Nikotyna jest strukturalnie i funkcjonalnie podobna do jednego z głównych mediatorów układu nerwowego - acetylocholiny, a zatem jest jej agonistą: może wpływać na jeden z jej typów receptorów - nikotynowe receptory acetylocholiny (nAChR) - w celu wywołania odpowiedzi. Ważne jest, aby pamiętać, że nAChR jest inotropowy, co oznacza, że gdy agonista wiąże się z receptorem, przepuszcza strumień jonów. Receptor acetylocholiny typu N przepuszcza głównie jony Na+ oraz, w mniejszym stopniu, kationy dwuwartościowe. Nie przepuszcza natomiast w ogóle anionów. Wszystkie te przepływy jonów są tworzone wyłącznie w celu rozpoczęcia kaskady reakcji, które z kolei zapewniają odpowiednią odpowiedź biologiczną w każdej strukturze podatnej na tego typu sygnały. Stąd wszystkie efekty nikotyny: nie działa ona na konkretny układ lub obszar anatomiczny układu nerwowego, ale na jeden z najczęstszych receptorów w organizmie. Ma dostęp do różnych struktur ciała, a co najważniejsze - do ośrodkowego układu nerwowego. Ważną rolę odgrywa tutaj fakt, że nikotyna dość łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg (BBB), ponieważ atom azotu w niej jest trzeciorzędowy, w przeciwieństwie do acetylocholiny, w której jest czwartorzędowy i nie jest w stanie przenikać przez bariery biologiczne.
Ponieważ nikotyna ma bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, ludzie zaczęli szukać przyczyny i znaleźli ją. I to nawet nie jedną. Wszechobecni genetycy również odegrali swoją rolę: podchodząc do sytuacji od swojej strony, znaleźli znacznie więcej niż jeden gen związany z rozwojem uzależnienia od nikotyny. Biolodzy molekularni nie pozostali w tyle - znaleźli obiekty swojej uwagi zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i poza nim.
Jednym z najpopularniejszych powodów jest podobieństwo nikotyny do acetylocholiny. Większość nAChR w ośrodkowym układzie nerwowym jest zlokalizowana presynaptycznie i moduluje uwalnianie acetylocholiny, dopaminy, serotoniny, glutaminianu, kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i noradrenaliny. nAChR mogą być również zlokalizowane postsynaptycznie, na przykład na neuronach dopaminergicznych w brzusznym obszarze nakrywki (VTA). Dwa najczęściej wyrażane nAChR w mózgu to α4β2 lub α7 nAChR. Stymulacja α4β2 nAChR zlokalizowanych na neuronach dopaminergicznych w brzusznym obszarze nakrywki zmienia ich produkcję neuroprzekaźników z trybu tonicznego na fazowy. Zdarzenie to prowadzi na przykład do zwiększenia uwalniania dopaminy zarówno w sąsiednich jądrach, jak i brzusznym obszarze nakrywkowym, który jest początkiem mezokortykalnych i mezolimbicznych szlaków dopaminowych. Brzuszny obszar nakrywkowy jest szeroko zaangażowany w układy nagrody, a raczej jest skupiskiem wielu ścieżek nerwowych.
Hipokamp.
Hipokamp jest częścią układu limbicznego. Bierze udział w tworzeniu emocji, zatrzymywaniu uwagi, przechowywaniu pamięci krótkotrwałej i przekładaniu jej na pamięć długotrwałą. Tworzy również pamięć przestrzenną, dzięki której lepiej poruszamy się po terenie i znajdujemy najkrótszą drogę do celu. Jednocześnie pełni funkcje odwrotne: zapominanie, filtrowanie potrzebnych od niepotrzebnych informacji. Warto wspomnieć, że jednym z wczesnych objawów diagnostycznych choroby Alzheimera jest utrata objętości tkanki hipokampa. Ta piękna struktura wyraża duże ilości nAchR (plastyczność synaptyczna i długotrwała aktywność hipokampa są związane z ich aktywacją): wpływ nikotyny na te receptory naśladuje działanie normalnego mediatora. Hipokamp otrzymuje cholinergiczne projekcje aferentne z zakrętu zębatego, jąder podstawy, wędzidełka (habenula) i obszaru nakrywki. Ponadto wykazano, że w hipokampie wyrażane są receptory glukokortykoidowe, a także cała grupa metabotropowych receptorów glutaminianu, podzielonych na AMPA i NMDA w zależności od ich działania, a także przez ich wpływ na ekscytotoksyczność na 3 grupy: pierwsza grupa - mGlu1, mGlu5; druga grupa - mGlu2, mGlu3; trzecia grupa - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stymulacja tych receptorów ma ekscytujący wpływ na neurony, ponadto ze zwiększoną zawartością Ca2+. Gęstość jonotropowych receptorów glutaminianu AMPA i NMDA jest tam jeszcze wyższa. Interesujące jest to, że receptory metabotropowe regulują pracę receptorów jonotropowych, aktywują wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne prowadzące do modyfikacji innych białek, na przykład kanałów jonowych. Może to ostatecznie zmienić pobudliwość synapsy, na przykład hamując neurotransmisję lub modulując, a nawet indukując reakcje postsynaptyczne: pierwsza grupa zwiększa aktywność receptorów NMDA i ryzyko ekscytotoksyczności, grupy 2 i 3 hamują te procesy. Ekscytotoksyczność to patologiczny proces prowadzący do uszkodzenia i śmierci komórek nerwowych pod wpływem neuroprzekaźników, które mogą hiperaktywować receptory NMDA i AMPA. Jednocześnie nadmierny pobór wapnia do komórki aktywuje szereg enzymów (fosfolipazy, endonukleazy, proteazy), które niszczą struktury cytozolowe. Nadmierny pobór wapnia prowadzi również do uruchomienia apoptozy komórek, co niewątpliwie odgrywa rolę w patogenezie różnych chorób neurodegeneracyjnych.
Ponadto hipokamp wykazuje ekspresję receptorów oreksynowych typu pierwszego (OX1) (dla oreksyn wydzielanych przez podwzgórze i odgrywających jedną z kluczowych ról w regulacji snu/czuwania, a także ogólnego metabolizmu), a także receptorów dla leptyny, dlatego zostaną one opisane w kontekście podwzgórza. Istnieją prace dowodzące, że ostre i przewlekłe spożycie nikotyny poprawia pamięć roboczą, a blokada receptorów, wręcz przeciwnie, powoduje osłabienie asymilacji i zapamiętywania informacji u osób eksperymentalnych. Oprócz tych obserwacji, niektóre objawy poznawcze choroby Alzheimera ulegają poprawie dzięki klinicznemu zastosowaniu inhibitorów acetylocholinoesterazy. Jednak podwyższony poziom nikotyny nie wpływa selektywnie na nAChR i istnieją dowody na zaangażowanie obu receptorów (nikotynowego i muskarynowego) w procesy uczenia się i pamięci.
Poprzez hybrydyzację mRNA stwierdzono, że podjednostki α7 i β2 są wyrażane w większej liczbie niż inne, chociaż wszystkie typy podjednostek są ogólnie obecne. Jednocześnie ich ekspresja jest wyższa w obrębie interneuronów, jednak większość piramidalnych okazuje się silnie eksponować te podjednostki. Jest to o tyle istotne, że to właśnie skład nAChR dyktuje ich właściwości farmakologiczne i determinuje przebieg zmian potencjału błonowego, w tym względną wielkość zmian wewnątrzkomórkowego Ca2+. Przepływ wapnia z zewnątrz stymuluje jego uwalnianie z rezerw wewnątrzkomórkowych. Jest to rola nikotyny jako regulatora, a w razie potrzeby wzmacniacza uwalniania neuroprzekaźnika. Chociaż nAChR są kanałami jonowymi zarówno dla Na+, jak i K+, to wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego wpływa na uwalnianie przekaźników: następuje wzrost glutaminianu, spadek GABA i wzrost poziomu adrenaliny.
Co ciekawe, połączenie indukowanego nikotyną presynaptycznego uwalniania glutaminianu i postsynaptycznej depolaryzacji (przez samą nikotynę) daje stabilny i wysoki wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego, co zapewnia znaną plastyczność synaptyczną.
Jonotropowe receptory glutaminianu AMPA i NMDA ulegają ekspresji między innymi na neuronie postsynaptycznym. Dwie formy zależnego od NMDA długotrwałego wzmocnienia (LTP) w synapsach hipokampalnych regionu C1 można sklasyfikować na podstawie ich wrażliwości na inhibitory kinazy białkowej A (PKA). Poziom PKA odgrywa kluczową rolę w tworzeniu pamięci długotrwałej, za którą odpowiedzialny jest hipokamp. Molekularne mechanizmy działania nikotyny na tworzenie pamięci nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, ale istnieją pewne wnioski: pamięć krótkotrwała jest szacowana w przedziale czasowym do 2 godzin po treningu, pamięć długotrwała przekracza 4. Tak więc, po wystawieniu na działanie nikotyny, poziom PKA mierzono w różnych odstępach czasu i okazało się, że prawie nie zmienił się od poziomu początkowego do 2-3 godzin. Ale już po 4 godzinach wzrósł dość gwałtownie. Wzrost odnotowano również po 8 i 24 godzinach.
