększonego pośredniego uszkodzenia komórek spowodowanego metabolitami substancji, z powodu dysfunkcyjnych zmian w aparacie wydzielniczym komórek b, a częściowo z powodu pojawienia się dysfunkcji śródbłonka, która występuje u pacjentów z obecnym nadciśnieniem tętniczym podczas stosowania mefedronu, prowadząc do zmian strukturalnych i funkcjonalnych w ścianie naczyniowej. W niedawnym badaniu przeprowadzonym w Hiszpanii stwierdzono, że 21% z 253 epizodów ketonowej śpiączki cukrzycowej było związanych ze stosowaniem substancji psychoaktywnych (MDMA, amfetamina, kokaina). Podobne wyniki uzyskano podczas prospektywnego badania w Australii, gdzie ponad 50% młodych osób z cukrzycą używało substancji psychoaktywnych, a najczęściej używaną substancją była marihuana, następnie MDMA itp.
Synteza mefedronu z haloketonu w octanie etylu
Synteza mefedronu w NMP
Synteza mefedronu (bromowanie w dichlormetanie)
Istnieją przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej ze skutkiem śmiertelnym u osób z cukrzycą typu 1 i typu 2; oczywiście w przypadku pacjentów cierpiących na cukrzycę typu I stosowanie prawie wszystkich środków psychostymulujących może prowadzić do poważnych konsekwencji, a nawet śmierci, podczas gdy w przypadku typu II w stanie wyrównanym ryzyko wystąpienia poważnych stanów patologicznych przy tej samej dawce jest znacznie mniejsze, co jest powodem nadania temu problemowi dużej wagi i prowadzenia badań mających na celu zbadanie przebiegu cukrzycy typu II przy stosowaniu mefedronu i korygowaniu powikłań związanych z jej progresją.
Cele badania.
Zbadanie zmian w składzie biochemicznym surowicy krwi u samców szczurów rasy Wistar na modelu cukrzycy typu 2 przy jednoczesnym doustnym stosowaniu mefedronu, zbadanie wpływu terapii hipoglikemizującej na parametry laboratoryjne.
Materiały i metody.
Eksperyment przeprowadzono na 60 szczurach rasy Wistar ważących 180 g, które podzielono na pięć grup po 12 sztuk. Grupa A - szczury z mefedronem podawanym dożołądkowo, Grupa B - szczury z modelowanym zaburzeniem metabolicznym, Grupa C - szczury z mefedronem podawanym dożołądkowo i z modelowanym zaburzeniem metabolicznym, Grupa D - szczury z modelowanym zaburzeniem metabolicznym, u których mefedron podawano dożołądkowo wraz z dimetylobiguanidem i korygowano profil hiperglikemii insuliną, Grupa E - szczury nieuszkodzone (grupa kontrolna). Metoda modelowania cukrzycy typu II polegała na utrzymywaniu szczurów na specjalnej diecie wysokotłuszczowej z podawaniem małych dawek streptozotocyny w dawce 50 mg/kg.
Dawka dimetylobiguanidu wynosiła 300 mg/kg. Do identyfikacji parametrów anatomicznych i fizjologicznych wykorzystano następujące wskaźniki: długość i masa ciała, obwód klatki piersiowej i brzucha. Profil glikemiczny monitorowano za pomocą doustnego testu tolerancji glukozy z podaniem glukozy w dawce 3 g/kg i pobraniem krwi z żyły ogonowej w celu określenia stężenia glukozy. Skład biochemiczny surowicy krwi zwierząt określono przy użyciu standardowych zestawów na półautomatycznym analizatorze, zarejestrowano następujące parametry: białko całkowite, bilirubina całkowita, mocznik, glukoza, AST, ALT.
Wyniki i dyskusja.
