Metadon jest opioidem z klasy difenylopropyloamin. Jest to syntetyczny analgetyk, który w 1965 roku został zaproponowany przez Dole'a i Nyswandera jako alternatywa dla heroiny w leczeniu osób uzależnionych. Wysoka doustna biodostępność, długi czas eliminacji i odpowiednie efekty dawały nadzieję, że takie leczenie substytucyjne u tych pacjentów może przyczynić się do poprawy ogólnego efektu terapeutycznego w walce z "przewlekłym zaburzeniem nawracającym". Wiadomo, że najbardziej negatywnym skutkiem metadonu jest międzyosobnicza zmienność wchłaniania i metabolizmu, co uniemożliwia przewidzenie efektu klinicznego oraz optymalnej dawki i stężenia w leczeniu uzależnienia od opioidów. Subiektywne efekty działania metadonu są podobne do innych syntetycznych opiatów, natomiast euforia jest bardziej wyraźna. Metadon jest produkowany w dużych ilościach, a zatem jest bardzo dostępny na rynku. Specyficzna rotacja optyczna wynosi -32 stopnie w temperaturze 20 stopni Celsjusza. Po podgrzaniu do rozkładu uwalnia toksyczne opary/tlenek azotu. pKa = 8,94 (kwas sprzężony). Poziom pH dla zastrzyków chlorowodorku metadonu wynosi od 3 do 6,5, a doustny koncentrat chlorowodorku metadonu ma pH 1-6. Metadon ma kilka nazw handlowych: amidon, Biodone, Dolophine, Hydrochloride, Methadone, Metadol, Metasedin, Methaddict, Methadone, Methadone Hydrochloride, Methadose, Methex, Phenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron i inne. Metadon jest substancją kontrolowaną, znajdującą się na liście II Drug Enforcement Administration. Substancje znajdujące się na liście II DEA mają wysoki potencjał nadużywania, co może powodować poważne uzależnienie psychiczne i fizyczne.
W swoim wzorze strukturalnym metadon (RS-6-dimetyloamino-4,4-difenyloheptan-3-on) zawiera dwa pierścienie fenolowe przyłączone do węgla R4 w łańcuchu 2-okso-6-dimetyloaminoheptanu; występuje jako mieszanina racemiczna prawego i lewego enancjomeru. Jego struktura jest nieco podobna do tepantadolu i dekstropropoksyfenu. Jego protonowana forma ma szeroką konformację, a wolna zasada jest bardziej zwarta. Jest produkowany w tabletkach, ampułkach z roztworami 10 mg / ml, najczęściej w postaci chlorowodorku; w nielegalnych laboratoriach w postaci białych lub jasnożółtych / beżowych / kremowych kryształów nieco mętnych i półprzezroczystych. Jego temperatura topnienia waha się od 233-236 stopni Celsjusza, jest rozpuszczalny w wodzie, alkoholu i chloroformie, a nierozpuszczalny w eterze dietylowym. Jest to substancja dość lipofilna, w wyniku czego jest szeroko rozpowszechniona we wszystkich tkankach organizmu, a enancjomer R jest 30-50 razy silniejszy niż jego lewoskrętny enancjomer.
Farmakokinetyka i farmakodynamika.
Metadon jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym i może być wykryty w osoczu po 15-45 minutach. Po podaniu doustnym szczytowe stężenie utrzymuje się od 2,5 do 4 godzin. Wchłanianie metadonu zależy od kilku czynników: właściwości fizykochemicznych substancji, perystaltyki przewodu pokarmowego, perfuzji jelitowej i pH soku żołądkowego.
Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70-80%, wartość ta może wahać się od 36 do 100%. Efekt ten tłumaczy się znaczną indywidualną zmiennością aktywności cytochromu P450 CYP3A4, który jest odpowiedzialny za metabolizm metadonu. Biodostępność po podaniu doodbytniczym wynosi 76%. Lek ma długi czas działania, który trwa średnio około 10 godzin. Po podaniu domięśniowym na farmakokinetykę leku wpływa miejsce podania. Po wstrzyknięciu do mięśnia pośladkowego szczytowe stężenie we krwi jest osiągane 2,2-2,5 razy szybciej niż po wstrzyknięciu do mięśnia naramiennego. Średnia objętość dystrybucji wynosi 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), dlatego metadon jest szeroko rozprowadzany w tkankach organizmu. Metadon szybko gromadzi się w tkankach i jest powoli uwalniany z powrotem do osocza podczas redystrybucji i eliminacji, przyczyniając się w ten sposób do jego długotrwałego wydalania. Dobrze przenika przez łożysko, a jego stężenie w płynie owodniowym staje się równe stężeniu w osoczu matki. W osoczu krwi frakcja wolnego (niezwiązanego) metadonu wynosi średnio 13%, ale może się znacznie różnić, nawet czterokrotnie.
Metadon wiąże się z alfa-1-kwaśną glikoproteiną (orosomucoid) we krwi, a jego związek z albuminą i globuliną został również ustalony. Należy zauważyć, że orosomucoid jest białkiem ostrej fazy, a jego stężenie może wzrastać wraz z rozwojem raka, a także z rozwojem uzależnienia od opioidów. Przykładowo, pacjenci z chorobą nowotworową mają wysoki poziom alfa-1-kwaśnej glikoproteiny, co prowadzi do zmniejszenia stężenia wolnej frakcji metadonu, która jest farmakologicznie aktywnym stężeniem w przepływie krwi. Obecnie istnieją sprzeczne dane dotyczące bezpieczeństwa przepisywania metadonu jako leczenia substytucyjnego. Na przykład Amerykańska Akademia Pediatrii sugeruje, że dawki do 20 mg w ciągu 24 godzin nie są niebezpieczne dla karmiących matek. Istnieją zalecenia dla kobiet otrzymujących leczenie substytucyjne, aby nie rezygnowały z karmienia piersią. Szacuje się, że tylko 2,8% dziennej dawki metadonu wynoszącej 40 mg przenika do mleka matki.
Głównym szlakiem metabolizmu metadonu jest biotransformacja oksydacyjna. Metadon jest N-demetylowany z utworzeniem N-etyldyno-1,5-dimetylo-3,3-difenylopirolidyny (EDDP), która jest nieaktywną substancją wydalaną przez nerki. Metadon jest również metabolizowany do innego nieaktywnego metabolitu 2-ety-5-metylo-3,3-difenylo-1-piroliny (EMDP) oraz w niewielkich ilościach do dwóch aktywnych metabolitów: metadolu i normetadolu. Głównymi enzymami zaangażowanymi w oksydacyjną N-demetylację są cytochromy CYP3A4 i CYP2B6, inne badania sugerują również udział CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 i CYP2C8. Metadon ulega stereoselektywnemu metabolizmowi (N-demetylacji) z udziałem CYP2D6, głównie do nieaktywnego S-metadonu oraz z udziałem CYP2C19 do aktywnego R-metadonu. W badaniu in vitro ustalono, że klirens metaboliczny R-metadonu z udziałem CYP3A4 był około 4 razy wyższy niż klirens S-metadonu. Ustalono również, że ilość S- i R-metadonu jest jednakowo zmniejszona w ostrym zatruciu. Według badań minimalna dawka śmiertelna wynosi 30 mg, a dawka półśmiertelna 2-5 mg/kg. Kumulacja metadonu wynika z długiego okresu półtrwania eliminacji leku (średnio 55 godzin po pojedynczej dawce i 22-25 przy przewlekłym stosowaniu).