Zależność poziomu kinazy białkowej A od czasu, jaki upłynął od podania nikotyny (po lewej - hipokamp tylny, po prawej - hipokamp przedni). W eksperymencie podawano roztwór soli fizjologicznej i nikotynę: ST, NT - podanie roztworu soli fizjologicznej i nikotyny, a następnie trening, SH, NH - wprowadzenie nikotyny i roztworu soli fizjologicznej, a następnie utrzymanie w normalnych warunkach.
Zasugerowano więc, że nikotyna stymuluje pamięć długotrwałą, chociaż nie jest do końca jasne, w jaki sposób: czy koncentruje się na pamięci krótkotrwałej, która następnie wzmacnia pamięć długotrwałą, czy też bezpośrednio wpływa na tę ostatnią. Jedno jest pewne - nikotyna nasila gromadzenie, przechowywanie i odtwarzanie informacji z pamięci długotrwałej. Dowodzi tego również pomiar poziomu zewnątrzkomórkowo regulowanych kinaz sygnalizacyjnych (ERK½), które z kolei odgrywają jedną z głównych ról w tworzeniu pamięci, a ich zahamowanie nie pozwala nikotynie modulować hipokampa, co po raz kolejny potwierdza ich rolę w tworzeniu pamięci. Jak dotąd wszystkie wyjaśnienia sprowadzają się do faktu, że receptory α4β2 ulegają ekspresji w dużych ilościach w hipokampie, przepuszczając wapń do wnętrza, co nie tylko powoduje depolaryzację, ale także w niektórych przypadkach służy jako przekaźnik wewnątrzkomórkowy, aktywując szlaki sygnałowe obejmujące PKA i ERK½, prowadząc do wyżej wymienionych efektów.
Tak więc po przekazaniu ekscytującego sygnału następuje wzrost wapnia wewnątrzkomórkowego, co poprawia wszystkie funkcje hipokampa. Rola nikotyny w modulacji procesów poznawczych jest również determinowana przez indukcję oscylacji o częstotliwości gamma w korze mózgowej (30-80 Hz) poprzez receptory nikotynowe. Podobny efekt zapewnia aktywacja receptorów kainianowych: koreluje to z poprawą uczenia się, pamięci i uwagi. Jednocześnie stymulacja receptorów D3 dopaminy hamuje ten rytm. Ogólnie rzecz biorąc, ich stymulacja działa "odwrotnie" do acetylocholiny, powodując depresję poznawczą, pogorszenie pamięci roboczej i jest powszechnie podejrzewana jako jedna z przyczyn choroby Alzheimera, schizofrenii i choroby Parkinsona. Antagoniści tych receptorów są stosowani w niektórych przypadkach jako leki przeciwpsychotyczne.
Oprócz nAChR, receptory glukokortykoidowe ulegają ekspresji w hipokampie: nikotyna aktywuje układ współczulny, pod jej wpływem aktywowane są nadnercza, uwalniając osławione glukokortykoidy. Oprócz ich dobrze znanych ról, takich jak zwiększanie ciśnienia krwi, poziomu glukozy we krwi i częstości akcji serca, istnieje bardziej interesujący efekt: glukokortykoidy zwiększają wrażliwość mięśnia sercowego na katecholaminy, ale jednocześnie mają ogólnoustrojowy wpływ na receptory katecholaminowe, z licznymi ich ligandami, zapobiegając ich odczulaniu. Receptory kainianowe tworzą kanały jonowe przepuszczalne dla jonów sodu i potasu. Ilość sodu i potasu, która może przejść przez kanał na sekundę (ich przewodność) jest podobna do kanałów receptora AMPA. Jednak wzrost i spadek potencjałów postsynaptycznych generowanych przez receptor kainianowy zachodzi wolniej niż w przypadku receptora AMPA. Receptory kainianowe odgrywają rolę na błonach pozasynaptycznych, w szczególności na aksonach. Aktywacja tych pozasynaptycznych receptorów prowadzi do ułatwienia potencjału czynnościowego w hipokampalnych włóknach omszonych i interneuronach. Ich aktywacja zachodzi w taki sam sposób jak NMDA - wzrost wapnia wewnątrzkomórkowego spowodowany działaniem nAChR, a także innych jonotropowych receptorów glutaminianu w ogóle, co oczywiście sprawia, że praca neuronów jest bardziej "dynamiczna".
Istnieją dowody na to, że palenie hamuje MAO, jednak wykazano, że inne produkty spalania tytoniu również go hamują, chociaż nie jest oczywiste, które z nich. Niemniej jednak, jeśli nikotyna jest podawana przez palenie, hamowanie MAO jest oczywiste w obu przypadkach. Dlatego możemy mówić o wpływie nawet na metabotropowe receptory serotoninowe 5-HT4, które są obecne w hipokampie w niewielkiej liczbie. Mówiąc dokładniej, nie powinniśmy mówić o samych receptorach, ale o hamowaniu rozpadu serotoniny, który pośredniczył w jej działaniu. W hipokampie znajduje się również wiele receptorów kannabinoidowych. Aby dowiedzieć się o nich więcej, możemy odnieść się do badania, które wykazało, że aktywacja receptorów kannabinoidowych przyczynia się do zwiększonej produkcji acetylocholiny w tych neuronach, w których są one wyrażane razem - głównie w korze mózgowej, hipokampie, prążkowiu. W ten sposób działanie nikotyny powoduje zmniejszenie hamowania neuronów hipokampa. Regularna ekspozycja na nikotynę powoduje również wzrost liczby receptorów. Dlatego po zaprzestaniu przyjmowania nikotyny hipokamp ulega depresji. W rezultacie dochodzi do spadku koncentracji, uwagi, pogorszenia pamięci, obniżenia nastroju i zaburzeń metabolicznych oraz zaburzeń cykli snu i czuwania.
Kora przedczołowa.
Grzbietowa kora przedczołowa jest najbardziej połączona z obszarami mózgu odpowiedzialnymi za uwagę, aktywność poznawczą i zdolności motoryczne, podczas gdy brzuszna kora przedczołowa jest połączona z obszarami mózgu odpowiedzialnymi za emocje. Przyśrodkowa kora przedczołowa uczestniczy w generowaniu trzeciej i czwartej fazy snu wolnofalowego (fazy te określane są jako "sen głęboki"), a jej atrofia wiąże się ze zmniejszeniem stosunku czasu snu głębokiego do całkowitego czasu snu. Powoduje to pogorszenie konsolidacji pamięci, czyli jej przenoszenia z krótkotrwałej do długotrwałej. Jedną z podstawowych funkcji kory przedczołowej jest kompleksowe zarządzanie aktywnością umysłową i motoryczną zgodnie z wewnętrznymi celami i planami. Odgrywa ona główną rolę w tworzeniu złożonych struktur poznawczych i planów działania, podejmowaniu decyzji, kontroli i regulacji zarówno działań wewnętrznych, jak i zewnętrznych, takich jak zachowania społeczne i interakcje.
Funkcje kontrolne kory przedczołowej przejawiają się w różnicowaniu sprzecznych myśli i motywów oraz wyborze między nimi, różnicowaniu i integracji obiektów i pojęć, przewidywaniu konsekwencji tego działania i jego dostosowaniu zgodnie z pożądanym rezultatem, regulacji emocjonalnej, kontroli wolicjonalnej, koncentracji uwagi na niezbędnych obiektach. Kora przedczołowa jest silnie związana z układem limbicznym, chociaż nie do końca do niego należy: jest bardziej "racjonalna". Wysyła zakazujące sygnały, które pomagają utrzymać układ limbiczny pod kontrolą. Innymi słowy, decyduje o możliwości racjonalnego myślenia, a nie tylko o emocjach. W przypadku spadku aktywności lub uszkodzenia w tym obszarze mózgu, zwłaszcza w jego lewej części, kora przedczołowa nie jest już w stanie prawidłowo wpływać na układ limbiczny, co może powodować zwiększoną predyspozycję do depresji, ale tylko wtedy, gdy układ limbiczny staje się nadaktywny. Klasyczną ilustracją tego mogą być pacjenci, którzy doznali krwotoku w lewym płacie czołowym mózgu. Sześćdziesiąt procent tych pacjentów rozwija ciężką depresję w ciągu pierwszego roku po udarze. W związku z tym ujawniono korelację między paleniem tytoniu a depresją, zaburzeniami uwagi i podobnymi zaburzeniami. Kora przedczołowa ma również wzajemne połączenia z układem aktywacji pnia, a funkcjonowanie obszarów przedczołowych silnie zależy od równowagi aktywacji/hamowania. Kora przedczołowa jest bogata w receptory acetylocholiny, D4, glutaminianu i GABA. Faktem jest, że kora przedczołowa pełni wiele złożonych funkcji, które muszą być połączone i uporządkowane, więc warto aktywować glutaminian lub acetylocholinę w innym miejscu, a spowolnić je gdzie indziej.
Amygdala.
Ze względu na swoje połączenia z podwzgórzem, ciało migdałowate wpływa na układ hormonalny, a także na zachowania reprodukcyjne. Funkcje ciała migdałowatego są związane z zapewnieniem zachowań obronnych, wegetatywnych, motorycznych, reakcji emocjonalnych, motywacji uwarunkowanych zachowań odruchowych. Oczywiście są one bezpośrednio związane z nastrojem danej osoby, jej uczuciami, instynktami i, być może, z pamięcią ostatnich wydarzeń. Ciało migdałowate reaguje wieloma jądrami na bodźce wzrokowe, słuchowe, interoceptywne, węchowe, podrażnienia skóry. Wszystkie te podrażnienia wpływają na aktywność jąder ciała migdałowatego, tj. jądra ciała migdałowatego są polisensoryczne. Reakcja jądra na bodźce zewnętrzne trwa z reguły do 85 ms, czyli znacznie krócej niż reakcja kory nowej na takie bodźce. Ciało migdałowate odgrywa ważną rolę w tworzeniu emocji.
U ludzi i zwierząt ta podkorowa struktura mózgu bierze udział w tworzeniu zarówno negatywnych (strach), jak i pozytywnych emocji (przyjemność), w tworzeniu pamięci, zwłaszcza niedawnej i asocjacyjnej. Zaburzenia w funkcjonowaniu ciała migdałowatego powodują różne formy patologicznego strachu, agresji, depresji, szoku pourazowego u ludzi. Ciało migdałowate jest bogate w receptory glukokortykoidów i dlatego jest szczególnie wrażliwe na stres. Istnieją również receptory opioidowe delta (δ) (DOP) odpowiedzialne za analgezję, działanie przeciwdepresyjne, uzależnienie fizyczne i receptory kappa-opioidowe (KOP), które powodują aforię, miozę, hamowanie produkcji ADH. Gdy receptor opioidowy jest aktywowany, cyklaza adenylanowa jest hamowana, co odgrywa ważną rolę w syntezie wtórnego przekaźnika cAMP (cAMP), a także w regulacji kanałów jonowych. Zamknięcie zależnych od potencjału kanałów wapniowych w neuronie presynaptycznym prowadzi do zmniejszenia uwalniania pobudzających neuroprzekaźników (takich jak glutaminian). Z kolei aktywacja kanałów potasowych w neuronie postsynaptycznym prowadzi do hiperpolaryzacji błony. Zmniejsza to wrażliwość neuronu na pobudzające neuroprzekaźniki. Ogólnoustrojowe podawanie nikotyny powoduje uwalnianie endogennych opioidów (endorfin, enkefalin i dinorfin).
Ponadto ogólnoustrojowe podawanie nikotyny indukuje uwalnianie metioniny-enkefaliny w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego. Nikotyna ma zatem ostre działanie neurofizjologiczne, w tym działanie antynocyceptywne, a także ma zdolność do aktywacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). W zaangażowaniu endogennego układu opioidowego w analgezję pośredniczą α4β2 i α7 nAChR, podczas gdy w aktywacji osi HGH pośredniczy α4β2, a nie α7. Prowadzi to badaczy do wniosku, że wpływ nikotyny na endogenne układy opioidowe jest mediowany przez α7, a nie α4β2. Antagonista receptora opioidowego nalokson (NLX) powoduje odstawienie nikotyny po wielokrotnym podaniu, a odstawienie nikotyny wywołane NLX jest hamowane przez wprowadzenie antagonisty receptora opioidowego. Odstawienie nikotyny wywołane NLX jest również hamowane przez podanie antagonisty α7, ale nie antagonisty α4β2. Podsumowując, dane te wskazują, że analgezja indukowana NLX i rozwój uzależnienia fizycznego pośredniczą w endogennych układach opioidowych poprzez a7 nAchRsF. Receptory glutaminianu AMPA, a także receptory dla oksytocyny, aktywując ciało migdałowate poprzez jego receptory, a sam fakt aktywacji ciała migdałowatego powoduje te same efekty: redukcję lęku i promocję interakcji społecznych, efekt stymulujący. Co ciekawe, receptory dla neuropeptydu Y modulują pracę receptorów GABA i NMDA, co ostatecznie ma wspomniany już efekt stymulujący.
W ciele migdałowatym występuje duża gęstość receptorów D1 związanych z białkami G i aktywujących cyklazę adenylanową. Mają one również hamowanie postsynaptyczne, co jest doskonałym "bezpiecznikiem" ze względu na fakt, że nadmierna stymulacja ciała migdałowatego w warunkach depresji i przewlekłego stresu wiąże się ze zwiększonym lękiem i agresją. To właśnie z powodu powstawania emocji w odpowiedzi na podanie nikotyny, a także tworzenia pamięci, reakcji, odruchów. Ciało migdałowate odgrywa ważną rolę w uzależnieniu od nikotyny i mediowaniu jej efektów.
Podwzgórze.
Ostatnim z najważniejszych celów nikotyny w ośrodkowym układzie nerwowym jest podwzgórze. Kontakt z nikotyną aktywuje neurony POMK, które, zgodnie z artykułem w Science, zmniejszają apetyt poprzez ich aktywację. Neurony POMK są również zaangażowane w reakcje przeciwbólowe, które zostały opisane powyżej. Ponadto nikotyna zwiększa wydzielanie neuropeptydu Y. Jednak nie wszystko jest jasne na temat tego neuropeptydu, co zostanie omówione poniżej. Podwzgórze wyraża również receptory dla leptyny, oreksyn (OX2), a ponadto wydziela również oreksyny. Oreksyny (znane również jako hipokretyny 1 i 2) odgrywają rolę w regulacji apetytu, snu i uzależnienia od niektórych substancji odurzających. W przypadku niedoboru oreksyn rozwija się narkolepsja i otyłość, mimo że może wystąpić utrata apetytu. W przypadku nadmiaru oreksyn występuje natomiast bezsenność i anoreksja. Aktywność oreksyn jest również związana z procesami metabolicznymi (lipoliza), podwyższonym ciśnieniem krwi, a nawet z procesami regulacji cyklu miesiączkowego u kobiet i regulacji ekspresji genów w komórkach sertoli u mężczyzn. Wydają się również reagować na poziom glukozy we krwi.
Wykazano, że przewlekłe przyjmowanie nikotyny zwiększa poziom oreksyn, chociaż nie jest jasne, w jaki sposób. Autorzy ograniczają się do opinii, że efekt występuje poprzez mechanizm zależny od α4β2, który został ujawniony przez więcej niż jedną metodę immunohistochemii. Głównym wskaźnikiem był poziom podjednostek MRNA receptora nikotynowego. Osobiście założyłbym, że wszystko to wynika z aktywacji neuronów oreksynowych (nawiasem mówiąc, nie ma ich tak wiele, tylko kilka tysięcy na mózg, jednak mają one projekcje do innych ważnych stref).
Należy wspomnieć, że spożycie nikotyny powoduje uwalnianie noradrenaliny z jądra przykomorowego podwzgórza. Nawiasem mówiąc, to samo dzieje się jednocześnie w ciele migdałowatym poprzez wzmocnienie NMDA i kaskady z udziałem tlenku azotu. Ponieważ podwzgórze jest bardzo ściśle związane z przysadką mózgową, należy zauważyć, że w eksperymentach nad interakcją przysadki mózgowej z nikotyną ostatecznie stwierdzono, że oksytocyna jest uwalniana oddzielnie od wazopresyny, a nikotyna w szczególności powoduje wzrost uwalniania tej ostatniej. Informacja ta była istotna dla ludzkości - wyjaśniała niejasne efekty: podaniu nikotyny do tętnicy szyjnej lub dożylnie towarzyszył wzrost ciśnienia krwi, a podaniu wewnątrzrdzeniowemu małych dawek towarzyszył jego spadek, wrócimy do tych efektów w dalszej części artykułu.
"Obwodowe" skutki nikotyny.
Wiadomo, że nikotyna aktywuje układ współczulny i ogólnie wszystkie następujące zdarzenia są przewidywalne: wzrost ciśnienia krwi, wzrost częstości akcji serca, wzrost mobilności i niepokoju z powodu produkcji glukokortykoidów przez nadnercza. Tymczasem glikokortykoidy mają właściwość regulowania stanu zapalnego i odpowiedzi immunologicznej. Zwiększają neutrofilopoezę i zawartość granulocytów obojętnochłonnych we krwi. Zwiększają również odpowiedź rozwoju komórek neutrofilowych w szpiku kostnym na czynniki wzrostu G-CSF i GM-CSF oraz na interleukiny, zmniejszają szkodliwy wpływ promieniowania i chemioterapii nowotworów złośliwych na szpik kostny i zmniejszają stopień neutropenii spowodowanej tymi efektami. Z tego powodu glikokortykoidy są szeroko stosowane w medycynie w przypadku neutropenii spowodowanej chemioterapią i radioterapią, a także w przypadku białaczek i chorób limfoproliferacyjnych. Jednak to nie koniec: acetylocholina jest mediatorem preganglionowym w układzie współczulnym, powodując uwalnianie adrenaliny i jej współczulne działanie. Hamują aktywność różnych enzymów niszczących tkanki - proteaz i nukleaz, metaloproteinaz macierzy, hialuronidazy, fosfolipazy A2 i innych, hamują syntezę prostaglandyn, kinin, leukotrienów i innych mediatorów stanu zapalnego z kwasu arachidonowego. Zmniejszają również przepuszczalność barier tkankowych i ścian naczyń krwionośnych, hamują wysięk płynów i białek do ogniska zapalnego, migrację leukocytów do ogniska (chemotaksja) i proliferację tkanki łącznej w ognisku, stabilizują błony komórkowe, hamują peroksydację lipidów, powstawanie wolnych rodników w ognisku zapalnym i wiele innych procesów, które odgrywają rolę w rozwoju stanu zapalnego. Objawy działania immunostymulującego lub immunosupresyjnego zależą od stężenia hormonów glukokortykoidowych we krwi. Faktem jest, że subpopulacja limfocytów T supresorowych jest znacznie bardziej wrażliwa na depresyjne działanie niskich stężeń glukokortykoidów niż subpopulacje limfocytów T pomocniczych i T zabójczych, a także limfocytów B.
Warto również wspomnieć, że ponieważ nikotyna ma szczególne działanie zwężające naczynia krwionośne, niektóre problemy mogą być bezpośrednio związane z niewystarczającym dopływem krwi do płodu u kobiet w ciąży. Istnieje korelacja między paleniem w czasie ciąży a rozwojem otyłości u dziecka, średnio w wieku 9 lat. Nie wiadomo, czy wynika to z wpływu nikotyny na rozwijające się podwzgórze i w efekcie stąd zaburzenia układu hormonalnego, ale jak na razie ta hipoteza jest najbardziej powszechna. Potwierdzonym przykładem endokrynologicznego wpływu nikotyny (we wszystkich prezentowanych eksperymentach ciężarnym / karmiącym kobietom wstrzykuje się sole nikotyny na różne sposoby) na płód może być fakt, że powoduje ona zaburzenia aktywności komórek przytarczyc płodu wraz ze wzrostem aktywności komórek tarczycy. Wraz z aktywacją układu współczulnego zarówno matki, jak i płodu, może to wyjaśniać, dlaczego dzieci matek narażonych na nikotynę są często nadpobudliwe, kapryśne i drażliwe. Efekt ten pozostaje widoczny w pierwszym miesiącu życia u szczurów, ale nie przeprowadzono dalszych badań.
Inne problemy związane z nadpobudliwością w młodym wieku: aktywność funkcji promotorowych neuronów jest zahamowana; dziecko nadmiernie płacze, a następnie staje się apatyczne i ospałe; bladość; w ciężkich przypadkach dziecko ma problemy ze snem; opóźniona pamięć i problemy z nauką (podobnie jak nadpobudliwość, astma u dzieci jest również uważana za spowodowaną przez nikotynę. Jednak występuje ona również u dzieci matek, które doświadczyły stresu podczas ciąży).
Nikotyna powoduje również wzrost liczby neuronów dopaminergicznych i receptorów dopaminy w okresie prenatalnym, co nie jest pozytywnym wydarzeniem dla płodu: po urodzeniu, prędzej czy później (podczas karmienia piersią i po jego zaprzestaniu, podczas gdy konsumpcja nikotyny przez matkę jest kontynuowana), jej spożycie zostanie przerwane, ilość dopaminy zmniejszy się, co będzie szkodliwe dla wszystkich zaangażowanych. Matki narażone na nikotynę rodzą dzieci o zmniejszonej masie ciała. Nie jest to jednak tak interesujące, jak fakt, że mają one również zwiększoną zawartość TGF-β i tlenku azotu - markerów stanu zapalnego. Tlenek azotu jest prawdopodobnie uwalniany przez mechanizm omówiony w artykule. Opóźnione konsekwencje obejmują również fakt, że potomstwo "użytkowników nikotyny" jest bardziej narażone na tworzenie fenotypu nadciśnienia: prenatalna ekspozycja na nikotynę aktywuje mechanizm metylacji DNA, który reguluje ekspresję genów receptora angiotensyny II (AT-1aR, ale nie AT-1bR).
Stres oksydacyjny i apoptoza spowodowane używaniem nikotyny.
W dymie papierosowym znajdują się tlenki azotu i węgla, a także wiele innych substancji (wśród nich są tylko substancje z rejestru substancji rakotwórczych). Istnieją również żywice, które po prostu nie pozwalają na normalną wymianę gazową w płucach. Apoptoza występuje w szczególności z powodu aktywacji kaspazy-3 przez aktywne formy tlenu; nawiasem mówiąc, ta kaskada jest skutecznie blokowana przez kwas askorbinowy. Sama nikotyna nie znajduje się na liście substancji rakotwórczych i nie tylko nie powoduje apoptozy, ale także jej zapobiega. Ma bardziej cytoprotekcyjne działanie, zwłaszcza na neurony. Samo palenie jest rodzajem czynnika immunosupresyjnego, a poprzez tłumienie odpowiedzi immunologicznej wzrasta ryzyko rozwoju różnych nowotworów.
Procesy dysplazji rozwijają się u pacjentów z historią palenia ze względu na fakt, że żywice osadzają się na ścianach oskrzeli, pęcherzyków płucnych, wymiana gazowa staje się trudna - a następnie komórki zaczynają się namnażać. Co więcej, istnieją badania wykazujące, że jeśli dana osoba kontynuuje palenie podczas chemioterapii/radioterapii, skuteczność leczenia jest znacznie zmniejszona z powodu oporności wywołanej nikotyną. Tłumiąc układ odpornościowy, nikotyna i inne produkty spalania tytoniu zwiększają ryzyko proliferacji już istniejących komórek nowotworowych, niezależnie od tego, gdzie się znajdują. Ponadto komórki nowotworowe żyją głównie z glikolizy, więc zwężenie naczyń krwionośnych powoduje niedotlenienie narządu, upośledzenie jego funkcji, podczas gdy komórki rakowe rozwijają się tam. Najczęstszym nowotworem u palaczy jest rak płuc, ponieważ to właśnie tam, oprócz nikotyny, osadzają się główne produkty spalania.
Między innymi wpływ nikotyny na układ odpornościowy jest bardzo interesujący. Można znaleźć różne stwierdzenia na ten temat, które mogą łatwo wprowadzić w błąd. Spróbujmy to rozgryźć nikotyna zmniejsza odporność ogólnoustrojową, ale podnosi odporność lokalną - na przykład nikotyna jest stosowana w chorobie Leśniowskiego-Crohna, czyli zapaleniu okrężnicy wywołanym przez toksynę Clostridium Difficile (ale nie w zapaleniu jelita krętego), podnosząc poziom IL-4, substancji P i innych peptydów prozapalnych. Natomiast w przypadku oparzeń zmniejsza ilość cytokin prozapalnych, które powstają nadmiernie w urazach termicznych (mamy tu na myśli grupy kontrolne, które miały oparzenia co najmniej 30% powierzchni ciała, a więc reakcja prozapalna miała charakter ogólnoustrojowy). Receptory Toll-podobne odgrywają ważną rolę w rozwoju sepsy, odkryto poprzez dootrzewnowe podanie nikotyny (400 µg/kg), że hamuje ona te receptory poprzez a7nAchR aktywując kinazę fosfoinozytydu-3. Chociaż to, czy jest to dobre, czy złe w obecności infekcji, jest dyskusyjne. Za pomocą tego samego a7nAchR, co zaskakujące, zmniejsza przebieg otyłości.
Ponadto, palący diabetycy/osoby otyłe są mniej narażone na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, które również pojawia się w wyniku miejscowego stanu zapalnego. W ten sam przeciwzapalny sposób, poprzez α7nAchR, chroni nerki przed niedokrwieniem, zmniejszając ilość czynnika martwicy nowotworów alfa, różnych chemokin, a także zapobiegając infiltracji neutrofili. Mimo to kwestia narodzin dzieci ze zwiększoną zawartością markerów stanu zapalnego pozostaje otwarta.
Jeśli chodzi o genetykę, obecne dane wskazują, że nikotyna może regulować ekspresję genów / białek zaangażowanych w różne funkcje, takie jak ERK1/2, CREB i C-FOS, a także modulować niektóre szlaki biochemiczne, na przykład z aktywowaną mitogenem kinazą białkową A (MARK), sygnalizacją fosfatazy fosfatydyloinozytolu, sygnalizującym czynnikiem wzrostu i szlakami ubikwityna-proteasom. Trzy geny związane z uzależnieniem od nikotyny to receptor estrogenowy 1 (ESR1), aresztina beta 1 (ARRB1) i ARRB2. ESR1, jako specyficzny jądrowy receptor hormonu płciowego, jest szeroko rozpowszechniony w neuronach dopaminergicznych śródmózgowia i może modulować uwalnianie neuroprzekaźników układu nagrody w mózgu. Ponadto ESR1 odgrywa również ważną rolę w procesie apoptozy. ARRB1 i ARRB2 są szeroko stosowane jako białka budulcowe. Mogą regulować kilka wewnątrzkomórkowych białek sygnałowych zaangażowanych w proliferację i różnicowanie komórek oraz odgrywać kluczową rolę w mitogennych i antyapoptotycznych właściwościach nikotyny. Eksperymenty przeprowadzono na szczurach z ekspozycją na nikotynę, a następnie nagłym przerwaniem jej przyjmowania (3,2 mg / kg / dzień, 14 dni): nienaruszone samice wykazywały niepokój i wzrost ekspresji genów CRF, UCN i DRD1. Podczas podawania nikotyny nienaruszone samice wykazywały spadek ekspresji genów CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 i wzrost CRF-BP. Ten wzorzec wyników był nieobecny u samic z owariektomią.
Procesy te są zlokalizowane w jądrze półleżącym. Innymi słowy, gdy zaprzestano podawania nikotyny, geny związane ze stresem zostały aktywowane w jądrze półleżącym. Związek z nikotyną jest również dość istotnie determinowany przez polimorfizm pojedynczego nukleotydu w genie rs16969968, genie kodującym podjednostkę α5 receptora acetylocholiny. Badanych poproszono o regularne palenie papierosów zawierających nikotynę (0,60 mg) i placebo (<0,05 mg). Homozygoty niosące analizowany allel (G: G) wykazywały znacznie zmniejszoną objętość zaciągnięcia się, podczas gdy nosiciele alleli polimorficznych (A: G lub A: A) wdychali równoważną objętość zarówno placebo, jak i prawdziwych papierosów. Uzyskane dane sugerują, że objętość zaciągnięcia może być bardziej użytecznym obiektywnym kryterium fenotypowym niż liczba papierosów dziennie.
Ponieważ nikotyna ma bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, ludzie zaczęli szukać przyczyny i znaleźli ją. I to nawet nie jedną. Wszechobecni genetycy również odegrali swoją rolę: podchodząc do sytuacji od swojej strony, znaleźli znacznie więcej niż jeden gen związany z rozwojem uzależnienia od nikotyny. Biolodzy molekularni nie pozostali w tyle - znaleźli obiekty swojej uwagi zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i poza nim.
Jednym z najpopularniejszych powodów jest podobieństwo nikotyny do acetylocholiny. Większość nAChR w ośrodkowym układzie nerwowym jest zlokalizowana presynaptycznie i moduluje uwalnianie acetylocholiny, dopaminy, serotoniny, glutaminianu, kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i noradrenaliny. nAChR mogą być również zlokalizowane postsynaptycznie, na przykład na neuronach dopaminergicznych w brzusznym obszarze nakrywki (VTA). Dwa najczęściej wyrażane nAChR w mózgu to α4β2 lub α7 nAChR. Stymulacja α4β2 nAChR zlokalizowanych na neuronach dopaminergicznych w brzusznym obszarze nakrywki zmienia ich produkcję neuroprzekaźników z trybu tonicznego na fazowy. Zdarzenie to prowadzi na przykład do zwiększenia uwalniania dopaminy zarówno w sąsiednich jądrach, jak i brzusznym obszarze nakrywkowym, który jest początkiem mezokortykalnych i mezolimbicznych szlaków dopaminowych. Brzuszny obszar nakrywkowy jest szeroko zaangażowany w układy nagrody, a raczej jest skupiskiem wielu ścieżek nerwowych.
Hipokamp.
Hipokamp jest częścią układu limbicznego. Bierze udział w tworzeniu emocji, zatrzymywaniu uwagi, przechowywaniu pamięci krótkotrwałej i przekładaniu jej na pamięć długotrwałą. Tworzy również pamięć przestrzenną, dzięki której lepiej poruszamy się po terenie i znajdujemy najkrótszą drogę do celu. Jednocześnie pełni funkcje odwrotne: zapominanie, filtrowanie potrzebnych od niepotrzebnych informacji. Warto wspomnieć, że jednym z wczesnych objawów diagnostycznych choroby Alzheimera jest utrata objętości tkanki hipokampa. Ta piękna struktura wyraża duże ilości nAchR (plastyczność synaptyczna i długotrwała aktywność hipokampa są związane z ich aktywacją): wpływ nikotyny na te receptory naśladuje działanie normalnego mediatora. Hipokamp otrzymuje cholinergiczne projekcje aferentne z zakrętu zębatego, jąder podstawy, wędzidełka (habenula) i obszaru nakrywki. Ponadto wykazano, że w hipokampie wyrażane są receptory glukokortykoidowe, a także cała grupa metabotropowych receptorów glutaminianu, podzielonych na AMPA i NMDA w zależności od ich działania, a także przez ich wpływ na ekscytotoksyczność na 3 grupy: pierwsza grupa - mGlu1, mGlu5; druga grupa - mGlu2, mGlu3; trzecia grupa - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stymulacja tych receptorów ma ekscytujący wpływ na neurony, ponadto ze zwiększoną zawartością Ca2+. Gęstość jonotropowych receptorów glutaminianu AMPA i NMDA jest tam jeszcze wyższa. Interesujące jest to, że receptory metabotropowe regulują pracę receptorów jonotropowych, aktywują wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne prowadzące do modyfikacji innych białek, na przykład kanałów jonowych. Może to ostatecznie zmienić pobudliwość synapsy, na przykład hamując neurotransmisję lub modulując, a nawet indukując reakcje postsynaptyczne: pierwsza grupa zwiększa aktywność receptorów NMDA i ryzyko ekscytotoksyczności, grupy 2 i 3 hamują te procesy. Ekscytotoksyczność to patologiczny proces prowadzący do uszkodzenia i śmierci komórek nerwowych pod wpływem neuroprzekaźników, które mogą hiperaktywować receptory NMDA i AMPA. Jednocześnie nadmierny pobór wapnia do komórki aktywuje szereg enzymów (fosfolipazy, endonukleazy, proteazy), które niszczą struktury cytozolowe. Nadmierny pobór wapnia prowadzi również do uruchomienia apoptozy komórek, co niewątpliwie odgrywa rolę w patogenezie różnych chorób neurodegeneracyjnych.
Ponadto hipokamp wykazuje ekspresję receptorów oreksynowych typu pierwszego (OX1) (dla oreksyn wydzielanych przez podwzgórze i odgrywających jedną z kluczowych ról w regulacji snu/czuwania, a także ogólnego metabolizmu), a także receptorów dla leptyny, dlatego zostaną one opisane w kontekście podwzgórza. Istnieją prace dowodzące, że ostre i przewlekłe spożycie nikotyny poprawia pamięć roboczą, a blokada receptorów, wręcz przeciwnie, powoduje osłabienie asymilacji i zapamiętywania informacji u osób eksperymentalnych. Oprócz tych obserwacji, niektóre objawy poznawcze choroby Alzheimera ulegają poprawie dzięki klinicznemu zastosowaniu inhibitorów acetylocholinoesterazy. Jednak podwyższony poziom nikotyny nie wpływa selektywnie na nAChR i istnieją dowody na zaangażowanie obu receptorów (nikotynowego i muskarynowego) w procesy uczenia się i pamięci.
Poprzez hybrydyzację mRNA stwierdzono, że podjednostki α7 i β2 są wyrażane w większej liczbie niż inne, chociaż wszystkie typy podjednostek są ogólnie obecne. Jednocześnie ich ekspresja jest wyższa w obrębie interneuronów, jednak większość piramidalnych okazuje się silnie eksponować te podjednostki. Jest to o tyle istotne, że to właśnie skład nAChR dyktuje ich właściwości farmakologiczne i determinuje przebieg zmian potencjału błonowego, w tym względną wielkość zmian wewnątrzkomórkowego Ca2+. Przepływ wapnia z zewnątrz stymuluje jego uwalnianie z rezerw wewnątrzkomórkowych. Jest to rola nikotyny jako regulatora, a w razie potrzeby wzmacniacza uwalniania neuroprzekaźnika. Chociaż nAChR są kanałami jonowymi zarówno dla Na+, jak i K+, to wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego wpływa na uwalnianie przekaźników: następuje wzrost glutaminianu, spadek GABA i wzrost poziomu adrenaliny.
Co ciekawe, połączenie indukowanego nikotyną presynaptycznego uwalniania glutaminianu i postsynaptycznej depolaryzacji (przez samą nikotynę) daje stabilny i wysoki wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego, co zapewnia znaną plastyczność synaptyczną.
Jonotropowe receptory glutaminianu AMPA i NMDA ulegają ekspresji między innymi na neuronie postsynaptycznym. Dwie formy zależnego od NMDA długotrwałego wzmocnienia (LTP) w synapsach hipokampalnych regionu C1 można sklasyfikować na podstawie ich wrażliwości na inhibitory kinazy białkowej A (PKA). Poziom PKA odgrywa kluczową rolę w tworzeniu pamięci długotrwałej, za którą odpowiedzialny jest hipokamp. Molekularne mechanizmy działania nikotyny na tworzenie pamięci nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, ale istnieją pewne wnioski: pamięć krótkotrwała jest szacowana w przedziale czasowym do 2 godzin po treningu, pamięć długotrwała przekracza 4. Tak więc, po wystawieniu na działanie nikotyny, poziom PKA mierzono w różnych odstępach czasu i okazało się, że prawie nie zmienił się od poziomu początkowego do 2-3 godzin. Ale już po 4 godzinach wzrósł dość gwałtownie. Wzrost odnotowano również po 8 i 24 godzinach.
Zależność poziomu kinazy białkowej A od czasu, jaki upłynął od podania nikotyny (po lewej - hipokamp tylny, po prawej - hipokamp przedni). W eksperymencie podawano roztwór soli fizjologicznej i nikotynę: ST, NT - podanie roztworu soli fizjologicznej i nikotyny, a następnie trening, SH, NH - wprowadzenie nikotyny i roztworu soli fizjologicznej, a następnie utrzymanie w normalnych warunkach.
Zasugerowano więc, że nikotyna stymuluje pamięć długotrwałą, chociaż nie jest do końca jasne, w jaki sposób: czy koncentruje się na pamięci krótkotrwałej, która następnie wzmacnia pamięć długotrwałą, czy też bezpośrednio wpływa na tę ostatnią. Jedno jest pewne - nikotyna nasila gromadzenie, przechowywanie i odtwarzanie informacji z pamięci długotrwałej. Dowodzi tego również pomiar poziomu zewnątrzkomórkowo regulowanych kinaz sygnalizacyjnych (ERK½), które z kolei odgrywają jedną z głównych ról w tworzeniu pamięci, a ich zahamowanie nie pozwala nikotynie modulować hipokampa, co po raz kolejny potwierdza ich rolę w tworzeniu pamięci. Jak dotąd wszystkie wyjaśnienia sprowadzają się do faktu, że receptory α4β2 ulegają ekspresji w dużych ilościach w hipokampie, przepuszczając wapń do wnętrza, co nie tylko powoduje depolaryzację, ale także w niektórych przypadkach służy jako przekaźnik wewnątrzkomórkowy, aktywując szlaki sygnałowe obejmujące PKA i ERK½, prowadząc do wyżej wymienionych efektów.
Tak więc po przekazaniu ekscytującego sygnału następuje wzrost wapnia wewnątrzkomórkowego, co poprawia wszystkie funkcje hipokampa. Rola nikotyny w modulacji procesów poznawczych jest również determinowana przez indukcję oscylacji o częstotliwości gamma w korze mózgowej (30-80 Hz) poprzez receptory nikotynowe. Podobny efekt zapewnia aktywacja receptorów kainianowych: koreluje to z poprawą uczenia się, pamięci i uwagi. Jednocześnie stymulacja receptorów D3 dopaminy hamuje ten rytm. Ogólnie rzecz biorąc, ich stymulacja działa "odwrotnie" do acetylocholiny, powodując depresję poznawczą, pogorszenie pamięci roboczej i jest powszechnie podejrzewana jako jedna z przyczyn choroby Alzheimera, schizofrenii i choroby Parkinsona. Antagoniści tych receptorów są stosowani w niektórych przypadkach jako leki przeciwpsychotyczne.
Oprócz nAChR, receptory glukokortykoidowe ulegają ekspresji w hipokampie: nikotyna aktywuje układ współczulny, pod jej wpływem aktywowane są nadnercza, uwalniając osławione glukokortykoidy. Oprócz ich dobrze znanych ról, takich jak zwiększanie ciśnienia krwi, poziomu glukozy we krwi i częstości akcji serca, istnieje bardziej interesujący efekt: glukokortykoidy zwiększają wrażliwość mięśnia sercowego na katecholaminy, ale jednocześnie mają ogólnoustrojowy wpływ na receptory katecholaminowe, z licznymi ich ligandami, zapobiegając ich odczulaniu. Receptory kainianowe tworzą kanały jonowe przepuszczalne dla jonów sodu i potasu. Ilość sodu i potasu, która może przejść przez kanał na sekundę (ich przewodność) jest podobna do kanałów receptora AMPA. Jednak wzrost i spadek potencjałów postsynaptycznych generowanych przez receptor kainianowy zachodzi wolniej niż w przypadku receptora AMPA. Receptory kainianowe odgrywają rolę na błonach pozasynaptycznych, w szczególności na aksonach. Aktywacja tych pozasynaptycznych receptorów prowadzi do ułatwienia potencjału czynnościowego w hipokampalnych włóknach omszonych i interneuronach. Ich aktywacja zachodzi w taki sam sposób jak NMDA - wzrost wapnia wewnątrzkomórkowego spowodowany działaniem nAChR, a także innych jonotropowych receptorów glutaminianu w ogóle, co oczywiście sprawia, że praca neuronów jest bardziej "dynamiczna".
Istnieją dowody na to, że palenie hamuje MAO, jednak wykazano, że inne produkty spalania tytoniu również go hamują, chociaż nie jest oczywiste, które z nich. Niemniej jednak, jeśli nikotyna jest podawana przez palenie, hamowanie MAO jest oczywiste w obu przypadkach. Dlatego możemy mówić o wpływie nawet na metabotropowe receptory serotoninowe 5-HT4, które są obecne w hipokampie w niewielkiej liczbie. Mówiąc dokładniej, nie powinniśmy mówić o samych receptorach, ale o hamowaniu rozpadu serotoniny, który pośredniczył w jej działaniu. W hipokampie znajduje się również wiele receptorów kannabinoidowych. Aby dowiedzieć się o nich więcej, możemy odnieść się do badania, które wykazało, że aktywacja receptorów kannabinoidowych przyczynia się do zwiększonej produkcji acetylocholiny w tych neuronach, w których są one wyrażane razem - głównie w korze mózgowej, hipokampie, prążkowiu. W ten sposób działanie nikotyny powoduje zmniejszenie hamowania neuronów hipokampa. Regularna ekspozycja na nikotynę powoduje również wzrost liczby receptorów. Dlatego po zaprzestaniu przyjmowania nikotyny hipokamp ulega depresji. W rezultacie dochodzi do spadku koncentracji, uwagi, pogorszenia pamięci, obniżenia nastroju i zaburzeń metabolicznych oraz zaburzeń cykli snu i czuwania.
Kora przedczołowa.
Grzbietowa kora przedczołowa jest najbardziej połączona z obszarami mózgu odpowiedzialnymi za uwagę, aktywność poznawczą i zdolności motoryczne, podczas gdy brzuszna kora przedczołowa jest połączona z obszarami mózgu odpowiedzialnymi za emocje. Przyśrodkowa kora przedczołowa uczestniczy w generowaniu trzeciej i czwartej fazy snu wolnofalowego (fazy te określane są jako "sen głęboki"), a jej atrofia wiąże się ze zmniejszeniem stosunku czasu snu głębokiego do całkowitego czasu snu. Powoduje to pogorszenie konsolidacji pamięci, czyli jej przenoszenia z krótkotrwałej do długotrwałej. Jedną z podstawowych funkcji kory przedczołowej jest kompleksowe zarządzanie aktywnością umysłową i motoryczną zgodnie z wewnętrznymi celami i planami. Odgrywa ona główną rolę w tworzeniu złożonych struktur poznawczych i planów działania, podejmowaniu decyzji, kontroli i regulacji zarówno działań wewnętrznych, jak i zewnętrznych, takich jak zachowania społeczne i interakcje.
Funkcje kontrolne kory przedczołowej przejawiają się w różnicowaniu sprzecznych myśli i motywów oraz wyborze między nimi, różnicowaniu i integracji obiektów i pojęć, przewidywaniu konsekwencji tego działania i jego dostosowaniu zgodnie z pożądanym rezultatem, regulacji emocjonalnej, kontroli wolicjonalnej, koncentracji uwagi na niezbędnych obiektach. Kora przedczołowa jest silnie związana z układem limbicznym, chociaż nie do końca do niego należy: jest bardziej "racjonalna". Wysyła zakazujące sygnały, które pomagają utrzymać układ limbiczny pod kontrolą. Innymi słowy, decyduje o możliwości racjonalnego myślenia, a nie tylko o emocjach. W przypadku spadku aktywności lub uszkodzenia w tym obszarze mózgu, zwłaszcza w jego lewej części, kora przedczołowa nie jest już w stanie prawidłowo wpływać na układ limbiczny, co może powodować zwiększoną predyspozycję do depresji, ale tylko wtedy, gdy układ limbiczny staje się nadaktywny. Klasyczną ilustracją tego mogą być pacjenci, którzy doznali krwotoku w lewym płacie czołowym mózgu. Sześćdziesiąt procent tych pacjentów rozwija ciężką depresję w ciągu pierwszego roku po udarze. W związku z tym ujawniono korelację między paleniem tytoniu a depresją, zaburzeniami uwagi i podobnymi zaburzeniami. Kora przedczołowa ma również wzajemne połączenia z układem aktywacji pnia, a funkcjonowanie obszarów przedczołowych silnie zależy od równowagi aktywacji/hamowania. Kora przedczołowa jest bogata w receptory acetylocholiny, D4, glutaminianu i GABA. Faktem jest, że kora przedczołowa pełni wiele złożonych funkcji, które muszą być połączone i uporządkowane, więc warto aktywować glutaminian lub acetylocholinę w innym miejscu, a spowolnić je gdzie indziej.
Amygdala.
Ze względu na swoje połączenia z podwzgórzem, ciało migdałowate wpływa na układ hormonalny, a także na zachowania reprodukcyjne. Funkcje ciała migdałowatego są związane z zapewnieniem zachowań obronnych, wegetatywnych, motorycznych, reakcji emocjonalnych, motywacji uwarunkowanych zachowań odruchowych. Oczywiście są one bezpośrednio związane z nastrojem danej osoby, jej uczuciami, instynktami i, być może, z pamięcią ostatnich wydarzeń. Ciało migdałowate reaguje wieloma jądrami na bodźce wzrokowe, słuchowe, interoceptywne, węchowe, podrażnienia skóry. Wszystkie te podrażnienia wpływają na aktywność jąder ciała migdałowatego, tj. jądra ciała migdałowatego są polisensoryczne. Reakcja jądra na bodźce zewnętrzne trwa z reguły do 85 ms, czyli znacznie krócej niż reakcja kory nowej na takie bodźce. Ciało migdałowate odgrywa ważną rolę w tworzeniu emocji.
U ludzi i zwierząt ta podkorowa struktura mózgu bierze udział w tworzeniu zarówno negatywnych (strach), jak i pozytywnych emocji (przyjemność), w tworzeniu pamięci, zwłaszcza niedawnej i asocjacyjnej. Zaburzenia w funkcjonowaniu ciała migdałowatego powodują różne formy patologicznego strachu, agresji, depresji, szoku pourazowego u ludzi. Ciało migdałowate jest bogate w receptory glukokortykoidów i dlatego jest szczególnie wrażliwe na stres. Istnieją również receptory opioidowe delta (δ) (DOP) odpowiedzialne za analgezję, działanie przeciwdepresyjne, uzależnienie fizyczne i receptory kappa-opioidowe (KOP), które powodują aforię, miozę, hamowanie produkcji ADH. Gdy receptor opioidowy jest aktywowany, cyklaza adenylanowa jest hamowana, co odgrywa ważną rolę w syntezie wtórnego przekaźnika cAMP (cAMP), a także w regulacji kanałów jonowych. Zamknięcie zależnych od potencjału kanałów wapniowych w neuronie presynaptycznym prowadzi do zmniejszenia uwalniania pobudzających neuroprzekaźników (takich jak glutaminian). Z kolei aktywacja kanałów potasowych w neuronie postsynaptycznym prowadzi do hiperpolaryzacji błony. Zmniejsza to wrażliwość neuronu na pobudzające neuroprzekaźniki. Ogólnoustrojowe podawanie nikotyny powoduje uwalnianie endogennych opioidów (endorfin, enkefalin i dinorfin).
Ponadto ogólnoustrojowe podawanie nikotyny indukuje uwalnianie metioniny-enkefaliny w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego. Nikotyna ma zatem ostre działanie neurofizjologiczne, w tym działanie antynocyceptywne, a także ma zdolność do aktywacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). W zaangażowaniu endogennego układu opioidowego w analgezję pośredniczą α4β2 i α7 nAChR, podczas gdy w aktywacji osi HGH pośredniczy α4β2, a nie α7. Prowadzi to badaczy do wniosku, że wpływ nikotyny na endogenne układy opioidowe jest mediowany przez α7, a nie α4β2. Antagonista receptora opioidowego nalokson (NLX) powoduje odstawienie nikotyny po wielokrotnym podaniu, a odstawienie nikotyny wywołane NLX jest hamowane przez wprowadzenie antagonisty receptora opioidowego. Odstawienie nikotyny wywołane NLX jest również hamowane przez podanie antagonisty α7, ale nie antagonisty α4β2. Podsumowując, dane te wskazują, że analgezja indukowana NLX i rozwój uzależnienia fizycznego pośredniczą w endogennych układach opioidowych poprzez a7 nAchRsF. Receptory glutaminianu AMPA, a także receptory dla oksytocyny, aktywując ciało migdałowate poprzez jego receptory, a sam fakt aktywacji ciała migdałowatego powoduje te same efekty: redukcję lęku i promocję interakcji społecznych, efekt stymulujący. Co ciekawe, receptory dla neuropeptydu Y modulują pracę receptorów GABA i NMDA, co ostatecznie ma wspomniany już efekt stymulujący.
W ciele migdałowatym występuje duża gęstość receptorów D1 związanych z białkami G i aktywujących cyklazę adenylanową. Mają one również hamowanie postsynaptyczne, co jest doskonałym "bezpiecznikiem" ze względu na fakt, że nadmierna stymulacja ciała migdałowatego w warunkach depresji i przewlekłego stresu wiąże się ze zwiększonym lękiem i agresją. To właśnie z powodu powstawania emocji w odpowiedzi na podanie nikotyny, a także tworzenia pamięci, reakcji, odruchów. Ciało migdałowate odgrywa ważną rolę w uzależnieniu od nikotyny i mediowaniu jej efektów.
Podwzgórze.
Ostatnim z najważniejszych celów nikotyny w ośrodkowym układzie nerwowym jest podwzgórze. Kontakt z nikotyną aktywuje neurony POMK, które, zgodnie z artykułem w Science, zmniejszają apetyt poprzez ich aktywację. Neurony POMK są również zaangażowane w reakcje przeciwbólowe, które zostały opisane powyżej. Ponadto nikotyna zwiększa wydzielanie neuropeptydu Y. Jednak nie wszystko jest jasne na temat tego neuropeptydu, co zostanie omówione poniżej. Podwzgórze wyraża również receptory dla leptyny, oreksyn (OX2), a ponadto wydziela również oreksyny. Oreksyny (znane również jako hipokretyny 1 i 2) odgrywają rolę w regulacji apetytu, snu i uzależnienia od niektórych substancji odurzających. W przypadku niedoboru oreksyn rozwija się narkolepsja i otyłość, mimo że może wystąpić utrata apetytu. W przypadku nadmiaru oreksyn występuje natomiast bezsenność i anoreksja. Aktywność oreksyn jest również związana z procesami metabolicznymi (lipoliza), podwyższonym ciśnieniem krwi, a nawet z procesami regulacji cyklu miesiączkowego u kobiet i regulacji ekspresji genów w komórkach sertoli u mężczyzn. Wydają się również reagować na poziom glukozy we krwi.
Wykazano, że przewlekłe przyjmowanie nikotyny zwiększa poziom oreksyn, chociaż nie jest jasne, w jaki sposób. Autorzy ograniczają się do opinii, że efekt występuje poprzez mechanizm zależny od α4β2, który został ujawniony przez więcej niż jedną metodę immunohistochemii. Głównym wskaźnikiem był poziom podjednostek MRNA receptora nikotynowego. Osobiście założyłbym, że wszystko to wynika z aktywacji neuronów oreksynowych (nawiasem mówiąc, nie ma ich tak wiele, tylko kilka tysięcy na mózg, jednak mają one projekcje do innych ważnych stref).
Należy wspomnieć, że spożycie nikotyny powoduje uwalnianie noradrenaliny z jądra przykomorowego podwzgórza. Nawiasem mówiąc, to samo dzieje się jednocześnie w ciele migdałowatym poprzez wzmocnienie NMDA i kaskady z udziałem tlenku azotu. Ponieważ podwzgórze jest bardzo ściśle związane z przysadką mózgową, należy zauważyć, że w eksperymentach nad interakcją przysadki mózgowej z nikotyną ostatecznie stwierdzono, że oksytocyna jest uwalniana oddzielnie od wazopresyny, a nikotyna w szczególności powoduje wzrost uwalniania tej ostatniej. Informacja ta była istotna dla ludzkości - wyjaśniała niejasne efekty: podaniu nikotyny do tętnicy szyjnej lub dożylnie towarzyszył wzrost ciśnienia krwi, a podaniu wewnątrzrdzeniowemu małych dawek towarzyszył jego spadek, wrócimy do tych efektów w dalszej części artykułu.
"Obwodowe" skutki nikotyny.
Wiadomo, że nikotyna aktywuje układ współczulny i ogólnie wszystkie następujące zdarzenia są przewidywalne: wzrost ciśnienia krwi, wzrost częstości akcji serca, wzrost mobilności i niepokoju z powodu produkcji glukokortykoidów przez nadnercza. Tymczasem glikokortykoidy mają właściwość regulowania stanu zapalnego i odpowiedzi immunologicznej. Zwiększają neutrofilopoezę i zawartość granulocytów obojętnochłonnych we krwi. Zwiększają również odpowiedź rozwoju komórek neutrofilowych w szpiku kostnym na czynniki wzrostu G-CSF i GM-CSF oraz na interleukiny, zmniejszają szkodliwy wpływ promieniowania i chemioterapii nowotworów złośliwych na szpik kostny i zmniejszają stopień neutropenii spowodowanej tymi efektami. Z tego powodu glikokortykoidy są szeroko stosowane w medycynie w przypadku neutropenii spowodowanej chemioterapią i radioterapią, a także w przypadku białaczek i chorób limfoproliferacyjnych. Jednak to nie koniec: acetylocholina jest mediatorem preganglionowym w układzie współczulnym, powodując uwalnianie adrenaliny i jej współczulne działanie. Hamują aktywność różnych enzymów niszczących tkanki - proteaz i nukleaz, metaloproteinaz macierzy, hialuronidazy, fosfolipazy A2 i innych, hamują syntezę prostaglandyn, kinin, leukotrienów i innych mediatorów stanu zapalnego z kwasu arachidonowego. Zmniejszają również przepuszczalność barier tkankowych i ścian naczyń krwionośnych, hamują wysięk płynów i białek do ogniska zapalnego, migrację leukocytów do ogniska (chemotaksja) i proliferację tkanki łącznej w ognisku, stabilizują błony komórkowe, hamują peroksydację lipidów, powstawanie wolnych rodników w ognisku zapalnym i wiele innych procesów, które odgrywają rolę w rozwoju stanu zapalnego. Objawy działania immunostymulującego lub immunosupresyjnego zależą od stężenia hormonów glukokortykoidowych we krwi. Faktem jest, że subpopulacja limfocytów T supresorowych jest znacznie bardziej wrażliwa na depresyjne działanie niskich stężeń glukokortykoidów niż subpopulacje limfocytów T pomocniczych i T zabójczych, a także limfocytów B.
Warto również wspomnieć, że ponieważ nikotyna ma szczególne działanie zwężające naczynia krwionośne, niektóre problemy mogą być bezpośrednio związane z niewystarczającym dopływem krwi do płodu u kobiet w ciąży. Istnieje korelacja między paleniem w czasie ciąży a rozwojem otyłości u dziecka, średnio w wieku 9 lat. Nie wiadomo, czy wynika to z wpływu nikotyny na rozwijające się podwzgórze i w efekcie stąd zaburzenia układu hormonalnego, ale jak na razie ta hipoteza jest najbardziej powszechna. Potwierdzonym przykładem endokrynologicznego wpływu nikotyny (we wszystkich prezentowanych eksperymentach ciężarnym / karmiącym kobietom wstrzykuje się sole nikotyny na różne sposoby) na płód może być fakt, że powoduje ona zaburzenia aktywności komórek przytarczyc płodu wraz ze wzrostem aktywności komórek tarczycy. Wraz z aktywacją układu współczulnego zarówno matki, jak i płodu, może to wyjaśniać, dlaczego dzieci matek narażonych na nikotynę są często nadpobudliwe, kapryśne i drażliwe. Efekt ten pozostaje widoczny w pierwszym miesiącu życia u szczurów, ale nie przeprowadzono dalszych badań.
Inne problemy związane z nadpobudliwością w młodym wieku: aktywność funkcji promotorowych neuronów jest zahamowana; dziecko nadmiernie płacze, a następnie staje się apatyczne i ospałe; bladość; w ciężkich przypadkach dziecko ma problemy ze snem; opóźniona pamięć i problemy z nauką (podobnie jak nadpobudliwość, astma u dzieci jest również uważana za spowodowaną przez nikotynę. Jednak występuje ona również u dzieci matek, które doświadczyły stresu podczas ciąży).
Nikotyna powoduje również wzrost liczby neuronów dopaminergicznych i receptorów dopaminy w okresie prenatalnym, co nie jest pozytywnym wydarzeniem dla płodu: po urodzeniu, prędzej czy później (podczas karmienia piersią i po jego zaprzestaniu, podczas gdy konsumpcja nikotyny przez matkę jest kontynuowana), jej spożycie zostanie przerwane, ilość dopaminy zmniejszy się, co będzie szkodliwe dla wszystkich zaangażowanych. Matki narażone na nikotynę rodzą dzieci o zmniejszonej masie ciała. Nie jest to jednak tak interesujące, jak fakt, że mają one również zwiększoną zawartość TGF-β i tlenku azotu - markerów stanu zapalnego. Tlenek azotu jest prawdopodobnie uwalniany przez mechanizm omówiony w artykule. Opóźnione konsekwencje obejmują również fakt, że potomstwo "użytkowników nikotyny" jest bardziej narażone na tworzenie fenotypu nadciśnienia: prenatalna ekspozycja na nikotynę aktywuje mechanizm metylacji DNA, który reguluje ekspresję genów receptora angiotensyny II (AT-1aR, ale nie AT-1bR).
Stres oksydacyjny i apoptoza spowodowane używaniem nikotyny.
W dymie papierosowym znajdują się tlenki azotu i węgla, a także wiele innych substancji (wśród nich są tylko substancje z rejestru substancji rakotwórczych). Istnieją również żywice, które po prostu nie pozwalają na normalną wymianę gazową w płucach. Apoptoza występuje w szczególności z powodu aktywacji kaspazy-3 przez aktywne formy tlenu; nawiasem mówiąc, ta kaskada jest skutecznie blokowana przez kwas askorbinowy. Sama nikotyna nie znajduje się na liście substancji rakotwórczych i nie tylko nie powoduje apoptozy, ale także jej zapobiega. Ma bardziej cytoprotekcyjne działanie, zwłaszcza na neurony. Samo palenie jest rodzajem czynnika immunosupresyjnego, a poprzez tłumienie odpowiedzi immunologicznej wzrasta ryzyko rozwoju różnych nowotworów.
Procesy dysplazji rozwijają się u pacjentów z historią palenia ze względu na fakt, że żywice osadzają się na ścianach oskrzeli, pęcherzyków płucnych, wymiana gazowa staje się trudna - a następnie komórki zaczynają się namnażać. Co więcej, istnieją badania wykazujące, że jeśli dana osoba kontynuuje palenie podczas chemioterapii/radioterapii, skuteczność leczenia jest znacznie zmniejszona z powodu oporności wywołanej nikotyną. Tłumiąc układ odpornościowy, nikotyna i inne produkty spalania tytoniu zwiększają ryzyko proliferacji już istniejących komórek nowotworowych, niezależnie od tego, gdzie się znajdują. Ponadto komórki nowotworowe żyją głównie z glikolizy, więc zwężenie naczyń krwionośnych powoduje niedotlenienie narządu, upośledzenie jego funkcji, podczas gdy komórki rakowe rozwijają się tam. Najczęstszym nowotworem u palaczy jest rak płuc, ponieważ to właśnie tam, oprócz nikotyny, osadzają się główne produkty spalania.
Między innymi wpływ nikotyny na układ odpornościowy jest bardzo interesujący. Można znaleźć różne stwierdzenia na ten temat, które mogą łatwo wprowadzić w błąd. Spróbujmy to rozgryźć nikotyna zmniejsza odporność ogólnoustrojową, ale podnosi odporność lokalną - na przykład nikotyna jest stosowana w chorobie Leśniowskiego-Crohna, czyli zapaleniu okrężnicy wywołanym przez toksynę Clostridium Difficile (ale nie w zapaleniu jelita krętego), podnosząc poziom IL-4, substancji P i innych peptydów prozapalnych. Natomiast w przypadku oparzeń zmniejsza ilość cytokin prozapalnych, które powstają nadmiernie w urazach termicznych (mamy tu na myśli grupy kontrolne, które miały oparzenia co najmniej 30% powierzchni ciała, a więc reakcja prozapalna miała charakter ogólnoustrojowy). Receptory Toll-podobne odgrywają ważną rolę w rozwoju sepsy, odkryto poprzez dootrzewnowe podanie nikotyny (400 µg/kg), że hamuje ona te receptory poprzez a7nAchR aktywując kinazę fosfoinozytydu-3. Chociaż to, czy jest to dobre, czy złe w obecności infekcji, jest dyskusyjne. Za pomocą tego samego a7nAchR, co zaskakujące, zmniejsza przebieg otyłości.
Ponadto, palący diabetycy/osoby otyłe są mniej narażone na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, które również pojawia się w wyniku miejscowego stanu zapalnego. W ten sam przeciwzapalny sposób, poprzez α7nAchR, chroni nerki przed niedokrwieniem, zmniejszając ilość czynnika martwicy nowotworów alfa, różnych chemokin, a także zapobiegając infiltracji neutrofili. Mimo to kwestia narodzin dzieci ze zwiększoną zawartością markerów stanu zapalnego pozostaje otwarta.
Jeśli chodzi o genetykę, obecne dane wskazują, że nikotyna może regulować ekspresję genów / białek zaangażowanych w różne funkcje, takie jak ERK1/2, CREB i C-FOS, a także modulować niektóre szlaki biochemiczne, na przykład z aktywowaną mitogenem kinazą białkową A (MARK), sygnalizacją fosfatazy fosfatydyloinozytolu, sygnalizującym czynnikiem wzrostu i szlakami ubikwityna-proteasom. Trzy geny związane z uzależnieniem od nikotyny to receptor estrogenowy 1 (ESR1), aresztina beta 1 (ARRB1) i ARRB2. ESR1, jako specyficzny jądrowy receptor hormonu płciowego, jest szeroko rozpowszechniony w neuronach dopaminergicznych śródmózgowia i może modulować uwalnianie neuroprzekaźników układu nagrody w mózgu. Ponadto ESR1 odgrywa również ważną rolę w procesie apoptozy. ARRB1 i ARRB2 są szeroko stosowane jako białka budulcowe. Mogą regulować kilka wewnątrzkomórkowych białek sygnałowych zaangażowanych w proliferację i różnicowanie komórek oraz odgrywać kluczową rolę w mitogennych i antyapoptotycznych właściwościach nikotyny. Eksperymenty przeprowadzono na szczurach z ekspozycją na nikotynę, a następnie nagłym przerwaniem jej przyjmowania (3,2 mg / kg / dzień, 14 dni): nienaruszone samice wykazywały niepokój i wzrost ekspresji genów CRF, UCN i DRD1. Podczas podawania nikotyny nienaruszone samice wykazywały spadek ekspresji genów CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 i wzrost CRF-BP. Ten wzorzec wyników był nieobecny u samic z owariektomią.
Procesy te są zlokalizowane w jądrze półleżącym. Innymi słowy, gdy zaprzestano podawania nikotyny, geny związane ze stresem zostały aktywowane w jądrze półleżącym. Związek z nikotyną jest również dość istotnie determinowany przez polimorfizm pojedynczego nukleotydu w genie rs16969968, genie kodującym podjednostkę α5 receptora acetylocholiny. Badanych poproszono o regularne palenie papierosów zawierających nikotynę (0,60 mg) i placebo (<0,05 mg). Homozygoty niosące analizowany allel (G: G) wykazywały znacznie zmniejszoną objętość zaciągnięcia się, podczas gdy nosiciele alleli polimorficznych (A: G lub A: A) wdychali równoważną objętość zarówno placebo, jak i prawdziwych papierosów. Uzyskane dane sugerują, że objętość zaciągnięcia może być bardziej użytecznym obiektywnym kryterium fenotypowym niż liczba papierosów dziennie.
Last edited by a moderator: