Wprowadzenie
Metoksetamina (znana również jako MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etyloamino)-2-(3-metoksyfenylo)cykloheksan-1-on) jest arylocykloheksyloaminą i pochodną eticyklidyny (PCE). Może być również uważana za β-keto-pochodną 3-metoksyeticyklidyny (3-MeO-PCE) lub N-etylo homolog metoksmetaminy (MXM) i metoksypropaminy (MXPr). Jest ona blisko spokrewniona strukturalnie z ketaminą, a bardziej odlegle z PCP.
Synteza metoksetaminy jest elementarna, z wyjątkiem ostatniego etapu, który wymaga reaktora mikrofalowego. Reaktor mikrofalowy można zastąpić trójszyjnym RBF z termometrem i chłodnicą zwrotną, należy zapewnić reakcję w atmosferze obojętnej (jest to o wiele łatwiejsze niż myślisz). 3-metoksybenzonitryl poddano reakcji Grignarda z wytworzeniem 3-metoksyfenylocyklopentyloketonu (1). Dalsze bromowanie doprowadziło do alfa-bromoketonu(2 ), który został poddany działaniu etyloaminy w celu utworzenia zasady Schiffa (3), a końcowe ogrzewanie dostarczyło metoksetaminy (4).
Synteza metoksetaminy jest elementarna, z wyjątkiem ostatniego etapu, który wymaga reaktora mikrofalowego. Reaktor mikrofalowy można zastąpić trójszyjnym RBF z termometrem i chłodnicą zwrotną, należy zapewnić reakcję w atmosferze obojętnej (jest to o wiele łatwiejsze niż myślisz). 3-metoksybenzonitryl poddano reakcji Grignarda z wytworzeniem 3-metoksyfenylocyklopentyloketonu (1). Dalsze bromowanie doprowadziło do alfa-bromoketonu(2 ), który został poddany działaniu etyloaminy w celu utworzenia zasady Schiffa (3), a końcowe ogrzewanie dostarczyło metoksetaminy (4).
Sprzęt i szkło.
- Lejek ociekowy 10 ml;
- Kolby okrągłodenne (RBF) o pojemności 100 ml i 50 ml lub kolby gruszkowe;
- Reaktor mikrofalowy lub kolba trójszyjna o pojemności 10-50 ml z termometrem laboratoryjnym (od 0 °C do 200 °C) i adapterem do kolby;
- Mieszadło magnetyczne z powierzchnią grzewczą;
- Chłodnica zwrotna;
- Zlewki 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Pręt szklany;
- Konwencjonalny lejek;
- Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,01 - 100 g);
- Aspirator strumienia wody (opcjonalnie);
- Zestaw dochromatografii błyskawicznej (opcjonalnie);
- Kolba Buchnera i lejek (zamiast lejka Buchnera można użyć filtra Schotta) 100-500 ml;
- Wystarczy balon z azotem lub argonem o pojemności 10-20 l;
- Lejek rozdzielający 200 ml i/lub 500 ml;
- Łaźnia wodna i lód;
- Rotovap (opcjonalnie);
- Szklany pręt i szpatułka.
Odczynniki.
- Bromek cyklopentylowy 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahydrofuran (THF) 20 ml;
- Magnez Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jod (I2) kat. ilość;
- 3-metoksybenzonitryl 0,5 g, 3,8 mmol;
- Chlorek amonu (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Woda destylowana (H2O), 50 ml;
- Eter dietylowy (Et2O) ~410 ml;
- Bezwodny siarczan magnezu (MgSO4) ~100 g;
- Octan etylu (EtOAc) ~ 100 ml;
- Heksan ~100 ml;
- Tetrachlorometan (CCl4) 10 ml;
- Brom (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Nasycony wodorowęglan sodu (NaHCO3) aq., 15 ml
- Dichlorometan (DCM) 110 ml;
- Etyloamina (EtNH2) 5 ml;
- Dekalina 2 ml;
- Kwas solny aq. 15% (HCl) 45 ml;
- Wodorotlenek sodu (NaOH) ~20 g;
- Alkohol izopropylowy (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Temperatura topnienia: 244,9 °C (sól chlorowodorkowa);
Masa cząsteczkowa: 247,33 g/mol;
Gęstość: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
Numer CAS: 1239943-76-0;
Chlorowodorek MXE jest rozpuszczalny w etanolu do 10 mg/ml w 25 °C.
Procedura
Synteza cyklopentylo-(3-(metoksyfenylo)ketonu (1)Roztwór bromku cyklopentylu (0,6 g, 4 mmol) w suchym THF (5 ml) dodawano kroplami przez 10 ml lejek wkraplający do mieszaniny Mg (98 mg, 4,1 mmol) i I2 (ilość kat.) w suchym THF (10 ml) w atmosferze argonu lub azotu w temperaturze pokojowej w 100 ml RBF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie schłodzono do 0°C (łaźnia wodna z lodem). 3-metoksybenzonitryl (0,5 g, 3,8 mmol) w suchym THF (5 ml) dodawano kroplami w temperaturze 0°C, a mieszaninę reakcyjną mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną potraktowano nasyconym NH4Cl (aq, 10 ml), rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano Et2O (3 x 60 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dalsze oczyszczanie przeprowadzono za pomocą chromatografii flash (EtOAc/Heksan, 1:10). Związek cyklopentylo-(3-metoksyfenylo)-metanon (1) wyizolowanojako bezbarwną ciecz (253 mg, wydajność 33%).
Synteza 1-bromocyklopentylo-(3-metoksyfenylo)ketonu (2)
Związek (1) (1 g, 4,9 mmol) rozpuszczono w CCl4 (5 ml), a Br2 (480 mg, 6 mmol) w CCl4 (5 ml) dodawano kroplami przez 10 ml lejek ociekowy w temperaturze 0 °C w 50 ml RBF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną traktowano nasyconym NaHCO3 (aq., 15 ml) i ekstrahowano DCM (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1-bromocyklopentylo-(3-metoksyfenylo)metanon (2) jako bezbarwną ciecz (973 mg, wydajność 80%).
Związek (1) (1 g, 4,9 mmol) rozpuszczono w CCl4 (5 ml), a Br2 (480 mg, 6 mmol) w CCl4 (5 ml) dodawano kroplami przez 10 ml lejek ociekowy w temperaturze 0 °C w 50 ml RBF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną traktowano nasyconym NaHCO3 (aq., 15 ml) i ekstrahowano DCM (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1-bromocyklopentylo-(3-metoksyfenylo)metanon (2) jako bezbarwną ciecz (973 mg, wydajność 80%).
Synteza 1-((etyloimino)(3-metoksyfenylo)metylo)cyklopentan-1-olu (3)
Mieszaninę związku (2) (0,9 g, 3,2 mmol) i EtNH2 (5 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Reakcję można prowadzić w kolbie o pojemności 50 ml lub w kolbie o pojemności 10 ml. Etyloaminę odparowano, do pozostałości dodano Et2O, a ciało stałe odfiltrowano przez kolbę Buchnera i lejek (lub filtr Schotta). Przesącz odparowano i otrzymano związek 1-((etyloimino)(3-metoksyfenylo)metylo)cyklopentan-1-ol (3) w postaci żółtawej cieczy (694 mg, wydajność 88%).
Mieszaninę związku (2) (0,9 g, 3,2 mmol) i EtNH2 (5 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Reakcję można prowadzić w kolbie o pojemności 50 ml lub w kolbie o pojemności 10 ml. Etyloaminę odparowano, do pozostałości dodano Et2O, a ciało stałe odfiltrowano przez kolbę Buchnera i lejek (lub filtr Schotta). Przesącz odparowano i otrzymano związek 1-((etyloimino)(3-metoksyfenylo)metylo)cyklopentan-1-ol (3) w postaci żółtawej cieczy (694 mg, wydajność 88%).
Synteza metoksetaminy (4)
Związek (3) (600 mg, 2,4 mmol) rozpuszczono w dekalinie (2 ml) i mieszano przez 15 godzin w temperaturze 190 °C w reaktorze mikrofalowym lub w zwykłym ogrzewaniu z płaszczem azbestowym lub aluminiowym, należy również użyć kolby okrągłodennej o pojemności 10-50 ml z termometrem, chłodnicą zwrotną i atmosferą obojętną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono DCM (20 ml) i ekstrahowano 15% HCl (3 x 15 ml). Warstwę wodną oddzielono, a następnie alkalizowano nasyconym wodnym roztworem NaOH (30 ml) i ekstrahowano Et2O (3 x 40 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano, potraktowano roztworem HCl w Et2O (2 ml) i odparowano rozpuszczalnik. Dalsze oczyszczanie przeprowadzono przez rekrystalizację z alkoholu izopropylowego. Chlorowodorek metoksetaminy został wyizolowany jako żółtawe ciało stałe i potwierdzony analizą NMR (130 mg, wydajność 19%). Temperatura topnienia: 248-249 °C (izopropanol).
Związek (3) (600 mg, 2,4 mmol) rozpuszczono w dekalinie (2 ml) i mieszano przez 15 godzin w temperaturze 190 °C w reaktorze mikrofalowym lub w zwykłym ogrzewaniu z płaszczem azbestowym lub aluminiowym, należy również użyć kolby okrągłodennej o pojemności 10-50 ml z termometrem, chłodnicą zwrotną i atmosferą obojętną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono DCM (20 ml) i ekstrahowano 15% HCl (3 x 15 ml). Warstwę wodną oddzielono, a następnie alkalizowano nasyconym wodnym roztworem NaOH (30 ml) i ekstrahowano Et2O (3 x 40 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano, potraktowano roztworem HCl w Et2O (2 ml) i odparowano rozpuszczalnik. Dalsze oczyszczanie przeprowadzono przez rekrystalizację z alkoholu izopropylowego. Chlorowodorek metoksetaminy został wyizolowany jako żółtawe ciało stałe i potwierdzony analizą NMR (130 mg, wydajność 19%). Temperatura topnienia: 248-249 °C (izopropanol).
Last edited by a moderator:
