Wprowadzenie
Chciałbym przedstawić publiczności BB klasyczną syntezę fenazepamu (bromodihydrochlorofenylobenzodiazepina; 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Fenazepam; BD 98) z p-bromoaniliny i kwasu o-chlorobenzoesowego. Ta droga syntezy zakłada umiejętności laboratoryjne i doświadczenie chemika w różnych technikach laboratoryjnych. Jednocześnie, metoda ta nie wymaga stosowania egzotycznych odczynników ani trudnych metod przetwarzania substancji.
Acylowanie p-bromoaniliny (2) chlorkiem kwasu o-chlorobenzoesowego (3) w obecności katalizatora - chlorku cynku (ZnCl2) - daje 2-(o-chlorobenzoiloamino)-5-bromo-2-chlorobenzofenon (4), który jest hydrolizowany bez izolacji wodnym roztworem H2SO4 do 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzofenonu (5). 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzofenon (5) jest przekształcany w fenazepam bez izolowania substancji pośrednich w następujący sposób: 5 jest acylowany chlorowodorkiem chlorku kwasu aminooctowego (6) w chloroformie, powstały chlorowodorek 2-(aminometylokarbonyloamino)-5-bromo-2-chlorobenzofenonu (7) jest przekształcany przez działanie wodnego NH3 do zasady (8), która jest termicznie cyklizowana do fenazepamu. 6 jest przygotowywany przez traktowanie PCl5 glicyryną w chloroformie.
Biały lub biały krystaliczny proszek o kremowym odcieniu, praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, trudno rozpuszczalny w eterze, alkoholu, chloroformie, rozpuszczalny w benzenie, toluenie, dioksanie, dimetyloformamidzie.
Temperatura wrzenia: 493,0±45,0 °C/760 mm HgAcylowanie p-bromoaniliny (2) chlorkiem kwasu o-chlorobenzoesowego (3) w obecności katalizatora - chlorku cynku (ZnCl2) - daje 2-(o-chlorobenzoiloamino)-5-bromo-2-chlorobenzofenon (4), który jest hydrolizowany bez izolacji wodnym roztworem H2SO4 do 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzofenonu (5). 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzofenon (5) jest przekształcany w fenazepam bez izolowania substancji pośrednich w następujący sposób: 5 jest acylowany chlorowodorkiem chlorku kwasu aminooctowego (6) w chloroformie, powstały chlorowodorek 2-(aminometylokarbonyloamino)-5-bromo-2-chlorobenzofenonu (7) jest przekształcany przez działanie wodnego NH3 do zasady (8), która jest termicznie cyklizowana do fenazepamu. 6 jest przygotowywany przez traktowanie PCl5 glicyryną w chloroformie.
Biały lub biały krystaliczny proszek o kremowym odcieniu, praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, trudno rozpuszczalny w eterze, alkoholu, chloroformie, rozpuszczalny w benzenie, toluenie, dioksanie, dimetyloformamidzie.
Temperatura topnienia: 220-222 °C
Masa cząsteczkowa: 349,61 g/mol
Gęstość: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Współczynnik załamania światła: 1.692
Numer CAS: 51753-57-2
Sprzęt i szkło.
5 L kolby okrągłodenne z trzema szyjkami;5 L kolba okrągłodenna;
Termometr laboratoryjny (0 °C do 200 °C) z adapterem do kolby;
Łaźnia wodna i lód;
Grzałka;
Chłodnica zwrotna;
Mieszadło magnetyczne;
Lejek ociekowy 1 L;
5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2 Zlewki;
Konwencjonalne duże lejki x2 (~20-25 cm);
Kolba Buchnera 5 L i lejek (duży);
Aspirator strumienia wody;
Eksykator próżniowy;
Cylindry miarowe 100 i 1000 ml;
Pręt szklany;
Waga laboratoryjna (odpowiednia 1 - 1000 g);
Aparat destylacyjny z kolumną Vigreux;
Stojak retortowy i zacisk do mocowania aparatu;
Kolba odbieralnika (2-3 L);
Bibuła filtracyjna;
Lejek rozdzielający 5 L.
Odczynniki.
276 g p-bromoaniliny (2);672 g kwasu o-chlorobenzoesowego (3);
264 g chlorku cynku (ZnCl2);
0,6 L 14% aq. kwasu chlorowodorowego (HCl);
3 L wody destylowanej;
0,6 L 72% aq. kwasu siarkowego (H2SO4);
500 ml 20% aq. wodorotlenku sodu (NaO3). wodorotlenek sodu (NaOH);
2 L chloroform;
~3 l toluen;
496 g chlorowodorek kwasu aminooctowego (6);
~500 ml roztwór amoniaku NH4OH aq.;
1 L etanol (96-98%) (EtOH).
2-amino-5-bromo-2-chlorobenzofenon (5)
Mieszaninę 276 g p-bromoaniliny (2) i 672 g kwasu o-chlorobenzoesowego (3) w kolbach okrągłodennych o pojemności 5 l z trzema szyjkami i termometrem ogrzewa się przez 1 godzinę w temperaturze 100-110 °C z chłodnicą zwrotną, temperaturę podnosi się do 150-160 °C, dodaje 264 g ZnCl2, ogrzewa przez 2 godziny w temperaturze 190-198 °C i chłodzi. 0,6 l 14% kwasu chlorowodorowego (HCl) dodaje się do masy przez lejek ociekowy, ogrzewa do 100 °C, oddziela się warstwę wodną, warstwę organiczną przemywa się wrzącą 0,3 l wodą destylowaną. Procedurę przemywania powtarza się trzykrotnie. Po przemyciu, do pozostałości dodaje się 0,6 l 72% kwasu siarkowego (H2SO4), ogrzewa przez 2 godziny w temperaturze 160°C i przelewa do 5-litrowego pojemnika z mieszaniną lodu i wody. Osad filtruje się w dużej kolbie Buchnera i lejku, przemywa wodą destylowaną, miesza przez 1 godzinę z 20% wodnym roztworem NaOH, filtruje, przemywa w rozdzielaczu wodą do pH 7 i suszy na powietrzu. Wydajność 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzofenonu (5) klasy technicznej 228 g przy zawartości substancji zasadowej 70%.
7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Fenzepam) (1)
Roztwór 850 g 2-amino-5-bromo-2-chlorobenzofenonu (5) w 2 l chloroformu suszy się w kolbie okrągłodennej o pojemności 5 l przez destylację azeotropową mieszaniny chloroformu i wody, dodaje się 496 g chlorowodorku kwasu aminooctowego (6), gotuje przez 3 godziny z chłodnicą zwrotną i chłodzi do temperatury pokojowej. Do mieszaniny powoli wlewa się rozcieńczony wodny roztwór amoniaku do osiągnięcia pH 8, warstwę organiczną przemywa się wodą w rozdzielaczu i odparowuje do sucha w aparacie rotavap. Do pozostałości wlewa się 2 l toluenu, ogrzewa do wrzenia, azeotropową mieszaninę toluenu i wody oddestylowuje się, chłodzi i filtruje w kolbie Buchnera. Fenazepam o czystości technicznej krystalizuje się (1:60) z toluenu w 5 l bakerze, filtruje, osad przemywa toluenem, alkoholem (EtOH) i suszy w temperaturze 100-110 °C. Wydajność 250 g (26%).
Last edited: