Wprowadzenie
Pentazocyna, sprzedawana między innymi pod marką Talwin, jest środkiem przeciwbólowym stosowanym w leczeniu bólu o nasileniu od umiarkowanego do silnego. Uważa się, że działa poprzez aktywację (agonizację) receptorów κ-opioidowych (KOR) i μ-opioidowych (MOR). Jako taki jest nazywany opioidem, ponieważ wywiera wpływ na ból poprzez interakcję z receptorami opioidowymi. Pod względem chemicznym jest klasyfikowany jako benzomorfan i występuje w dwóch enancjomerach, które są cząsteczkami, które są dokładnymi (nie nakładającymi się) lustrzanymi odbiciami siebie nawzajem. Został opatentowany w 1960 roku i zatwierdzony do użytku medycznego w 1964 roku. Zwykle w postaci doustnej jest łączony z naloksonem, aby uniemożliwić ludziom kruszenie tabletek, rozpuszczanie ich w rozpuszczalniku (takim jak woda) i wstrzykiwanie ich w celu uzyskania haju (ponieważ nalokson podawany doustnie nie wywołuje efektów neutralizujących opioidy, podczas gdy podawanie dożylne lub domięśniowe tak).
Sprzęt i szkło:- Kolby okrągłodenne (RBF) o pojemności 2 l i 500 ml;
- Mieszadło magnetyczne z grzałką;
- Szklany pręt i szpatułka;
- Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,1 - 200 g);
- Chłodnica zwrotna;
- Kolba Buchnera i lejek (zamiast lejka Buchnera można użyć filtra Schotta);
- Lejek rozdzielający 1 L;
- Maszyna rotacyjna;
- Źródło próżni;
- Pipeta Pasteura;
- Łaźnia wodna;
- Zlewki 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2.
Odczynniki:
- 42,2 g 2-fenylochloroetanu (1);
- 35,7 g 3,4-lutydyny (2 );
- 36,3 g chlorku p-metoksybenzylo-magnezowego (4 );
- 6,0 g 1-bromo-3-metylo-2-butenu (7 );
- 14 g chlorku amonu (NH4Cl);
- 200 ml acetonu;
- 1,5 l eteru dietylowego (Et2O);
- ~2 l wody destylowanej;
- ~300 ml etanolu (EtOH);
- 3,9 g borohydryku sodu (NaBH4);
- 17,5 g Kwas fosforowy 85% (H3PO4);
- ~50 g wodorotlenku sodu;
- 9,1 g kwasu szczawiowego;
- 145 ml kwasu octowego (AcOH);
- 285 ml kwasu bromowodorowego 62% (HBr);
- 800 mL alkoholu izopropylowego (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g wodorowęglanu sodu (NaHCO3);
- 125 mL dimetylofomamidu (DMF);
- 5 mL kwasu chlorowodorowego (HCl) (25 mL roztworu wodnego);
- ~50 mL wodorotlenku amonu (NH4OH).
2-Dimethylallyl-5,9-dimethyl-2′-hydroxybenzomorphan:
Temperatura wrzenia: 403,5 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 145,4-147,2 °C;
Masa cząsteczkowa: 285,42 g/mol;
Gęstość: 1,0±0,1 g/mL;
Numer CAS: 359-83-1.
Procedura
Chlorek 1-benzylo-3,4-dimetylopirydyniowy (3)Roztwór 42,2 g 2-fenylochloroetanu ( 1) i 35,7 g 3,4-lutydyny (2) w 100 ml acetonu pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej w 500 ml kolbie okrągłodennej (RBF). Produkt (3), otrzymany z wydajnością 81-89% w dwóch zbiorach, m.p. 196-197°С.
1-benzylo-2-(p-metoksybenzylo)-3,4-dimetylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyna (5)
Odczynnik Grignarda z 36,3 g chlorku p-metoksybenzylu (4 ) (przy użyciu 3 L Et2O/mol do redukcji sprzęgania) w 600 ml dodano do 32,8 g (3) w Et2O w 2 L RBF. Mieszaninę mieszano i utrzymywano pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 h, a następnie wlano do roztworu NH4Cl 14 g w H2O. Surowy bianisyl usunięto przez filtrację, warstwę Et2O oddzielono i przemyto H2O, a dihydropirydynę wyizolowano jako surową pozostałość (57,5 g) przez usunięcie Et2O. Pozostałość zredukowano w EtOH za pomocą 3,9 g NaBH4 w H2O. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie usunięto EtOH w próżni. Fazę wodną ekstrahowano Et2O, a tę ostatnią ekstrahowano w kilku porcjach łącznie 17,5 g 85% H3PO4 w 400 ml H2O. Dodanie nadmiaru 35% wodnego NaOH do ekstraktów kwasowych, ekstrakcja powstałego oleju do Et2O, suszenie, filtracja i zatężanie dały 32,5 g surowej zasady. Po dodaniu9,1 g kwasu szczawiowego w 100 ml acetonu wytrąciło się 31,2 g szczawianu (5) otemperaturze topnienia 153-158°С.
Odczynnik Grignarda z 36,3 g chlorku p-metoksybenzylu (4 ) (przy użyciu 3 L Et2O/mol do redukcji sprzęgania) w 600 ml dodano do 32,8 g (3) w Et2O w 2 L RBF. Mieszaninę mieszano i utrzymywano pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 h, a następnie wlano do roztworu NH4Cl 14 g w H2O. Surowy bianisyl usunięto przez filtrację, warstwę Et2O oddzielono i przemyto H2O, a dihydropirydynę wyizolowano jako surową pozostałość (57,5 g) przez usunięcie Et2O. Pozostałość zredukowano w EtOH za pomocą 3,9 g NaBH4 w H2O. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie usunięto EtOH w próżni. Fazę wodną ekstrahowano Et2O, a tę ostatnią ekstrahowano w kilku porcjach łącznie 17,5 g 85% H3PO4 w 400 ml H2O. Dodanie nadmiaru 35% wodnego NaOH do ekstraktów kwasowych, ekstrakcja powstałego oleju do Et2O, suszenie, filtracja i zatężanie dały 32,5 g surowej zasady. Po dodaniu9,1 g kwasu szczawiowego w 100 ml acetonu wytrąciło się 31,2 g szczawianu (5) otemperaturze topnienia 153-158°С.
5,9-dimetylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan (6)
Mieszaninę 53,8 g surowego szczawianu (5 ), 145 mL AcOH i 285 mL 62% HBr refluksowano przez 22 h w 2 l RBF, zatężono in vacuo i rozcieńczono 800 mL i-PrOH. Zawiesinę mieszano, zatężono do około 250 ml, schłodzono i przefiltrowano. Produkt zebrano w EtOH i wytrącono z mniej więcej taką samą objętością Et2O, uzyskując 23,7 g (5) jako bromowodór, m.p. 259-262°С.
Mieszaninę 53,8 g surowego szczawianu (5 ), 145 mL AcOH i 285 mL 62% HBr refluksowano przez 22 h w 2 l RBF, zatężono in vacuo i rozcieńczono 800 mL i-PrOH. Zawiesinę mieszano, zatężono do około 250 ml, schłodzono i przefiltrowano. Produkt zebrano w EtOH i wytrącono z mniej więcej taką samą objętością Et2O, uzyskując 23,7 g (5) jako bromowodór, m.p. 259-262°С.
2-dimetyloallilo-5,9-dimetylo-2′-hydroksybenzomorfan (pentazocyna) (8)
Mieszaninę 9,7 g 5,9-dimetylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu ( 6), 6,0 g 1-bromo-3-metylo-2-butenu (7), 5,0 g wodorowęglanu sodu i 125 ml dimetylofomamidu (DMF) refluksowano przez 4,5 h w 500 ml RBF z chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, a placek filtracyjny przemyto etanolem. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, a produkt rozpuszczono w eterze i przefiltrowano z niewielkiej ilości nierozpuszczalnego materiału. Warstwę eterową ekstrahowano 5 ml kwasu solnego w 20 ml wody. Dodanie rozcieńczonego wodorotlenku amonu do fazy wodnej wytrąciło 10,6 g surowego produktu (8) o temperaturze topnienia 128-139°С. Dwie rekrystalizacje z wodnego metanolu dały 8,2 g, m.p. 145-148°С. Drugi eksperyment na dwukrotnie większą skalę dał 18,2 g zrekrystalizowanego materiału.
Mieszaninę 9,7 g 5,9-dimetylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu ( 6), 6,0 g 1-bromo-3-metylo-2-butenu (7), 5,0 g wodorowęglanu sodu i 125 ml dimetylofomamidu (DMF) refluksowano przez 4,5 h w 500 ml RBF z chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, a placek filtracyjny przemyto etanolem. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, a produkt rozpuszczono w eterze i przefiltrowano z niewielkiej ilości nierozpuszczalnego materiału. Warstwę eterową ekstrahowano 5 ml kwasu solnego w 20 ml wody. Dodanie rozcieńczonego wodorotlenku amonu do fazy wodnej wytrąciło 10,6 g surowego produktu (8) o temperaturze topnienia 128-139°С. Dwie rekrystalizacje z wodnego metanolu dały 8,2 g, m.p. 145-148°С. Drugi eksperyment na dwukrotnie większą skalę dał 18,2 g zrekrystalizowanego materiału.
Last edited:
