Obecnie istnieje kilka metod farmakologicznych stosowanych w leczeniu uzależnienia od narkotyków. Te istniejące metody mają niską skuteczność u wielu osób. Może to wynikać z trwałych zmian w funkcjonowaniu mózgu wywołanych zażywaniem narkotyków i leków, a także z indywidualnego fenotypu uzależnienia. Regularne stosowanie leków związanych z uzależnieniem wpływa na strukturę i funkcję komórek mózgowych i szlaków, które leżą u podstaw zachowań uzależniających, na przykład poszukiwania narkotyków i tendencji do nawrotów. Dlatego identyfikacja docelowych mechanizmów kontrolujących zmiany funkcjonalne w mózgu jest ważnym krokiem w badaniu etiologii uzależnień i opracowywaniu nowych metod leczenia. Będzie to wymagało kompleksowego zrozumienia procesów neurobiologicznych, które leżą u podstaw uzależnienia, w tym roli ekspresji genów i regulacji ich ekspresji, zmian w strukturze i funkcji neuronów wywołanych używaniem narkotyków.
Uważa się, że zmiany epigenetyczne, indukowane przez substancje, przyczyniają się do upośledzenia funkcji komórkowych poprzez wpływ na procesy związane z DNA. To wyjaśnia patogenezę uzależnienia od narkotyków. Istnieje obiecujący potencjał terapeutyczny w ukierunkowaniu na kluczowe modyfikacje epigenetyczne w leczeniu uzależnień.
Modyfikacje potranslacyjne (PTM) histonów zmieniają strukturę przestrzenną chromatyny, kontrolując procesy związane z DNA. Podjednostki histonów mogą być modyfikowane przez acetylację, metylację, fosforylację, rybosylację ADP, ubikwitylację i sumoilację itp. PTM histonów są odwracalne: są dynamicznie przeprowadzane przez białka piszące, które są rozpoznawane przez białka odczytujące, które pośredniczą w odpowiedzi komórkowej, i są usuwane przez białka kasujące. Ekspresja i funkcja wielu białek piszących, kasujących i czytających jest zmieniona zarówno u osób uzależnionych, jak i w zwierzęcych modelach uzależnienia. Przywrócenie normalnej funkcji tych białek dzięki farmakoterapii stanowi nową niszę dla rozwoju nowych metod leczenia uzależnienia od narkotyków.
W przypadku braku zażywania narkotyków, neurony kolczaste średnie w jądrze półleżącym odbierają sygnały dopaminergiczne z brzusznego obszaru nakrywki i sygnały glutaminergiczne z kilku korowych i wzgórzowych obszarów mózgu. Te średnio kolczaste neurony odbierają i integrują sygnały układu nagrody. A równowaga enzymów, które zapisują i kasują w jądrach tych neuronów, zapewnia normalne przetwarzanie sygnałów nagrody, niezbędnych do przetrwania. W jądrze półleżącym występują dwa typy neuronów kolczastych średnich: typu D1 i typu D2, nazwane od receptora dopaminy, który głównie wyrażają. Obraz przedstawia tylko neurony typu D1. Dół: Przewlekłe zażywanie narkotyków zaburza równowagę białek regulatorowych, które zapisują i kasują, co prowadzi do adaptacji epigenetycznych w niektórych loci w jądrze średnich neuronów kolczastych.
Adaptacje i indukcja lekowa czynników transkrypcyjnych (na przykład DFosB) powodują zmiany transkrypcji w wielu genach, w tym w genach kodujących receptory neuroprzekaźników, białka cytoszkieletu i kanały jonowe. W wyniku tych adaptacji transkrypcyjnych zmienia się morfologia średnich neuronów kolczastych (na przykład pokazano wzrost gęstości kręgosłupa dendrytycznego), a także zmienia się fizjologiczna funkcja procesów nagrody. Jest to podstawa nieprzystosowania behawioralnego, które determinuje uzależnienie.
Obwód nagrody w mózgu jest podobny u wszystkich gatunków i jest aktywowany przez narkotyki. Główne regiony mózgu zaangażowane w mezolimbiczny szlak nagrody są przedstawione w mózgu człowieka (A) i gryzonia (B): neurony dopaminergiczne (zielone) w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) projektują do jądra półleżącego (NAC), kory przedczołowej (PFC), ciała migdałowatego (AMY) i hipokampa (HPC). NAC otrzymuje również unerwienie glutaminergiczne (czerwone) z PFC, AMY i HPC. Podczas gdy mechanizmy działania są specyficzne dla każdego leku, większość narkotyków zwiększa sygnalizację dopaminergiczną z VTA do innych regionów obwodu nagrody. Badania nad udziałem czynników genetycznych w fenotypie uzależnienia koncentrowały się na identyfikacji markerów u wrażliwych osób, które przypuszczalnie skutkują zmienioną wrażliwością i funkcją mezolimbicznego układu dopaminowego. Z drugiej strony, badania nad epigenetycznymi mechanizmami nadużywania narkotyków koncentrowały się na NAC w zwierzęcych modelach uzależnienia, ponieważ jest to główny region integracji bodźców nagradzających.
Uzależnienie jest złożonym fenotypem, który jest regulowany zarówno przez czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Informacje ze środowiska są rozpoznawane przez mózg lub ciało i z kolei wywołują odpowiedź, która często wiąże się ze zmianami w ekspresji genów, jak wskazano niebieskimi strzałkami. Te interakcje między genami a środowiskiem są przekazywane przez mechanizmy epigenetyczne, w tym modyfikacje chromatyny, metylację DNA i ekspresję niekodujących RNA. Podatność na nadużywanie substancji ma zarówno genetyczne, jak i środowiskowe czynniki ryzyka, które działają wspólnie w celu wytworzenia fenotypu, ale ekspozycja na narkotyki (wskazana czerwoną strzałką) jest niezbędna do pojawienia się fenotypu behawioralnego. Szczegóły interakcji między genami a środowiskiem w całym cyklu życia uzależnienia są wysoce iteracyjne i pozostają niekompletnie poznane. AMY, ciało migdałowate; HPC, hipokamp; PFC, kora przedczołowa; SNP, polimorfizmy pojedynczych nukleotydów; VTA, brzuszny obszar nakrywkowy.
Badania na selektywnie hodowanych szczepach szczurów o wysokiej i niskiej podatności na uzależnienie od morfiny potwierdziły rolę składnika genetycznego w rozwoju uzależnienia od narkotyków. Dalsze badania i wykorzystanie selektywnej hodowli w modelach zwierzęcych ujawniły komponent genetyczny w preferencji metamfetaminy i etanolu.
Plastyczność synaptyczna związana z uzależnieniem od narkotyków
Plastyczność synaptyczna to możliwość zmiany siły synapsy (wielkości zmiany potencjału transmembranowego) w odpowiedzi na aktywację receptorów postsynaptycznych. Początkowa dawka narkotyku wzmacnia pobudzające włókna doprowadzające do neuronów dopaminergicznych brzusznego obszaru nakrywki. Wzmocnienie pobudzających aferentnych włókien glutaminergicznych z przyśrodkowej kory przedczołowej i brzusznego hipokampa do neuronów kolczastych jądra półleżącego, wyrażających receptor D1, jest związane z poszukiwaniem narkotyków. Dopamina jest zwykle wymagana do wywołania takiej plastyczności. Mechanizmy ekspresji są różne, a metabotropowe receptory glutaminianu mogą ograniczać wzmocnienie. Charakterystyczną cechą pobudzającej transmisji synaptycznej jest wprowadzenie receptorów AMPA glutaminianu oraz, w niektórych przypadkach, wprowadzenie przepuszczalnych dla wapnia receptorów AMPA bez GluA2 do postsynaptycznej błony plazmatycznej. Indukowana lekami plastyczność transmisji GABA jest wyrażana przez mechanizm presynaptyczny, który zmienia uwalnianie GABA. Neurony jądra półleżącego również wyrażają przepuszczalne dla wapnia receptory AMPA po ekspozycji na lek, zwłaszcza podczas stosowania kokainy.
Ekspozycja na kokainę i opiaty reguluje całkowitą liczbę funkcjonalnych synaps glutaminergicznych w jądrze półleżącym średnich neuronów kolczastych, ponieważ nieme synapsy wyrażają receptor NMDA i nie wyrażają receptora AMPA.
Receptory AMPA (receptor kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego, AMPAR), ponownie zlokalizowane po pierwszej ekspozycji na środki odurzające, są zastępowane przez receptory zawierające GluA2, które są syntetyzowane de novo. W jądrze półleżącym aktywacja receptorów D1R i N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR) wyzwala szlak MAP-kinaza-ERK, który wpływa na transkrypcję. Szlaki jądra półleżącego leżące u podstaw nawyku i uzależnienia oraz kilka obszarów powyżej, które unerwiają jądro półleżące poprzez neurony glutaminergiczne - kora przedczołowa, brzuszny hipokamp, podstawno-boczne ciało migdałowate i wzgórze, otrzymują dopaminę z neuronów dopaminowych w brzusznym obszarze nakrywki i wydają się być głównymi miejscami przebudowy szlaku dopaminowego. Obszarem, któremu poświęca się najwięcej uwagi, jest przyśrodkowa kora przedczołowa, ze zstępującymi szlakami glutaminergicznymi z przyśrodkowej kory przedczołowej do jądra półleżącego i kilku innych obszarów podkorowych związanych z nieprzystosowawczym zachowaniem i indywidualną podatnością.
Na przykład acetylacja histonów jest związana z aktywacją transkrypcji, co z kolei wiąże się ze wzrostem odległości między nukleosomami, kontrolowanym przez acetylotransferazy histonowe (HAT) i deacetylazy histonowe (HDAC). Powtarzająca się przewlekła ekspozycja na kokainę lub inne psychostymulanty zwiększa ogólny poziom acetylacji histonów w jądrze półleżącym (NAc), kluczowym obszarze mózgu, który zapewnia "nagrodę". Krótkotrwały wzrost poziomu acetylacji histonów determinuje reakcję behawioralną na akt zażywania kokainy poprzez zmianę ekspresji promotorów BDNF i Cdk5. Powoduje to desensytyzację ekspresji c-Fos.
Wzmocnienie synaptyczne zaobserwowano we włóknach aferentnych średnich neuronów kolczastych projekcyjnych D1 i D2, a pośredniczył w nim mechanizm ekspresji postsynaptycznej. Mechanizmy indukcji tych zmian synaptycznych są niewystarczająco zbadane. Przy przewlekłej ekspozycji na lek może być zaangażowanych coraz więcej węzłów i szlaków. W rzeczywistości wiedza anatomiczna i eksperymenty potwierdzają tę koncepcję.
Stymulacja bardziej grzbietowego regionu prelimbicznego promuje używanie narkotyków, podczas gdy stymulacja bardziej brzusznego regionu infralimbicznego hamuje nawrót po śmierci neuronów. Oba obszary mogą prowadzić i ograniczać poszukiwanie narkotyków, w zależności od aktualnej sytuacji i początkowych danych pacjenta. Ulepszony model uwzględnia ścieżki projekcji poszczególnych neuronów przyśrodkowej kory przedczołowej/jądra półleżącego, które łączą się w regionach przedlimbicznych i infralimbicznych, aby dotrzeć do jądra półleżącego i jego powłoki. Przy regularnym podawaniu leków aktywność regionu infralimbicznego przeważa nad aktywnością regionu prelimbicznego, a inaktywacja regionu infralimbicznego przywraca celowe zachowanie. Model ten zakłada, że zwykłe wskaźniki są osiągane podczas przełączania z regionu przedlimbicznego na infralimbiczny. Zaangażowane są również inne obszary kory przedczołowej, takie jak kora oczodołowo-czołowa, której dysfunkcja może przyczyniać się do nadużywania narkotyków. Jeśli przyśrodkowa kora przedczołowa i kora oczodołowo-czołowa odgrywają rolę w odnawianiu afektywnej wartości bodźców i wyniku działania podczas celowego zachowania, ich dysfunkcja może być częścią stanów patologicznych z uzależnieniem jako kluczowym objawem.
Rozwój uzależnienia od narkotyków rozpoczyna się od pierwszego zażycia i stopniowo utrwala się podczas wielokrotnego, ale kontrolowanego zażywania narkotyków. Wraz ze wzrostem spożycia, zażywanie narkotyków staje się niezbędne, prowadząc do utraty kontroli. Rozwój ten może zależeć od kształtowania się nawyku, który stopniowo staje się coraz bardziej wyraźny i ostatecznie kwalifikuje się jako uzależnienie.
Uważa się, że zmiany epigenetyczne, indukowane przez substancje, przyczyniają się do upośledzenia funkcji komórkowych poprzez wpływ na procesy związane z DNA. To wyjaśnia patogenezę uzależnienia od narkotyków. Istnieje obiecujący potencjał terapeutyczny w ukierunkowaniu na kluczowe modyfikacje epigenetyczne w leczeniu uzależnień.
Modyfikacje potranslacyjne (PTM) histonów zmieniają strukturę przestrzenną chromatyny, kontrolując procesy związane z DNA. Podjednostki histonów mogą być modyfikowane przez acetylację, metylację, fosforylację, rybosylację ADP, ubikwitylację i sumoilację itp. PTM histonów są odwracalne: są dynamicznie przeprowadzane przez białka piszące, które są rozpoznawane przez białka odczytujące, które pośredniczą w odpowiedzi komórkowej, i są usuwane przez białka kasujące. Ekspresja i funkcja wielu białek piszących, kasujących i czytających jest zmieniona zarówno u osób uzależnionych, jak i w zwierzęcych modelach uzależnienia. Przywrócenie normalnej funkcji tych białek dzięki farmakoterapii stanowi nową niszę dla rozwoju nowych metod leczenia uzależnienia od narkotyków.
W przypadku braku zażywania narkotyków, neurony kolczaste średnie w jądrze półleżącym odbierają sygnały dopaminergiczne z brzusznego obszaru nakrywki i sygnały glutaminergiczne z kilku korowych i wzgórzowych obszarów mózgu. Te średnio kolczaste neurony odbierają i integrują sygnały układu nagrody. A równowaga enzymów, które zapisują i kasują w jądrach tych neuronów, zapewnia normalne przetwarzanie sygnałów nagrody, niezbędnych do przetrwania. W jądrze półleżącym występują dwa typy neuronów kolczastych średnich: typu D1 i typu D2, nazwane od receptora dopaminy, który głównie wyrażają. Obraz przedstawia tylko neurony typu D1. Dół: Przewlekłe zażywanie narkotyków zaburza równowagę białek regulatorowych, które zapisują i kasują, co prowadzi do adaptacji epigenetycznych w niektórych loci w jądrze średnich neuronów kolczastych.
Adaptacje i indukcja lekowa czynników transkrypcyjnych (na przykład DFosB) powodują zmiany transkrypcji w wielu genach, w tym w genach kodujących receptory neuroprzekaźników, białka cytoszkieletu i kanały jonowe. W wyniku tych adaptacji transkrypcyjnych zmienia się morfologia średnich neuronów kolczastych (na przykład pokazano wzrost gęstości kręgosłupa dendrytycznego), a także zmienia się fizjologiczna funkcja procesów nagrody. Jest to podstawa nieprzystosowania behawioralnego, które determinuje uzależnienie.
Obwód nagrody w mózgu jest podobny u wszystkich gatunków i jest aktywowany przez narkotyki. Główne regiony mózgu zaangażowane w mezolimbiczny szlak nagrody są przedstawione w mózgu człowieka (A) i gryzonia (B): neurony dopaminergiczne (zielone) w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) projektują do jądra półleżącego (NAC), kory przedczołowej (PFC), ciała migdałowatego (AMY) i hipokampa (HPC). NAC otrzymuje również unerwienie glutaminergiczne (czerwone) z PFC, AMY i HPC. Podczas gdy mechanizmy działania są specyficzne dla każdego leku, większość narkotyków zwiększa sygnalizację dopaminergiczną z VTA do innych regionów obwodu nagrody. Badania nad udziałem czynników genetycznych w fenotypie uzależnienia koncentrowały się na identyfikacji markerów u wrażliwych osób, które przypuszczalnie skutkują zmienioną wrażliwością i funkcją mezolimbicznego układu dopaminowego. Z drugiej strony, badania nad epigenetycznymi mechanizmami nadużywania narkotyków koncentrowały się na NAC w zwierzęcych modelach uzależnienia, ponieważ jest to główny region integracji bodźców nagradzających.
Uzależnienie jest złożonym fenotypem, który jest regulowany zarówno przez czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Informacje ze środowiska są rozpoznawane przez mózg lub ciało i z kolei wywołują odpowiedź, która często wiąże się ze zmianami w ekspresji genów, jak wskazano niebieskimi strzałkami. Te interakcje między genami a środowiskiem są przekazywane przez mechanizmy epigenetyczne, w tym modyfikacje chromatyny, metylację DNA i ekspresję niekodujących RNA. Podatność na nadużywanie substancji ma zarówno genetyczne, jak i środowiskowe czynniki ryzyka, które działają wspólnie w celu wytworzenia fenotypu, ale ekspozycja na narkotyki (wskazana czerwoną strzałką) jest niezbędna do pojawienia się fenotypu behawioralnego. Szczegóły interakcji między genami a środowiskiem w całym cyklu życia uzależnienia są wysoce iteracyjne i pozostają niekompletnie poznane. AMY, ciało migdałowate; HPC, hipokamp; PFC, kora przedczołowa; SNP, polimorfizmy pojedynczych nukleotydów; VTA, brzuszny obszar nakrywkowy.
Badania na selektywnie hodowanych szczepach szczurów o wysokiej i niskiej podatności na uzależnienie od morfiny potwierdziły rolę składnika genetycznego w rozwoju uzależnienia od narkotyków. Dalsze badania i wykorzystanie selektywnej hodowli w modelach zwierzęcych ujawniły komponent genetyczny w preferencji metamfetaminy i etanolu.
Plastyczność synaptyczna związana z uzależnieniem od narkotyków
Plastyczność synaptyczna to możliwość zmiany siły synapsy (wielkości zmiany potencjału transmembranowego) w odpowiedzi na aktywację receptorów postsynaptycznych. Początkowa dawka narkotyku wzmacnia pobudzające włókna doprowadzające do neuronów dopaminergicznych brzusznego obszaru nakrywki. Wzmocnienie pobudzających aferentnych włókien glutaminergicznych z przyśrodkowej kory przedczołowej i brzusznego hipokampa do neuronów kolczastych jądra półleżącego, wyrażających receptor D1, jest związane z poszukiwaniem narkotyków. Dopamina jest zwykle wymagana do wywołania takiej plastyczności. Mechanizmy ekspresji są różne, a metabotropowe receptory glutaminianu mogą ograniczać wzmocnienie. Charakterystyczną cechą pobudzającej transmisji synaptycznej jest wprowadzenie receptorów AMPA glutaminianu oraz, w niektórych przypadkach, wprowadzenie przepuszczalnych dla wapnia receptorów AMPA bez GluA2 do postsynaptycznej błony plazmatycznej. Indukowana lekami plastyczność transmisji GABA jest wyrażana przez mechanizm presynaptyczny, który zmienia uwalnianie GABA. Neurony jądra półleżącego również wyrażają przepuszczalne dla wapnia receptory AMPA po ekspozycji na lek, zwłaszcza podczas stosowania kokainy.
Ekspozycja na kokainę i opiaty reguluje całkowitą liczbę funkcjonalnych synaps glutaminergicznych w jądrze półleżącym średnich neuronów kolczastych, ponieważ nieme synapsy wyrażają receptor NMDA i nie wyrażają receptora AMPA.
Receptory AMPA (receptor kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego, AMPAR), ponownie zlokalizowane po pierwszej ekspozycji na środki odurzające, są zastępowane przez receptory zawierające GluA2, które są syntetyzowane de novo. W jądrze półleżącym aktywacja receptorów D1R i N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR) wyzwala szlak MAP-kinaza-ERK, który wpływa na transkrypcję. Szlaki jądra półleżącego leżące u podstaw nawyku i uzależnienia oraz kilka obszarów powyżej, które unerwiają jądro półleżące poprzez neurony glutaminergiczne - kora przedczołowa, brzuszny hipokamp, podstawno-boczne ciało migdałowate i wzgórze, otrzymują dopaminę z neuronów dopaminowych w brzusznym obszarze nakrywki i wydają się być głównymi miejscami przebudowy szlaku dopaminowego. Obszarem, któremu poświęca się najwięcej uwagi, jest przyśrodkowa kora przedczołowa, ze zstępującymi szlakami glutaminergicznymi z przyśrodkowej kory przedczołowej do jądra półleżącego i kilku innych obszarów podkorowych związanych z nieprzystosowawczym zachowaniem i indywidualną podatnością.
Na przykład acetylacja histonów jest związana z aktywacją transkrypcji, co z kolei wiąże się ze wzrostem odległości między nukleosomami, kontrolowanym przez acetylotransferazy histonowe (HAT) i deacetylazy histonowe (HDAC). Powtarzająca się przewlekła ekspozycja na kokainę lub inne psychostymulanty zwiększa ogólny poziom acetylacji histonów w jądrze półleżącym (NAc), kluczowym obszarze mózgu, który zapewnia "nagrodę". Krótkotrwały wzrost poziomu acetylacji histonów determinuje reakcję behawioralną na akt zażywania kokainy poprzez zmianę ekspresji promotorów BDNF i Cdk5. Powoduje to desensytyzację ekspresji c-Fos.
Wzmocnienie synaptyczne zaobserwowano we włóknach aferentnych średnich neuronów kolczastych projekcyjnych D1 i D2, a pośredniczył w nim mechanizm ekspresji postsynaptycznej. Mechanizmy indukcji tych zmian synaptycznych są niewystarczająco zbadane. Przy przewlekłej ekspozycji na lek może być zaangażowanych coraz więcej węzłów i szlaków. W rzeczywistości wiedza anatomiczna i eksperymenty potwierdzają tę koncepcję.
Stymulacja bardziej grzbietowego regionu prelimbicznego promuje używanie narkotyków, podczas gdy stymulacja bardziej brzusznego regionu infralimbicznego hamuje nawrót po śmierci neuronów. Oba obszary mogą prowadzić i ograniczać poszukiwanie narkotyków, w zależności od aktualnej sytuacji i początkowych danych pacjenta. Ulepszony model uwzględnia ścieżki projekcji poszczególnych neuronów przyśrodkowej kory przedczołowej/jądra półleżącego, które łączą się w regionach przedlimbicznych i infralimbicznych, aby dotrzeć do jądra półleżącego i jego powłoki. Przy regularnym podawaniu leków aktywność regionu infralimbicznego przeważa nad aktywnością regionu prelimbicznego, a inaktywacja regionu infralimbicznego przywraca celowe zachowanie. Model ten zakłada, że zwykłe wskaźniki są osiągane podczas przełączania z regionu przedlimbicznego na infralimbiczny. Zaangażowane są również inne obszary kory przedczołowej, takie jak kora oczodołowo-czołowa, której dysfunkcja może przyczyniać się do nadużywania narkotyków. Jeśli przyśrodkowa kora przedczołowa i kora oczodołowo-czołowa odgrywają rolę w odnawianiu afektywnej wartości bodźców i wyniku działania podczas celowego zachowania, ich dysfunkcja może być częścią stanów patologicznych z uzależnieniem jako kluczowym objawem.
Rozwój uzależnienia od narkotyków rozpoczyna się od pierwszego zażycia i stopniowo utrwala się podczas wielokrotnego, ale kontrolowanego zażywania narkotyków. Wraz ze wzrostem spożycia, zażywanie narkotyków staje się niezbędne, prowadząc do utraty kontroli. Rozwój ten może zależeć od kształtowania się nawyku, który stopniowo staje się coraz bardziej wyraźny i ostatecznie kwalifikuje się jako uzależnienie.
Last edited by a moderator: