Synteza fenazocyny (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Wprowadzenie

Fenazocyna (nazwy handlowe Prinadol, Narphen) jest opioidowym lekiem przeciwbólowym, który jest spokrewniony z pentazocyną i ma podobny profil działania. Działanie fenazocyny obejmuje analgezję i euforię, może również obejmować dysforię i halucynacje w wysokich dawkach, najprawdopodobniej z powodu działania na receptory κ-opioidowe i σ. Fenazocyna wydaje się być znacznie silniejszym środkiem przeciwbólowym z mniejszą liczbą skutków ubocznych niż pentazocyna, prawdopodobnie ze względu na korzystniejszy stosunek wiązania μ/κ. Fenazocyna jest znacznie silniejszym lekiem przeciwbólowym niż pentazocyna i inne leki z serii benzomorfanów, najprawdopodobniej ze względu na obecność podstawnika N-fenetylowego, który, jak wiadomo, zwiększa aktywność μ-opioidową w wielu klasach opioidowych leków przeciwbólowych. W związku z tym fenazocyna jest około 4x silniejsza od morfiny jako środek przeciwbólowy.

Sprzęt i szkło:

• Kolba okrągłodenna o pojemności 250 i 100 ml;
• 50 ml kolby okrągłodenne z dwiema szyjkami;
• Mieszadło magnetyczne;
• Kolba Buchnera i lejek (zamiast lejka Buchnera można użyć filtra Schotta) 100-500 ml;
• Szklany pręt i szpatułka;
• Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
• Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,01-100 g);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 Zlewki;
• Łaźnia z lodowatą wodą;
• Pipeta Pasteura;
• Chłodnica zwrotna;
• Lejek rozdzielający, 500 ml;
• Korek z przegrodą;
• Bęben azotowy z balonem ~10-20 l (1 atm);
• Termometr laboratoryjny (od -20 °C do 200 °C) z adapterem do kolby trójszyjnej;
• Łaźnia Dewara (do wytwarzania -78 stopni) i suchy lód (CO2);
• Zestawdo chromatografii błyskawicznej (kolumna i żel krzemionkowy);
• Rotovap;
• Źródło próżni.

Odczynniki.

• 3,4-lutydyna (1) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Eter dietylowy (Et2O) 450 mL;
• Bromek 2-fenyloetylu ( 2 ) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Bromowodorek sodu (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanol (MeOH) 100 ml;
• Woda destylowana (H2O) 300 ml;
• Siarczan sodu (Na2SO4) bezwodny ~100 g;
• Chlorek sodu ~50 g;
• Eteran trifluorku boru (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sec-butyrolit (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• Chlorek p-metoksybenzylu 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Kwas solny 5% (HCl);
• Węglan sodu (Na2CO3);
• Chloroform (CHCl3) 140 mL;
• Heksan ~200 ml;
• Octan etylu (EtOAc) ~200 mL;
• Kwas bromowodorowy 48% (HBr) 10 ml;
• Wodorotlenek amonu (NH4OH);
• Trietyloamina ~10 ml;

2′-hydroksy-5,9-dimetylo-2-fenylo-6,7-benzomorfan:
Temperatura wrzenia: 461,0±45,0 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 181-182 °C;
Masa cząsteczkowa: 321,46 g/mol;
Gęstość: 1,1±0,1 g/ml;
Numer CAS: 127-35-5.

Procedura

N-(2-fenyloetylo)-3,4-dimetylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyna (3)

Do schłodzonego lodem, mieszanego roztworu 3,4-lutydyny (1) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) w suchym eterze dietylowym (100 ml) dodano bromek 2-fenyloetylu (2) (8,25 g, 44,5 mmol) i otrzymany roztwór mieszano przez 24 h w temperaturze otoczenia w 250 ml kolbie okrągłodennej. Wytrąconą sól pirydyniową przefiltrowano i dokładnie przemyto eterem dietylowym. Do schłodzonego lodem roztworu tej soli (10 g, 40,1 mmol) w 80% wodnym metanolu (100 ml) dodano borohydryd sodu (2,98 g, 80 mmol) w małych porcjach. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałej masy dodano wodę (50 ml). Całość ekstrahowano eterem dietylowym (5 x 40 ml), a połączoną warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono w próżni. Pozostałość oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (3) jako bladożółtą ciecz (6,5 g, 70%), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-fenyloetylo)-2-(4'-metoksybenzylo)-3,4-dimetylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyna (4)

Do suszonych płomieniem kolb okrągłodennych o pojemności 50 ml z dwiema szyjkami, wyposażonych w mieszadło, korek z przegrodą i bąbel azotu, roztwór aminy (3) (0,5 g, 2,35 mmol) schłodzono do -78°С w atmosferze azotu i dodano BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol). Zawartość mieszano przez 10 minut, a następnie dodano s-BuLi (1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną schłodzono chlorkiem p-metoksybenzylu (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Po 10 minutach mieszania w temperaturze -78°С, temperatura wzrosła do -30°С w ciągu 30 minut. Następnie zawartość przelano do eteru dietylowego (50 mL) i ekstrahowano 5% HCl (4 x 10 mL). Połączoną kwaśną warstwę zasadowano stałym Na2CO3 i ekstrahowano chloroformem (3 x 20 mL). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano in vacuo, a pozostały olej poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Elucja heksanem i octanem etylu (6:4) dała a-alkilowaną aminę (3) (0,49 g, 64%) jako lepką ciecz.

(+/-)-Fenazocyna (5)

Reakcję aminy (4) (0,3 g, 8,9 mmol) z 48% HBr (10 mL) ogrzewano w temperaturze 135°С przez 24 h w kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL. Schłodzony roztwór rozcieńczono wodą (20 mL) i zasadowano wodorotlenkiem amonu. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem (4 x 20 ml), a połączoną warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Elucja heksanem-etylooctanem-trietyloaminą (60:35:5) dała (+/-)-fenazocynę (5) (0,16 g, 59%), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

To może być dobry synth, ponieważ odczynniki wyglądają na łatwe do zdobycia hmmm