Po laboratoryjnej identyfikacji modelu cukrzycy w grupie B, wizualnie określono wzrost masy ciała oraz parametrów anatomicznych i fizjologicznych, co znalazło odzwierciedlenie w znacznym wzroście masy ciała, obwodu klatki piersiowej i brzucha. W grupie B wzrost tych parametrów był stosunkowo mniejszy.
Biorąc pod uwagę badania D. Filippsa i innych naukowców, w wynikach metaanalizy nie było przekonujących danych opisujących różnicę w stężeniu glukozy przed i po posiłkach, a także w pomiarach hemoglobiny glikowanej u osób z cukrzycą przyjmujących substancje psychoaktywne. W badaniu tym stosowano jednak tylko MDMA i amfetaminy, a częstotliwość ich stosowania nie była strukturalnie istotną częścią procesu opisowego. W niniejszym badaniu zidentyfikowano, że szczury w grupie z modelowym zaburzeniem metabolicznym i mefedronem podawanym dożołądkowo nie różniły się statystycznie od innych grup, z wyjątkiem grupy B. Co jest prawdopodobnie wynikiem efektu spalania tłuszczu, który uwalniane odpowiednie hormony indukują w dużych ilościach przy długotrwałym ciągłym stosowaniu substancji psychoaktywnych (co najmniej 7 dni z rzędu). Konsekwencją zażywania mefedronu jest także efekt liponiwelujący dimetylobiguanidu, wynikający z aktywacji kinazy białkowej aktywowanej 5-amfetaminą, która stymuluje utlenianie i lipolizę tłuszczów.
Statystycznie istotna zmiana profilu glikemicznego i powstała insulinooporność w grupie B jest jednym z negatywnych skutków długotrwałego zatrucia mefedronem. Teoretycznie, głównym mechanizmem zwiększania poziomu glukozy w obecności zaburzeń metabolicznych i stosowania mefedronu jest wzmocnienie wpływu katecholamin na glukoneogenezę poprzez zmianę szybkości transkrypcji genów kodujących odpowiednie enzymy (glukozo-6-fosfataza, izomeraza heksofosforanowa). Już istniejąca obwodowa oporność na insulinę przy jednoczesnym stosowaniu mefedronu prowadzi do skurczu naczyń mikrokrążenia z późniejszymi wewnątrzkomórkowymi zmianami w normalnej fizjologicznej funkcjonalności głównych tkanek zależnych od insuliny, głównie tłuszczu i hepatocytów, ze zmniejszoną odpowiedzią receptora na insulinę i upośledzeniem transportu glukozy. Przy już istniejącej upośledzonej reakcji kontrolnej tkanki wysepek trzustkowych, stosowanie mefedronu powoduje wzrost hiperglikemii z powodu zakłóceń w sprzężeniu zwrotnym dla komórek B i A oraz zmniejszenie kontrolującego działania insuliny i glukagonu w osoczu krwi.
Dlatego teoretyczny model mechanizmu wzrostu hiperglikemii w obecności istniejącego zaburzenia metabolicznego i stosowania mefedronu może obejmować zmianę procesów katabolicznych w tkankach obwodowych ze wzrostem substratu do glukoneogenezy i wzrostem tworzenia glukagonu oraz prawdopodobnym zmniejszeniem syntezy insuliny, aktywności GLP-1 i zaburzeniem równowagi w funkcjonalnościkanałów Katp. Z drugiej strony, wpływ licznych katecholamin może regulować hiperglikemię poprzez pewien wpływ na komórki układu podwzgórzowo-przysadkowego poprzez układy wtórne, zmieniając różnicowanie preadipocytów, funkcję wzrostu wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu i wpływ NPY na odpowiednie układy. Nie można ignorować roli monoaminowego systemu działania, więc blokada niektórych receptorów 5-HT prowadzi do tłumienia efektów neurotoksycznych i insulinopodobnych, stymulacji kinazy białkowej A, fosforylacji receptora insuliny, zmniejszenia kinazy tyrozynowej i, w rezultacie, zwiększenia poziomu glukozy we krwi.
Wzrost poziomu ALT w grupach A (68,0 u/L) i C (74,9 u/L) jest prawdopodobnie związany ze zmniejszeniem stabilności błony komórkowej, wzrostem przepuszczalności w obecności mostka glukozowo-alaninowego. Biorąc pod uwagę niektóre parametry farmakokinetyczne 4-mmc, efekt hepatotoksyczny objawia się również wzrostem aminotransferaz, co należy wziąć pod uwagę w przypadku przewlekłych chorób wątroby. Tak więc głównym cytochromem jest CYP2D6, który jest odpowiedzialny za metabolizm fazy I, w wyniku czego powstają główne metabolity 4-mmc: nor-mefedron, dehydromefedron, 4-karboksymefedron, sukcynylo-normefedron. Biorąc pod uwagę fenotypową różnicę alleliczną w zmienności tego p450, można stwierdzić, że osoby z niską funkcjonalnością enzymu są bardziej podatne zarówno na negatywny wpływ mefedronu na hepatocyty, jak i na zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiego ostrego zatrucia ze śpiączką hiperglikemiczną. Dla porównania, w grupie E średnia liczba wskaźnika ALT wynosiła 34,44 jednostek/l, w grupie D wskaźnik ten wynosił 64,1 jednostek/l. Pomimo wyników zmian w poziomie aminotransferaz, konieczność stosowania leków hepatoprotekcyjnych u osób przyjmujących katynony pozostaje dyskusyjna i wymaga dodatkowych badań. Nie zarejestrowano innych istotnych statystycznie różnic w parametrach biochemicznych osocza krwi.
Wyniki tego badania ujawniły pozytywny wpływ leków hipoglikemizujących u osobników eksperymentalnych w obecności modelu zaburzeń metabolicznych i stosowania mefedronu. Jest to fundamentalny punkt dla odpowiedzi na pytanie, czy istnieje potrzeba kontynuowania przebiegu standardowej terapii z jej ewentualną korektą w kierunku zwiększenia częstotliwości podawania lub podwojenia dawki. Biorąc pod uwagę uzyskane dane, możemy założyć, że stosowanie mefedronu teoretycznie nie przyczynia się do rozwoju zaburzeń metabolicznych. Zwiększa jednak nasilenie objawów cukrzycy, zaburza pracę układów kontrolnych i kompensacyjnych regulujących profil glikemiczny, pogarszając skuteczność terapii farmakologicznej.
Synteza mefedronu z haloketonu w octanie etylu
Synteza mefedronu w NMP
Synteza mefedronu (bromowanie w dichlormetanie)
Istnieją przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej ze skutkiem śmiertelnym u osób z cukrzycą typu 1 i typu 2; oczywiście w przypadku pacjentów cierpiących na cukrzycę typu I stosowanie prawie wszystkich środków psychostymulujących może prowadzić do poważnych konsekwencji, a nawet śmierci, podczas gdy w przypadku typu II w stanie wyrównanym ryzyko wystąpienia poważnych stanów patologicznych przy tej samej dawce jest znacznie mniejsze, co jest powodem nadania temu problemowi dużej wagi i prowadzenia badań mających na celu zbadanie przebiegu cukrzycy typu II przy stosowaniu mefedronu i korygowaniu powikłań związanych z jej progresją.
Cele badania.
Zbadanie zmian w składzie biochemicznym surowicy krwi u samców szczurów rasy Wistar na modelu cukrzycy typu 2 przy jednoczesnym doustnym stosowaniu mefedronu, zbadanie wpływu terapii hipoglikemizującej na parametry laboratoryjne.
Materiały i metody.
Eksperyment przeprowadzono na 60 szczurach rasy Wistar ważących 180 g, które podzielono na pięć grup po 12 sztuk. Grupa A - szczury z mefedronem podawanym dożołądkowo, Grupa B - szczury z modelowanym zaburzeniem metabolicznym, Grupa C - szczury z mefedronem podawanym dożołądkowo i z modelowanym zaburzeniem metabolicznym, Grupa D - szczury z modelowanym zaburzeniem metabolicznym, u których mefedron podawano dożołądkowo wraz z dimetylobiguanidem i korygowano profil hiperglikemii insuliną, Grupa E - szczury nieuszkodzone (grupa kontrolna). Metoda modelowania cukrzycy typu II polegała na utrzymywaniu szczurów na specjalnej diecie wysokotłuszczowej z podawaniem małych dawek streptozotocyny w dawce 50 mg/kg.
Dawka dimetylobiguanidu wynosiła 300 mg/kg. Do identyfikacji parametrów anatomicznych i fizjologicznych wykorzystano następujące wskaźniki: długość i masa ciała, obwód klatki piersiowej i brzucha. Profil glikemiczny monitorowano za pomocą doustnego testu tolerancji glukozy z podaniem glukozy w dawce 3 g/kg i pobraniem krwi z żyły ogonowej w celu określenia stężenia glukozy. Skład biochemiczny surowicy krwi zwierząt określono przy użyciu standardowych zestawów na półautomatycznym analizatorze, zarejestrowano następujące parametry: białko całkowite, bilirubina całkowita, mocznik, glukoza, AST, ALT.
Wyniki i dyskusja.
Po laboratoryjnej identyfikacji modelu cukrzycy w grupie B, wizualnie określono wzrost masy ciała oraz parametrów anatomicznych i fizjologicznych, co znalazło odzwierciedlenie w znacznym wzroście masy ciała, obwodu klatki piersiowej i brzucha. W grupie B wzrost tych parametrów był stosunkowo mniejszy.
Biorąc pod uwagę badania D. Filippsa i innych naukowców, w wynikach metaanalizy nie było przekonujących danych opisujących różnicę w stężeniu glukozy przed i po posiłkach, a także w pomiarach hemoglobiny glikowanej u osób z cukrzycą przyjmujących substancje psychoaktywne. W badaniu tym stosowano jednak tylko MDMA i amfetaminy, a częstotliwość ich stosowania nie była strukturalnie istotną częścią procesu opisowego. W niniejszym badaniu zidentyfikowano, że szczury w grupie z modelowym zaburzeniem metabolicznym i mefedronem podawanym dożołądkowo nie różniły się statystycznie od innych grup, z wyjątkiem grupy B. Co jest prawdopodobnie wynikiem efektu spalania tłuszczu, który uwalniane odpowiednie hormony indukują w dużych ilościach przy długotrwałym ciągłym stosowaniu substancji psychoaktywnych (co najmniej 7 dni z rzędu). Konsekwencją zażywania mefedronu jest także efekt liponiwelujący dimetylobiguanidu, wynikający z aktywacji kinazy białkowej aktywowanej 5-amfetaminą, która stymuluje utlenianie i lipolizę tłuszczów.
Statystycznie istotna zmiana profilu glikemicznego i powstała insulinooporność w grupie B jest jednym z negatywnych skutków długotrwałego zatrucia mefedronem. Teoretycznie, głównym mechanizmem zwiększania poziomu glukozy w obecności zaburzeń metabolicznych i stosowania mefedronu jest wzmocnienie wpływu katecholamin na glukoneogenezę poprzez zmianę szybkości transkrypcji genów kodujących odpowiednie enzymy (glukozo-6-fosfataza, izomeraza heksofosforanowa). Już istniejąca obwodowa oporność na insulinę przy jednoczesnym stosowaniu mefedronu prowadzi do skurczu naczyń mikrokrążenia z późniejszymi wewnątrzkomórkowymi zmianami w normalnej fizjologicznej funkcjonalności głównych tkanek zależnych od insuliny, głównie tłuszczu i hepatocytów, ze zmniejszoną odpowiedzią receptora na insulinę i upośledzeniem transportu glukozy. Przy już istniejącej upośledzonej reakcji kontrolnej tkanki wysepek trzustkowych, stosowanie mefedronu powoduje wzrost hiperglikemii z powodu zakłóceń w sprzężeniu zwrotnym dla komórek B i A oraz zmniejszenie kontrolującego działania insuliny i glukagonu w osoczu krwi.
Dlatego teoretyczny model mechanizmu wzrostu hiperglikemii w obecności istniejącego zaburzenia metabolicznego i stosowania mefedronu może obejmować zmianę procesów katabolicznych w tkankach obwodowych ze wzrostem substratu do glukoneogenezy i wzrostem tworzenia glukagonu oraz prawdopodobnym zmniejszeniem syntezy insuliny, aktywności GLP-1 i zaburzeniem równowagi w funkcjonalnościkanałów Katp. Z drugiej strony, wpływ licznych katecholamin może regulować hiperglikemię poprzez pewien wpływ na komórki układu podwzgórzowo-przysadkowego poprzez układy wtórne, zmieniając różnicowanie preadipocytów, funkcję wzrostu wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu i wpływ NPY na odpowiednie układy. Nie można ignorować roli monoaminowego systemu działania, więc blokada niektórych receptorów 5-HT prowadzi do tłumienia efektów neurotoksycznych i insulinopodobnych, stymulacji kinazy białkowej A, fosforylacji receptora insuliny, zmniejszenia kinazy tyrozynowej i, w rezultacie, zwiększenia poziomu glukozy we krwi.
Wzrost poziomu ALT w grupach A (68,0 u/L) i C (74,9 u/L) jest prawdopodobnie związany ze zmniejszeniem stabilności błony komórkowej, wzrostem przepuszczalności w obecności mostka glukozowo-alaninowego. Biorąc pod uwagę niektóre parametry farmakokinetyczne 4-mmc, efekt hepatotoksyczny objawia się również wzrostem aminotransferaz, co należy wziąć pod uwagę w przypadku przewlekłych chorób wątroby. Tak więc głównym cytochromem jest CYP2D6, który jest odpowiedzialny za metabolizm fazy I, w wyniku czego powstają główne metabolity 4-mmc: nor-mefedron, dehydromefedron, 4-karboksymefedron, sukcynylo-normefedron. Biorąc pod uwagę fenotypową różnicę alleliczną w zmienności tego p450, można stwierdzić, że osoby z niską funkcjonalnością enzymu są bardziej podatne zarówno na negatywny wpływ mefedronu na hepatocyty, jak i na zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiego ostrego zatrucia ze śpiączką hiperglikemiczną. Dla porównania, w grupie E średnia liczba wskaźnika ALT wynosiła 34,44 jednostek/l, w grupie D wskaźnik ten wynosił 64,1 jednostek/l. Pomimo wyników zmian w poziomie aminotransferaz, konieczność stosowania leków hepatoprotekcyjnych u osób przyjmujących katynony pozostaje dyskusyjna i wymaga dodatkowych badań. Nie zarejestrowano innych istotnych statystycznie różnic w parametrach biochemicznych osocza krwi.
Wyniki tego badania ujawniły pozytywny wpływ leków hipoglikemizujących u osobników eksperymentalnych w obecności modelu zaburzeń metabolicznych i stosowania mefedronu. Jest to fundamentalny punkt dla odpowiedzi na pytanie, czy istnieje potrzeba kontynuowania przebiegu standardowej terapii z jej ewentualną korektą w kierunku zwiększenia częstotliwości podawania lub podwojenia dawki. Biorąc pod uwagę uzyskane dane, możemy założyć, że stosowanie mefedronu teoretycznie nie przyczynia się do rozwoju zaburzeń metabolicznych. Zwiększa jednak nasilenie objawów cukrzycy, zaburza pracę układów kontrolnych i kompensacyjnych regulujących profil glikemiczny, pogarszając skuteczność terapii farmakologicznej.
Last edited by a moderator: