Przesłałem plik PDF z publikacją, a celem tego postu jest przegląd niektórych kluczowych informacji, które dotyczą tajnego chemika w dziedzinie syntezy benzo. Przeprowadziłem dziś serię eksperymentów, które obejmowały rekrystalizację nordiazepamu w metanolu i etanolu. Próbowałem średniej wielkości partii popularnej drogi syntezy alprazolamu, ale skupiłem się na części syntezy nordiazepamu.
Część I: Mały raport na temat dzisiejszej partii, która wiązała się z problemem, który musiał zostać rozwiązany.
Metoda syntezy:
"Chlorek chloroacetylu (316 ml) dodano kroplami do zlewki o pojemności 500 ml zawierającej 2-amino-5-chloro benzofenon (62,68 g). Dodawanie odbywało się w temperaturze pokojowej i po 45 minutach cały 2-amino-5-chloro benzofenon rozpuścił się. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny dodano NH4OAc (62 g, 3 mmol) i K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) w temperaturze pokojowej w warunkach bezrozpuszczalnikowych i mieszano przez 2,5 h. Po 2,5 h dodano 100 ml wody i odfiltrowano substancje stałe. Substancje stałe rozcierano następnie w kolbie o pojemności 2 l z wodą, filtrowano i suszono w piecu próżniowym w temperaturze 60°C przez 3 godziny".
Oryginalna procedura jest bardzo mała (zaczyna się od .213 g 2-amino-5-chloro benzofenonu i 1,2 ml chlorku chloroacetylu). Teraz punkt błędu, który popełniłem (zaznaczony pogrubioną czcionką). Najpierw dodałem NH4OAc i nie wystąpiły żadne problemy. Problemy zaczęły się, gdy dodałem K2CO3. Oryginalna procedura nie wspominała, że dodawanie K2CO3 powinno odbywać się powoli (nie dodałem wszystkiego na raz, ale powinienem był dodawać wolniej). Po dodaniu K2CO3 reakcja zaczęła wrzeć i wytwarzać białe opary. Niestety utworzył się czarny osad. Pomyślałem, że synteza została zakończona, ale mimo to kontynuowałem. Po przemyciu wodą otrzymałem półkrystaliczny materiał o barwie od jasno- do ciemnobrązowej. Moją pierwszą myślą była rekrystalizacja.
Część II: Wykorzystanie załączonej publikacji do pomocy w rozwiązywaniu problemów
LogP alprazolamu: 2,37
LogP nordiazepamu: 3.21
Z publikacji:
"Płytkowe kryształy bezwodnego alprazolamu (znanego jako forma I lub b-alprazolam, temperatura topnienia: 224-228C) otrzymuje się przez rekrystalizację z suchego metanolu, podczas gdy dihydrat powstaje, gdy ta rekrystalizacja rekrystalizuje w obecności niezbyt dobrze wysuszonego metanolu. Z drugiej strony, desolwatacja solwatu acetonitrylu prowadzi do powstania niezidentyfikowanego polimorfu. W powiązanym badaniu, struktury monokrystaliczne i dane dyfrakcji proszkowej formy I, dihydratu i innego polimorfu (forma II lub a-alprazolam, jak nazwali) tego leku. Autorzy ci poinformowali, że formę II można uzyskać przez rekrystalizację w octanie etylu, a formę I przez chłodzenie błyskawiczne roztworu izopropanolu".
Część III: Rozwiązanie problemu
Plan: Zamierzałem rekrystalizować mój brudny nordiazepam za pomocą metanolu i etanolu (próbki A1 i B1). Aby utrwalić kolor, przygotowałem dwie rekrystalizacje (metanol i etanol), a także dodałem węgiel aktywny (próbki A2 i B2). Po znalezieniu kombinacji, która mi odpowiadała, zastosowałem metodę średniej rekrystalizacji (próbka C1) i dużej rekrystalizacji (C2). Być może jutro będę mógł opublikować zdjęcia próbek. Wszystkie próbki pozostawiono do ostygnięcia w temperaturze pokojowej, a następnie umieszczono w zamrażarce na 10 minut, po czym przefiltrowano i wysuszono.
Próbka A1 (rekrystalizacja w metanolu):
-Nordiazepam (300 mg) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący metanol aż do całkowitego rozpuszczenia.
-Po końcowej filtracji próbka była jasnoczerwona i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
Odzyskano -270 mg (odzysk 90%)
Próbka A2 (rekrystalizacja metanolu z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
-Nordiazepam (300 mg) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący metanol aż do wrzenia, do wrzącego roztworu dodano 15% w/w węgla aktywnego. Następnie przeprowadzono filtrację na gorąco i umieszczono w zamrażarce,
-Po końcowej filtracji próbka była jasnożółta i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
-Odzyskano 240 mg (odzysk 80%)
Próbka B1 (rekrystalizacja etanolem)
-Nordiazepam (300 mg) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący etanol do całkowitego rozpuszczenia.
-Po końcowej filtracji próbka była jasnobrązowa i składała się z włóknistych kryształów.
Odzyskano -270 mg (odzysk 90%)
Próbka B2 (rekrystalizacja etanolem z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
-Nordiazepam (300 mg) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący etanol aż do wrzenia, do wrzącego roztworu dodano 15% w/w węgla aktywnego. Następnie przeprowadzono filtrację na gorąco i umieszczono w zamrażarce,
-Po końcowej filtracji próbka była jasnożółta i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
-Odzyskano 240 mg (odzysk 80%)
Moja ulubiona próbka i metoda: próbka A2 (rekrystalizacja metanolem z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
Nie byłem fanem włóknistych igieł wytwarzanych przez wykorzystanie etanolu.
Próbka C1 (średniej wielkości rekrystalizacja metanolu z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
-Nordiazepam (5 g) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący metanol aż do wrzenia, do wrzącego roztworu dodano 15% w/w węgla aktywnego. Następnie przeprowadzono filtrację na gorąco i umieszczono w zamrażarce,
-Po końcowej filtracji próbka była jasnożółta i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
Odzyskano -3,75 g (75% odzysku)
W tym momencie stałem się zarozumiały...
Próbka C2 (duża rekrystalizacja metanolu z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
-Nordiazepam (20 g) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący metanol aż do wrzenia, do wrzącego roztworu dodano 20% w/w węgla aktywnego. Następnie przeprowadzono filtrację na gorąco i umieszczono w zamrażarce,
-Po końcowej filtracji próbka była jasnożółto-brązowa i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
-Odzyskano 10 g (50% odzysku), większość została utracona w otchłani czarnego węgla RIP.
Podsumowanie: Wciąż mam 50 g surowego nordiazepamu, więc pozostanę przy 15% w/w dodatku węgla aktywnego. Muszę powiedzieć, że próbka C1 wygląda niesamowicie! Krótkie, żółte, igiełkowate kryształy. Zrobię to jutro.
Czy udało mi się wytworzyć polimorf X z EtOH i polimorf Z z MeOH? Nie mogę powiedzieć na pewno (chciałbym mieć DSC), ale sądząc po różnicach w wyglądzie kryształów (włókniste i igiełkowe), prawdopodobne są różne polimorfy!
Będę również bawił się rekrystalizacją octanu etylu i ACN.
DODATKI:
Udało mi się przekształcić 1,08 g nordiazepamu w .88 g 1-acetylo-7-chloro-5-fenylo-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-onu (ostateczny prekursor alprazolamu!!!).
Mam nadzieję, że się podobało i mam nadzieję, że wkrótce będę mógł opublikować pełny raport z syntezy alprazolamu (na dużą skalę), zaczynając od 2-amino-5-chloro benzofenonu
Chcę, aby było więcej tajnej produkcji alprazolamu, ponieważ większość zna tę substancję w porównaniu do niektórych niejasnych RC.
W niedalekiej przyszłości rozpocznę również prace nad pastylkami o przedłużonym uwalnianiu alprazolamu, a także 24-godzinnym plastrem transdermalnym.
Część I: Mały raport na temat dzisiejszej partii, która wiązała się z problemem, który musiał zostać rozwiązany.
Metoda syntezy:
"Chlorek chloroacetylu (316 ml) dodano kroplami do zlewki o pojemności 500 ml zawierającej 2-amino-5-chloro benzofenon (62,68 g). Dodawanie odbywało się w temperaturze pokojowej i po 45 minutach cały 2-amino-5-chloro benzofenon rozpuścił się. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny dodano NH4OAc (62 g, 3 mmol) i K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) w temperaturze pokojowej w warunkach bezrozpuszczalnikowych i mieszano przez 2,5 h. Po 2,5 h dodano 100 ml wody i odfiltrowano substancje stałe. Substancje stałe rozcierano następnie w kolbie o pojemności 2 l z wodą, filtrowano i suszono w piecu próżniowym w temperaturze 60°C przez 3 godziny".
Oryginalna procedura jest bardzo mała (zaczyna się od .213 g 2-amino-5-chloro benzofenonu i 1,2 ml chlorku chloroacetylu). Teraz punkt błędu, który popełniłem (zaznaczony pogrubioną czcionką). Najpierw dodałem NH4OAc i nie wystąpiły żadne problemy. Problemy zaczęły się, gdy dodałem K2CO3. Oryginalna procedura nie wspominała, że dodawanie K2CO3 powinno odbywać się powoli (nie dodałem wszystkiego na raz, ale powinienem był dodawać wolniej). Po dodaniu K2CO3 reakcja zaczęła wrzeć i wytwarzać białe opary. Niestety utworzył się czarny osad. Pomyślałem, że synteza została zakończona, ale mimo to kontynuowałem. Po przemyciu wodą otrzymałem półkrystaliczny materiał o barwie od jasno- do ciemnobrązowej. Moją pierwszą myślą była rekrystalizacja.
Część II: Wykorzystanie załączonej publikacji do pomocy w rozwiązywaniu problemów
LogP alprazolamu: 2,37
LogP nordiazepamu: 3.21
Z publikacji:
"Płytkowe kryształy bezwodnego alprazolamu (znanego jako forma I lub b-alprazolam, temperatura topnienia: 224-228C) otrzymuje się przez rekrystalizację z suchego metanolu, podczas gdy dihydrat powstaje, gdy ta rekrystalizacja rekrystalizuje w obecności niezbyt dobrze wysuszonego metanolu. Z drugiej strony, desolwatacja solwatu acetonitrylu prowadzi do powstania niezidentyfikowanego polimorfu. W powiązanym badaniu, struktury monokrystaliczne i dane dyfrakcji proszkowej formy I, dihydratu i innego polimorfu (forma II lub a-alprazolam, jak nazwali) tego leku. Autorzy ci poinformowali, że formę II można uzyskać przez rekrystalizację w octanie etylu, a formę I przez chłodzenie błyskawiczne roztworu izopropanolu".
Część III: Rozwiązanie problemu
Plan: Zamierzałem rekrystalizować mój brudny nordiazepam za pomocą metanolu i etanolu (próbki A1 i B1). Aby utrwalić kolor, przygotowałem dwie rekrystalizacje (metanol i etanol), a także dodałem węgiel aktywny (próbki A2 i B2). Po znalezieniu kombinacji, która mi odpowiadała, zastosowałem metodę średniej rekrystalizacji (próbka C1) i dużej rekrystalizacji (C2). Być może jutro będę mógł opublikować zdjęcia próbek. Wszystkie próbki pozostawiono do ostygnięcia w temperaturze pokojowej, a następnie umieszczono w zamrażarce na 10 minut, po czym przefiltrowano i wysuszono.
Próbka A1 (rekrystalizacja w metanolu):
-Nordiazepam (300 mg) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący metanol aż do całkowitego rozpuszczenia.
-Po końcowej filtracji próbka była jasnoczerwona i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
Odzyskano -270 mg (odzysk 90%)
Próbka A2 (rekrystalizacja metanolu z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
-Nordiazepam (300 mg) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący metanol aż do wrzenia, do wrzącego roztworu dodano 15% w/w węgla aktywnego. Następnie przeprowadzono filtrację na gorąco i umieszczono w zamrażarce,
-Po końcowej filtracji próbka była jasnożółta i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
-Odzyskano 240 mg (odzysk 80%)
Próbka B1 (rekrystalizacja etanolem)
-Nordiazepam (300 mg) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący etanol do całkowitego rozpuszczenia.
-Po końcowej filtracji próbka była jasnobrązowa i składała się z włóknistych kryształów.
Odzyskano -270 mg (odzysk 90%)
Próbka B2 (rekrystalizacja etanolem z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
-Nordiazepam (300 mg) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący etanol aż do wrzenia, do wrzącego roztworu dodano 15% w/w węgla aktywnego. Następnie przeprowadzono filtrację na gorąco i umieszczono w zamrażarce,
-Po końcowej filtracji próbka była jasnożółta i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
-Odzyskano 240 mg (odzysk 80%)
Moja ulubiona próbka i metoda: próbka A2 (rekrystalizacja metanolem z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
Nie byłem fanem włóknistych igieł wytwarzanych przez wykorzystanie etanolu.
Próbka C1 (średniej wielkości rekrystalizacja metanolu z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
-Nordiazepam (5 g) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący metanol aż do wrzenia, do wrzącego roztworu dodano 15% w/w węgla aktywnego. Następnie przeprowadzono filtrację na gorąco i umieszczono w zamrażarce,
-Po końcowej filtracji próbka była jasnożółta i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
Odzyskano -3,75 g (75% odzysku)
W tym momencie stałem się zarozumiały...
Próbka C2 (duża rekrystalizacja metanolu z węglem aktywnym poprzez filtrację na gorąco)
-Nordiazepam (20 g) umieszczono w kolbie Erlenmeyera i dodano gorący metanol aż do wrzenia, do wrzącego roztworu dodano 20% w/w węgla aktywnego. Następnie przeprowadzono filtrację na gorąco i umieszczono w zamrażarce,
-Po końcowej filtracji próbka była jasnożółto-brązowa i składała się z krótkich kryształów przypominających igły.
-Odzyskano 10 g (50% odzysku), większość została utracona w otchłani czarnego węgla RIP.
Podsumowanie: Wciąż mam 50 g surowego nordiazepamu, więc pozostanę przy 15% w/w dodatku węgla aktywnego. Muszę powiedzieć, że próbka C1 wygląda niesamowicie! Krótkie, żółte, igiełkowate kryształy. Zrobię to jutro.
Czy udało mi się wytworzyć polimorf X z EtOH i polimorf Z z MeOH? Nie mogę powiedzieć na pewno (chciałbym mieć DSC), ale sądząc po różnicach w wyglądzie kryształów (włókniste i igiełkowe), prawdopodobne są różne polimorfy!
Będę również bawił się rekrystalizacją octanu etylu i ACN.
DODATKI:
Udało mi się przekształcić 1,08 g nordiazepamu w .88 g 1-acetylo-7-chloro-5-fenylo-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-onu (ostateczny prekursor alprazolamu!!!).
Mam nadzieję, że się podobało i mam nadzieję, że wkrótce będę mógł opublikować pełny raport z syntezy alprazolamu (na dużą skalę), zaczynając od 2-amino-5-chloro benzofenonu
Chcę, aby było więcej tajnej produkcji alprazolamu, ponieważ większość zna tę substancję w porównaniu do niektórych niejasnych RC.
W niedalekiej przyszłości rozpocznę również prace nad pastylkami o przedłużonym uwalnianiu alprazolamu, a także 24-godzinnym plastrem transdermalnym.