Metadon jest agonistą receptorów opioidowych μ i słabym agonistą receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Na poziomie komórkowym opioidy hamują cyklazę adenylanową i zmniejszają produkcję cyklicznego AMP (cAMP). Przy przewlekłym stosowaniu rozwija się tolerancja, w wyniku czego następuje kompensacyjny wzrost aktywności cyklazy adenylanowej i stężenia cAMP z częściowym wzrostem zawartości wapnia wewnątrzkomórkowego i wzrostem aktywności NDMA. Metadon zapobiega tolerancji na opioidy i zespołowi odstawienia opioidów ze względu na jego konkurencyjne działanie agonistyczne na receptory NDMA. Farmakokinetyka metadonu charakteryzuje się wyraźną zmiennością osobniczą. Tabela przedstawia kilka kluczowych parametrów farmakokinetycznych. We współczesnej literaturze istnieje wiele informacji na temat wpływu metadonu na układy życiowe, głównie na ośrodkowy układ nerwowy, oddechowy, sercowo-naczyniowy i moczowy. Ostre zatrucie metadonem powoduje niedotlenienie mózgu i pojawienie się ognisk niedokrwiennych, a także bezpośrednie uszkodzenie móżdżku. Istnieją informacje na temat zaburzeń słuchu u pacjentów leczonych substytucyjnie. Zaburzenia te mogą wystąpić zarówno u pacjentów z ostrą, jak i przewlekłą toksycznością metadonu. Zazwyczaj pacjenci opisują utratę słuchu w okresie wybudzania się ze stanu depresji świadomości. Ponadto mogą występować inne zaburzenia przedsionkowo-ślimakowe, takie jak szumy uszne, przekrwienie ucha i zawroty głowy. Jednak patofizjologiczne mechanizmy wpływu metadonu na ludzki słuch nie są w pełni znane, ani nie opracowano leczenia tych zaburzeń słuchu.
Podczas badania wpływu metadonu na układ oddechowy zarówno u zwierząt, jak i u ludzi, odnotowano depresję oddechową wraz z rozwojem wyraźnej hipoksemii i hiperkapnii. Mechanizmy depresji oddechowej są związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, chociaż istnieje również wpływ na obwodowe mechanizmy chemorecepcji. Depresja ośrodka oddechowego jest głównym mechanizmem działania metadonu z powodu blokady receptorów μМОР, w szczególności μ2 w rdzeniu przedłużonym. Dowodzi tego również fakt, że depresja oddechowa wywołana metadonem jest zależna od dawki i może być kontrolowana przez wstrzyknięcie naloksonu. Upośledzenie zewnętrznych funkcji oddechowych charakteryzuje się zmniejszeniem objętości oddechowej (VT), stężenia tlenu i pH we krwi tętniczej ze wzrostem stężenia dwutlenku węgla.
Oprócz centralnych mechanizmów uszkodzenia układu oddechowego w ostrej toksyczności metadonu, czasami występuje również obrzęk płuc. Jego patogeneza jest opisana w następujący sposób. Po pierwsze, hipoksemia i kwasica oddechowa, które rozwijają się wraz z centralną depresją oddechową, prowadzą do zwiększenia przepuszczalności naczyń włosowatych. Po drugie, wpływa to na działanie histaminy na naczynia włosowate płuc. Metadon jest stymulatorem zarówno lokalnych, jak i ogólnoustrojowych mechanizmów uwalniania histaminy. Histamina zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych. Ustalono, że metadon wpływa na układ sercowo-naczyniowy. Udowodniono eksperymentalnie, że właściwości kardiotoksyczne metadonu wpływają na funkcje serca na różne sposoby. Pomimo twierdzeń, że metadon jest bezpiecznym lekiem, istnieją opisy przypadków kardiotoksyczności metadonu. Wydłużenie odstępu QT wiąże się głównie ze zmianą częstości akcji serca. W badaniach na 16% pacjentów otrzymujących leczenie substytucyjne udowodniono kardiotoksyczność w postaci wydłużenia odstępu QT. Częstoskurczowi piruetowemu towarzyszy wydłużenie odstępu QT. W badaniach istnieją informacje o ciężkim uszkodzeniu nerek u pacjentów z ostrą toksycznością metadonu, czasami osiągającą skrajną postać - ostrą niewydolność nerek w stadium bezmoczu. Uszkodzenie nerek może być spowodowane następującymi przyczynami: niedociśnienie przednerkowe, centralizacja krążenia krwi; nerki - rabdomioliza, niedotlenienie.
Polimorfizm genów kodujących receptory μ-opioidowe i enzymy zaangażowane w metabolizm, wykorzystanie i działanie metadonu w dużym stopniu przyczynia się do indywidualnych różnic w farmakologii klinicznej tej substancji. Istnieje tylko kilka badań dotyczących epigenetycznych mechanizmów działania metadonu, ale istnieją pewne dane eksperymentalne dotyczące zmniejszonego metabolizmu i działania metadonu w mutacji 118A4G w genie OPRM1, który koduje receptor μ-opioidowy. U osób z genotypami AA, AP i P średnie zmniejszenie średnicy źrenicy wynosiło odpowiednio 45%, 33% i 24%. Nie stwierdzono związku między działaniem metadonu a polimorfizmami glikoproteiny P GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Stwierdzono jednak, że w przypadku polimorfizmu CYP2D6 istnieje korelacja między stężeniem metadonu w surowicy a dawką skorygowaną o masę ciała. Korelacja ta u osób z bardzo szybkim metabolizmem wynosiła 54% całej próby badanych.
Kliniczna prezentacja efektów metadonu.
Efekt "przeciwbólowy" jest podstawowym efektem metadonu, związanym z jego głównym mechanizmem działania. Polega on na bezwzględnym tłumieniu negatywnych odczuć bólowych (blokada nocyceptywna), poczuciu ogólnej satysfakcji. Euforia wywołana przez metadon różni się od tej wywołanej przez heroinę lub morfinę, ponieważ intensywność pozytywnych efektów euforyzujących wywołanych przez metadon jest znacznie mniejsza w równoważnych dawkach. Istnieją jednak pewne statystycznie istotne dane dotyczące "specjalnej" formy euforii związanej z używaniem metadonu, którą niektórzy użytkownicy uważają za bardziej pozytywną niż w przypadku heroiny lub morfiny; depresja oddechowa; swędzenie; zaparcia; zaburzenia defekacji; brak skurczu oskrzeli; zaburzenia oddawania moczu aż do całkowitego upośledzenia kurczliwości wypieracza; wyraźne uspokojenie; nudności, wymioty; zwężenie źrenic; zmniejszone libido; niezdolność do wytrysku; tłumienie apetytu.
Ogólnie rzecz biorąc, farmakologiczne działanie metadonu obejmuje analgezję, depresję zespołu odstawienia opioidów, sedację, miozę (poprzez wiązanie się z receptorami w mięśniach źrenic), pocenie się, niedociśnienie, bradykardię, nudności i wymioty (poprzez wiązanie się ze strefą wyzwalania chemoreceptorów) oraz zaparcia. Podobnie jak wiele innych leków, metadon przenika do komórek tucznych i powoduje uwalnianie histaminy w mechanizmie nieimmunologicznym, co objawia się przypływem krwi do twarzy, swędzeniem i pokrzywką, które zwykle można pomylić z reakcją alergiczną. W porównaniu z innymi opioidami, metadon ma mniej aktywnych metabolitów, a zatem ma mniejsze ryzyko toksyczności neuropsychiatrycznej. Oznacza to, że do uzyskania silnego efektu przeciwbólowego lub uzależnienia wymagane są wyższe dawki, a prawdopodobieństwo wystąpienia delirium, hiperalgezji lub drgawek jest mniejsze. Podobnie jak morfina, oba izomery metadonu są antagonistami 5-HT, jednak L-metadon ma silniejsze działanie hamujące niż D-metadon.
Główne zagrożenia związane ze stosowaniem metadonu to depresja oddechowa, a także, w mniejszym stopniu, niedostateczny dopływ krwi, zatrzymanie oddechu, wstrząs i zatrzymanie akcji serca. Najczęstsze negatywne reakcje związane są z uczuciem pustki w głowie, zawrotami głowy, sennością, nudnościami, wymiotami, zwiększoną potliwością i niedociśnieniem ortostatycznym. Niektóre z tych skutków, najczęściej u pacjentów ambulatoryjnych, można zmniejszyć, jeśli pacjenci są ułożeni poziomo. Ośrodkowy układ nerwowy: euforia, dysforia, osłabienie, ból głowy, bezsenność, pobudliwość, dezorientacja i zaburzenia widzenia, splątanie, drgawki, zespół serotoninowy.
Układtrawienny: suchość w ustach, zapalenie języka, kserostomia, anoreksja, bóle brzucha, zaparcia, skurcze pęcherzyka żółciowego i / lub dróg żółciowych.
Układhormonalny: niewydolność nadnerczy.
Układmoczowy i rozrodczy: zatrzymanie moczu i trudności w oddawaniu moczu, działanie antydiuretyczne, zmniejszona diureza, zmniejszone libido i / lub impotencja, brak miesiączki, zmniejszona ruchliwość i nieprawidłowości w morfologii plemników.
Układ odpornościowy: swędzenie, pokrzywka, inne reakcje skórne, obrzęk, rzadko obserwowana pokrzywka krwotoczna.
Opóźniona repolaryzacja komór objawia się wydłużeniem czasu QT w EKG. Wydłużenie tego czasu wiąże się z kolei ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii, a zwłaszcza potencjalnie śmiertelnej arytmii typu torsade de pointes. W 2001 i 2002 roku opublikowano pierwsze przypadki takiej arytmii u pacjentów leczonych metadonem. Obecnie istnieją niepodważalne dane o występowaniu początkowo stabilnego wydłużenia odstępu QT w zakresie 11-20 ms po przyjęciu metadonu. Osoby stosujące metadon, u których w przeszłości występowały przewlekłe czynniki wywołujące arytmię lub wrodzone zespoły długiego QT, są narażone na prawie 99% ryzyko wystąpienia potencjalnie śmiertelnej arytmii typu torsade de pointes.
Efekty metadonu są odwracalne przez nalokson ze wskaźnikiem pA2, podobnie jak w przypadku antagonizmu z morfiną. Uzależnienie i tolerancja. Podobnie jak w przypadku innych opioidów, tolerancja i uzależnienie fizyczne mogą rozwijać się wraz z powtarzającym się przyjmowaniem metadonu i mogą powodować uzależnienie psychiczne. Zależność fizyczna i tolerancja odzwierciedlają neuroadaptację receptorów opioidowych do przewlekłego działania opioidów i różnią się od nadużywania lub uzależnienia. Tolerancja, podobnie jak zależność fizyczna, może rozwinąć się przy wielokrotnym przyjmowaniu opioidów i same w sobie nie świadczą o uzależnieniu lub nadużywaniu substancji. Pacjenci otrzymujący długotrwałe leczenie powinni stopniowo zmniejszać dawkę leku, jeśli nie jest on już potrzebny do łagodzenia bólu. Objawy odstawienia mogą wystąpić po nagłym przerwaniu leczenia lub przyjmowania antagonistów opioidów. Niektóre z objawów związanych z nagłym odstawieniem analgetyków opioidowych obejmują: ból ciała, biegunkę, gęsią skórkę, utratę apetytu, nudności, nerwowość lub niepokój, niepokój, katar, kichanie, drżenie lub drżenie, skurcze żołądka, tachykardię, problemy ze snem, nietypowy wzrost potliwości, szybkie bicie serca, niewyjaśnioną gorączkę, osłabienie i ziewanie.
Metody zażywania i dawki.
Z reguły rekreacyjne stosowanie metadonu odbywa się poprzez podanie doustne lub dożylne. Czasami kryształy metadonu są mielone na proszek i podawane donosowo. W przypadku stosowania doustnego zaleca się rozpoczęcie od minimalnej dawki 5-15 mg, z przerwą między użyciem nie krótszą niż 4-6 godzin. Jest to konieczne, ponieważ biorąc pod uwagę biodostępność, rozwój efektów klinicznych jest raczej powolny przy tym sposobie podawania, ale efekty są długotrwałe. Przy ogólnoustrojowym stosowaniu doustnym dawka nie powinna przekraczać 70 mg na dobę. Średnia dawka doustna to 10-20 mg, wysoka i potencjalnie niebezpieczna to ponad 20 mg przy jednorazowym zastosowaniu. W przypadku podawania dożylnego zaleca się stosowanie metadonu wyłącznie w postaci roztworów laboratoryjnych oficjalnie sprzedawanych w aptekach. Z reguły stężenie tych roztworów metadonu wynosi 5 mg/ml lub 10 mg/ml. Nie zaleca się stosowania więcej niż 0,5 ml przy stężeniu 5 mg/ml, jeśli jest to pierwszy raz.
Interakcje metadonu z innymi substancjami.
Jednoczesne stosowanie metadonu i inhibitorów cytochromu P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 lub 2D6 może powodować zwiększenie stężenia metadonu w osoczu. Może to prowadzić do zagrażającej życiu depresji oddechowej. Ponadto przerwanie stosowania induktorów cytochromu P450 3A4, 2B6, 2C19 lub 2C9 może również prowadzić do zwiększenia stężenia metadonu w osoczu krwi. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów depresji oddechowej i działania uspokajającego. Konieczność zmniejszenia dawki leku należy rozważyć w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zmian związanych ze wzrostem stężenia metadonu. U pacjentów otrzymujących metadon razem z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi (w szczególności amitryptyliną) może wystąpić sedacja i depresja oddechowa. Stężenie metadonu w surowicy może wzrosnąć, gdy metadon i antybiotyki makrolidowe (na przykład erytromycyna) lub azolowe leki przeciwgrzybicze (na przykład ketokonazol), które są silnymi inhibitorami CYP3A4, są stosowane razem w leczeniu.
Takie same efekty występują również w przypadku stosowania metadonu z fluoksetyną, sertraliną lub innymi lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI. Jednoczesne stosowanie metadonu z induktorami cytochromu P450 3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia stężenia metadonu w osoczu krwi i objawów zespołu odstawienia. Niektóre leki stosowane w leczeniu HIV (newirapina, efawirenz, a także niektóre inhibitory proteazy, zwłaszcza w połączeniu z niewielką wzrastającą dawką rytonawiru) również zwiększają metabolizm metadonu, wywołując objawy zespołu odstawienia.
Środki zakwaszające mocz, takie jak kwas askorbinowy, zmniejszają poziom metadonu w osoczu krwi, a środki alkalizujące mocz, na przykład wodorowęglan sodu (soda oczyszczona), zwiększają poziom metadonu. Gdy metadon jest stosowany z dezypraminą lub innymi trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, stężenie trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego w osoczu krwi wzrasta. Jednoczesne stosowanie metadonu z innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym innymi opioidowymi lekami przeciwbólowymi, środkami znieczulenia ogólnego, fenotiazynami, lekami uspokajającymi i nasennymi, napojami alkoholowymi, może prowadzić do silnego działania uspokajającego, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Śmiertelność z powodu nielegalnego stosowania metadonu jest często spowodowana jednoczesnym nadużywaniem metadonu i benzodiazepin.
W przypadku stosowania z cyklizyną lub innymi uspokajającymi lekami przeciwhistaminowymi możliwe jest wystąpienie halucynacji. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i leków serotoninergicznych (np. SSRI, SIOSSiN, tryptanów, TCA), litu, ziela dziurawca, IMAO, leków wpływających na metabolizm metadonu (np. inhibitorów CYP2D6 i 3A4) może wystąpić potencjalnie śmiertelne powikłanie - zespół serotoninowy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metadonu z lekami wywołującymi arytmię, takimi jak leki przeciwarytmiczne różnych klas, niektóre neuroleptyki i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, blokery kanału wapniowego. Zaleca się również ostrożność podczas jednoczesnego przepisywania metadonu z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe (hiponatremia, hipokaliemia), co może wydłużać odstęp QT: takie leki obejmują leki moczopędne, środki przeczyszczające i, w rzadkich przypadkach, hormony mineralokortykoidowe. Palenie papierosów może osłabiać działanie metadonu.
Niskie ryzyko lub brak wzmocnienia efektów: grzyby, LSD, DMT, meskalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeina. Niskie ryzyko ze wzmocnieniem efektów, gdy metadon jest stosowany z konopiami indyjskimi.
Niskie lub wysokie ryzyko: PSA, N20, amfetamina i inne środki psychostymulujące (w tym kokaina), MAOI, grejpfrut.
Wysokie lub bardzo wysokie ryzyko: ketamina, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepiny, 5-htp, SNRI, kokaina.
Efekty metadonu są odwracalne przez nalokson ze wskaźnikiem pA2, podobnie jak w przypadku antagonizmu z morfiną. Uzależnienie i tolerancja. Podobnie jak w przypadku innych opioidów, tolerancja i uzależnienie fizyczne mogą rozwijać się wraz z powtarzającym się przyjmowaniem metadonu i mogą powodować uzależnienie psychiczne. Zależność fizyczna i tolerancja odzwierciedlają neuroadaptację receptorów opioidowych do przewlekłego działania opioidów i różnią się od nadużywania lub uzależnienia. Tolerancja, podobnie jak zależność fizyczna, może rozwinąć się przy wielokrotnym przyjmowaniu opioidów i same w sobie nie świadczą o uzależnieniu lub nadużywaniu substancji. Pacjenci otrzymujący długotrwałe leczenie powinni stopniowo zmniejszać dawkę leku, jeśli nie jest on już potrzebny do łagodzenia bólu. Objawy odstawienia mogą wystąpić po nagłym przerwaniu leczenia lub przyjmowania antagonistów opioidów. Niektóre z objawów związanych z nagłym odstawieniem analgetyków opioidowych obejmują: ból ciała, biegunkę, gęsią skórkę, utratę apetytu, nudności, nerwowość lub niepokój, niepokój, katar, kichanie, drżenie lub drżenie, skurcze żołądka, tachykardię, problemy ze snem, nietypowy wzrost potliwości, szybkie bicie serca, niewyjaśnioną gorączkę, osłabienie i ziewanie.
Metody zażywania i dawki.
Z reguły rekreacyjne stosowanie metadonu odbywa się poprzez podanie doustne lub dożylne. Czasami kryształy metadonu są mielone na proszek i podawane donosowo. W przypadku stosowania doustnego zaleca się rozpoczęcie od minimalnej dawki 5-15 mg, z przerwą między użyciem nie krótszą niż 4-6 godzin. Jest to konieczne, ponieważ biorąc pod uwagę biodostępność, rozwój efektów klinicznych jest raczej powolny przy tym sposobie podawania, ale efekty są długotrwałe. Przy ogólnoustrojowym stosowaniu doustnym dawka nie powinna przekraczać 70 mg na dobę. Średnia dawka doustna to 10-20 mg, wysoka i potencjalnie niebezpieczna to ponad 20 mg przy jednorazowym zastosowaniu. W przypadku podawania dożylnego zaleca się stosowanie metadonu wyłącznie w postaci roztworów laboratoryjnych oficjalnie sprzedawanych w aptekach. Z reguły stężenie tych roztworów metadonu wynosi 5 mg/ml lub 10 mg/ml. Nie zaleca się stosowania więcej niż 0,5 ml przy stężeniu 5 mg/ml, jeśli jest to pierwszy raz.
Interakcje metadonu z innymi substancjami.
Jednoczesne stosowanie metadonu i inhibitorów cytochromu P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 lub 2D6 może powodować zwiększenie stężenia metadonu w osoczu. Może to prowadzić do zagrażającej życiu depresji oddechowej. Ponadto przerwanie stosowania induktorów cytochromu P450 3A4, 2B6, 2C19 lub 2C9 może również prowadzić do zwiększenia stężenia metadonu w osoczu krwi. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów depresji oddechowej i działania uspokajającego. Konieczność zmniejszenia dawki leku należy rozważyć w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zmian związanych ze wzrostem stężenia metadonu. U pacjentów otrzymujących metadon razem z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi (w szczególności amitryptyliną) może wystąpić sedacja i depresja oddechowa. Stężenie metadonu w surowicy może wzrosnąć, gdy metadon i antybiotyki makrolidowe (na przykład erytromycyna) lub azolowe leki przeciwgrzybicze (na przykład ketokonazol), które są silnymi inhibitorami CYP3A4, są stosowane razem w leczeniu.
Takie same efekty występują również w przypadku stosowania metadonu z fluoksetyną, sertraliną lub innymi lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI. Jednoczesne stosowanie metadonu z induktorami cytochromu P450 3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia stężenia metadonu w osoczu krwi i objawów zespołu odstawienia. Niektóre leki stosowane w leczeniu HIV (newirapina, efawirenz, a także niektóre inhibitory proteazy, zwłaszcza w połączeniu z niewielką wzrastającą dawką rytonawiru) również zwiększają metabolizm metadonu, wywołując objawy zespołu odstawienia.
Środki zakwaszające mocz, takie jak kwas askorbinowy, zmniejszają poziom metadonu w osoczu krwi, a środki alkalizujące mocz, na przykład wodorowęglan sodu (soda oczyszczona), zwiększają poziom metadonu. Gdy metadon jest stosowany z dezypraminą lub innymi trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, stężenie trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego w osoczu krwi wzrasta. Jednoczesne stosowanie metadonu z innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym innymi opioidowymi lekami przeciwbólowymi, środkami znieczulenia ogólnego, fenotiazynami, lekami uspokajającymi i nasennymi, napojami alkoholowymi, może prowadzić do silnego działania uspokajającego, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Śmiertelność z powodu nielegalnego stosowania metadonu jest często spowodowana jednoczesnym nadużywaniem metadonu i benzodiazepin.
W przypadku stosowania z cyklizyną lub innymi uspokajającymi lekami przeciwhistaminowymi możliwe jest wystąpienie halucynacji. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i leków serotoninergicznych (np. SSRI, SIOSSiN, tryptanów, TCA), litu, ziela dziurawca, IMAO, leków wpływających na metabolizm metadonu (np. inhibitorów CYP2D6 i 3A4) może wystąpić potencjalnie śmiertelne powikłanie - zespół serotoninowy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metadonu z lekami wywołującymi arytmię, takimi jak leki przeciwarytmiczne różnych klas, niektóre neuroleptyki i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, blokery kanału wapniowego. Zaleca się również ostrożność podczas jednoczesnego przepisywania metadonu z lekami, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe (hiponatremia, hipokaliemia), co może wydłużać odstęp QT: takie leki obejmują leki moczopędne, środki przeczyszczające i, w rzadkich przypadkach, hormony mineralokortykoidowe. Palenie papierosów może osłabiać działanie metadonu.
Niskie ryzyko lub brak wzmocnienia efektów: grzyby, LSD, DMT, meskalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeina. Niskie ryzyko ze wzmocnieniem efektów, gdy metadon jest stosowany z konopiami indyjskimi.
Niskie lub wysokie ryzyko: PSA, N20, amfetamina i inne środki psychostymulujące (w tym kokaina), MAOI, grejpfrut.
Wysokie lub bardzo wysokie ryzyko: ketamina, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepiny, 5-htp, SNRI, kokaina.
Last edited by a moderator:
