Wprowadzenie
W tym temacie opisano bardzo łatwą dwuetapową metodę otrzymywania prekursora modafinilu (Provigil, Alertec, Modavigil) - difenylometanotioacetamidu z benzhydrolu (difenylometanolu) z wydajnością 90% i czystością 95%. Partia 200 g jest przygotowywana w naczyniu o pojemności 2000 ml przy użyciu wody jako medium reakcyjnego i octanu etylu do rekrystalizacji produktu. Bromek difenylometylowy jest przygotowywany in situ z benzhydrolu i poddawany reakcji z tiomocznikiem w reakcji jednomisowej z wytworzeniem odpowiedniej soli izotiouroniowej. Surowa sól jest następnie poddawana reakcji z chloroacetamidem (poprzez generowanie kationu tiolanowego in situ), a po filtracji i przemyciu difenylometylotioacetamid jest izolowany z doskonałą wydajnością i dobrą czystością. Po utlenieniu tioacetamidu nadtlenkiem wodoru, a następnie rekrystalizacji, ogólna wydajność modafinilu wynosi 67% z benzhydrolu.
Temperatura wrzenia: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Temperatura topnienia: 164 - 166 °C
Masa cząsteczkowa: 273,35 g/mol
Gęstość: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Współczynnik załamania światła: 1.646
Numer CAS: 68693-11-8
Sprzęt i szkło.
- Kolba okrągłodenna z trzema szyjkami o pojemności 0,5, 1 i 2 L (1 i 2 będą wystarczające);
- Aparatura destylacyjna;
- Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatu;
- Termometr laboratoryjny (od 0 °C do 200 °C) z adapterem do kolby;
- Lejek ociekowy 0,5 l;
- Łaźnia wodna;
- Grzałka;
- Mieszadło magnetyczne;
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,1 - 200 g);
- Chłodnica zwrotna;
- Aspirator strumienia wody;
- Kolba Buchnera i lejek (lub filtr Shotta);
- Zlewki 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Eksykator próżniowy;
- Cylindry miarowe 100 i 1000 ml;
- Pręt szklany.
Odczynniki.
- Difenylometanol 130 g, 0,7 mol;
- Tiomocznik 65 g, 0,85 mol;
- Wodorobromek HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Woda destylowana 3 l;
- Wodorotlenek sodu [wodny roztwór NaOH 46%] 98 ml, 1,68 mol
- Chloroacetamid 80 g, 0,84 mol;
- Kwas octowy lodowaty, 610 ml;
- Nadtlenek wodoru (H2O2), roztwór 5,8%, 500 g;
- Metabisiarczyn sodu (Na2S2O5) 18,3 g;
- Octan etylu ~2 l;
- Metanol ~2 l.
Przygotowanie soli izotiouroniowej (IV)
Difenylometanol (130 g, 0,7 mol) i tiomocznik (65 g, 0,85 mol) dodaje się do 0,5 l kolb okrągłodennych z trzema szyjkami, termometrem i chłodnicą zwrotną, napełniając wodą destylowaną (325 ml). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 95 °C. (uzyskuje się emulsję), a następnie dodaje się 48% HBr (130 g, 1,61 mola, 2,3 równoważnika) stopniowo przez 0,5 godziny przez lejek ociekowy. Kwas należy dodawać, aż mieszanina reakcyjna stanie się całkowicie klarowna. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną (106-107 °C) przez 0,5 godziny i chłodzi do 80-85 °C. W tej temperaturze do mieszaniny wprowadza się kilka kryształów produktu i mieszaninę miesza się w tej temperaturze przez 0,5 godziny, a następnie schładza do 25 °C. Bezbarwne kryształy zbiera się przez filtrację, przemywa wodą (200 ml), uzyskując około 240 g mokrej surowej soli izotiouroniowej.
Przygotowanie difenylometylotioacetamidu
Kolby okrągłodenne o pojemności 2 l z trzema szyjkami, termometrem i chłodnicą zwrotną napełniono mokrym bromkiem difenylometyloizotiouroniowym (240 g) i wodą (700 ml). Zawiesinę ogrzano do 60°C i dodano 46% wodny roztwór NaOH (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 85°C i mieszano aż do rozpuszczenia całego ciała stałego. Następnie schłodzono do 60 °C i dodano chloroacetamid (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) w pięciu porcjach na godzinę w temperaturze 60-70 °C w ciągu godziny przez lejek ociekowy. Zawiesinę mieszano w temperaturze 70°C przez 4-5 godzin. Ciepłą mieszaninę przefiltrowano, a osad przemyto gorącą wodą (250 ml). Surowy mokry difenylometylotioacetamid otrzymano w ilości 220 g, wydajność: 95% z difenylometanolu. 20 g produktu rekrystalizowano dwukrotnie z octanu etylu, wysuszono w próżni otrzymując 15 g czystego związku tytułowego.
Przygotowanie modafinilu
Kolbę okrągłodenną o pojemności 1,0 l z trzema szyjkami napełniono surowym mokrym difenylometylotioacetamidem (220 g) otrzymanym powyżej i lodowatym kwasem octowym (610 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 40°C i mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. 5,8% roztwór H2O2 (500 g, 1,2 eq) dodawano kroplami przez lejek ociekowy przez 0,5 godziny w temperaturze 40-45 °C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40-45 °C przez 4 godziny. Następnie dodano metabisiarczyn sodu (18,3 g) w 610 ml wody w celu ugaszenia nieprzereagowanego H2O2 i mieszano zawiesinę przez 0,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do 15°C i przefiltrowano. Placek przemyto wodą (610 ml) i wysuszono na powietrzu, uzyskując surowy mokry Modafinil (205 g). Ponowne zawiesiny we wrzącym octanie etylu z chłodnicą zwrotną, a następnie rekrystalizacja z roztworu metanol:woda (4:1) pozwoliły uzyskać czysty Modafinil [125 g, oznaczenie HPLC: 99,9%, czystość HPLC: 99,9%, wydajność: 67% (z difenylometanolu)].
Last edited by a moderator:
