Proces ekstrakcji i oczyszczania morfiny z opium
Streszczenie
Opisano proces ekstrakcji morfiny z opium. W procesie tym opium jest ekstrahowane podstawowym roztworem alkoholowym. Podstawowy roztwór alkoholowy jest filtrowany, a alkohol usuwany z filtratu w celu pozostawienia pozostałości. Pozostałość jest następnie ekstrahowana zasadowym roztworem wodnym o pH co najmniej 11. Zasadowy roztwór wodny można przefiltrować w celu usunięcia wszelkich ciał stałych pozostałych po etapie ekstrakcji wodnej, a następnie wymieszać z wystarczającą ilością soli, aby uniknąć tworzenia się emulsji. Zasadowy roztwór wodny lub filtrat jest następnie ekstrahowany benzenem lub toluenem. Następnie dostosowanie pH zasadowego wodnego filtratu do pH 8,5-9,5 umożliwia wytrącenie morfiny i jej odzyskanie.
Zakres wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy ulepszonego procesu ekstrakcji i oczyszczania morfiny z opium. Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie bardziej ekonomicznej metody przygotowania morfiny, która wykorzystuje mniej toksyczne dla środowiska rozpuszczalniki.
Tło
Morfina jest użyteczna jako lek przeciwbólowy. Jest również stosowana jako materiał wyjściowy do przygotowania kodeiny, która jest kolejnym lekiem przeciwbólowym i przeciwkaszlowym. Morfina występuje naturalnie w opium w ilości od 9 do 17% wagowych, w zależności od źródła opium. Istnieje wiele alternatywnych metod ekstrakcji i oczyszczania morfiny z opium. Jednak metody te mają kilka wad, takich jak wydłużony czas ekstrakcji, niska wydajność i zaangażowanie niebezpiecznych chemikaliów, takich jak chloroform i dwutlenek siarki. Potrzebny jest opłacalny proces, który nie wymaga dużych ilości potencjalnie toksycznych lub niebezpiecznych rozpuszczalników. Patrząc z tej perspektywy, żadna z obecnych metod nie jest w pełni satysfakcjonująca.
Ogólnie rzecz biorąc, obecne metody ekstrakcji alkaloidów obecnych w opium za pomocą wody lub roztworu kwasu (np. kwasu szczawiowego). Ze względu na ograniczoną rozpuszczalność alkaloidów w roztworach wodnych, ekstrakt jest bardzo rozcieńczony. Skutkuje to dużą ilością wodnego ekstraktu. Odzyskiwanie alkaloidów z ekstraktu wodnego wymaga również dużej ilości rozpuszczalników organicznych. Proces ten jest również długotrwały i pracochłonny. Jedna partia opium wymaga zazwyczaj czterokrotnej ekstrakcji w ciągu czterech dni w celu całkowitego odzyskania alkaloidów. Oddzielenie i oczyszczenie morfiny od innych alkaloidów w ekstrakcie wodnym jest również czasochłonne i stosunkowo skomplikowane ze względu na właściwości fizyczne ekstraktu i charakter obecnych w nim substancji.
Streszczenie wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy procesu ekstrakcji morfiny z opium. Proces opisany w wynalazku stanowi odpowiedź na niedociągnięcia wcześniejszych procesów. W procesie tym opium ekstrahuje się zasadowym roztworem alkoholowym. Zasadowy roztwór alkoholowy jest filtrowany, a alkohol usuwany z filtratu w celu pozostawienia pozostałości. Pozostałość jest następnie ekstrahowana zasadowym roztworem wodnym o pH co najmniej 11. Zasadowy roztwór wodny może być filtrowany w celu usunięcia wszelkich ciał stałych pozostałych po etapie ekstrakcji wodnej, a następnie może być mieszany z wystarczającą ilością soli, aby uniknąć tworzenia się emulsji. Zasadowy roztwór wodny jest następnie ekstrahowany rozpuszczalnikiem zasadniczo niemieszającym się z wodą, takim jak benzen lub toluen. Następnie dostosowanie pH zasadowego roztworu wodnego do pH 8,5-9,5 umożliwia wytrącenie morfiny i jej odzyskanie.
Opis wynalazku
Zgodnie z opisanym tu wynalazkiem, morfinę ekstrahuje się z opium przez mieszanie i/lub ogrzewanie, a najlepiej refluksowanie, opium w zasadowym roztworze alkoholu, najlepiej metanolu o pH około 9. pH można regulować przez dodanie zasady nieorganicznej (wodorotlenku alkalicznego lub węglanu), amoniaku i tym podobnych. Preferowane zasady nieorganiczne obejmują między innymi wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu. Po zakończeniu ekstrakcji ekstrakt alkoholowy jest filtrowany w celu usunięcia nierozpuszczonych cząstek stałych. Sam alkohol jest następnie usuwany z ekstrahowanych alkaloidów, najlepiej przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość, która zawiera alkaloidy, miesza się lub ekstrahuje zasadowym roztworem wodnym o pH co najmniej 11, najlepiej wodnym roztworem wodorotlenku alkalicznego. Powoduje to przekształcenie obecnej wolnej zasady morfiny w jej formę anionową (morfinian), która jest rozpuszczalna w roztworach zasadowych o wartości pH 11 lub wyższej. Inne alkaloidy opium są stosunkowo nierozpuszczalne i na ogół przynajmniej częściowo wytrącają się z zasadowego roztworu wodnego. Po usunięciu osadu, najlepiej przez filtrację, pozostałe alkaloidy są oddzielane od zasadowego roztworu wodnego zawierającego morfinę przez ekstrakcję zasadniczo niemieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem, takim jak toluen lub benzen. Na koniec, zasada wolna od morfiny jest wytrącana z powstałego roztworu wodnego poprzez dostosowanie pH przesączu wodnego do pH 8,5-9,5. Korzystnie, pH do wytrącenia morfiny waha się od około 9 do 9,3, a najkorzystniej wynosi około 9,1. Osiąga się to poprzez dodanie kwasu organicznego lub mineralnego. Wydajność i czystość morfiny wytwarzanej w tej procedurze są ekonomicznie zadowalające. Morfina uzyskana z tego procesu może być następnie dalej oczyszczana znanymi metodami lub wykorzystywana bezpośrednio w dalszym procesie w celu przekształcenia jej w kodeinę.
Jak omówiono powyżej, ekstrakcję morfiny z opium można przeprowadzić przez mieszanie i/lub ogrzewanie, najlepiej w temperaturze wrzenia, opium z zasadowym roztworem alkoholu zdolnego do rozpuszczania morfiny w jej neutralnej, kationowej i/lub anionowej postaci. Korzystnie, alkohol jest alkoholem C1-C4. Szczególnie preferowane alkohole obejmują metanol, etanol i izopropanol. Można również stosować mieszaniny alkoholi. Metanol, preferowany rozpuszczalnik dla wynalazku, jest doskonałym rozpuszczalnikiem do ekstrakcji alkaloidów z opium. Prawie wszystkie alkaloidy, zwłaszcza morfina, są dobrze rozpuszczalne w metanolu. Korzystnie, alkaloidy są rozpuszczalne w metanolu w postaci obojętnej, kationowej lub anionowej. Dodanie zasady, ziemi alkalicznej lub innej odpowiedniej zasady w celu dostosowania pH alkoholu do około 9 sprawia, że proces ekstrakcji jest bardziej wydajny. Powoduje to ekstrakcję większej ilości alkaloidów i mniejszej ilości zanieczyszczeń do alkoholu. Refluksowanie opium w zasadowym roztworze alkoholu, najlepiej metanolu o pH około 9, przez około jedną do dwóch godzin ekstrahuje ponad 90% obecnej morfiny.
W preferowanym przykładzie wykonania, 5 g opium, pokrojonego na małe kawałki, może być ekstrahowane przez refluks z 0,2 do 0,6 g, najlepiej 0,4 g, wodorotlenku sodu w 25 ml metanolu przez 1 do 2 godzin. Dodatkowa ekstrakcja opium alkoholem zasadowym, takim jak metanol o pH 9, może odzyskać zasadniczo wszystkie alkaloidy z opium. Drugi ekstrakt można połączyć z pierwszym ekstraktem lub wykorzystać do ekstrakcji kolejnej partii opium. Oddzielenie ekstraktu alkoholowego od nierozpuszczonej pozostałości za pomocą filtracji lub innych podobnych środków jest na ogół łatwe i szybkie. W przeciwieństwie do procesu ekstrakcji wodnej, pomoc filtracyjna na tym etapie jest generalnie niepotrzebna.
Usuwanie alkoholu przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, w podwyższonej temperaturze lub innymi znanymi technikami jest znacznie łatwiejsze i szybsze niż zatężanie ekstraktów wodnych lub roztworów organicznych (np. toluenu) zwykle wymaganych w metodach wcześniejszych. Przed destylacją do ekstraktu alkoholowego można dodać niewielką ilość środka wspomagającego filtrowanie, aby zapobiec pienieniu się i uderzeniom ekstraktu alkoholowego. Kolejną zaletą jest to, że odzyskany alkohol, w szczególności metanol, można poddać recyklingowi i wykorzystać do innej ekstrakcji bez dalszego oczyszczania.
W dotychczasowych metodach ekstrakcji morfina jest zwykle przechowywana jako sól kwasowa ze względu na obawy dotyczące stabilności morfiny w roztworach zasadowych. Aby przetestować stabilność morfinianu w zasadowych roztworach wodnych, morfinian analizowano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), a następnie pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Morfinian został następnie ponownie przeanalizowany za pomocą HPLC. Nie stwierdzono utraty morfiny.
Zgodnie z wynalazkiem, pozostałość po usunięciu alkoholu jest następnie ekstrahowana zasadowym roztworem wodnym o pH co najmniej 11. Korzystnie, zasadowy roztwór wodny jest roztworem wodorotlenku alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Można również stosować roztwory innych zasad. Utrzymywanie pH wodnego ekstraktu na tym poziomie pH, a najlepiej w stosunkowo wąskim preferowanym zakresie, pozwala na uzyskanie wysokiej jakości morfiny z dobrym odzyskiem. Przy niższych wartościach pH większe ilości morfiny mogą zostać utracone w początkowym osadzie. Przy wyższych wartościach pH mniej zanieczyszczeń może być ekstrahowanych do toluenu. Preferowane jest zatem utrzymywanie pH w zakresie od 11,5 do 11,9.
Zasadowy roztwór wodny można opcjonalnie przefiltrować w celu usunięcia wszelkich materiałów stałych pozostałych po etapie ekstrakcji wodnej. Filtrowanie zasadowego roztworu wodnego w tym punkcie usuwa nierozpuszczalne alkaloidy niemorficzne. Każdy osad można przemyć dodatkową ilością podstawowego roztworu wodnego, aby zapewnić zwiększony odzysk morfiny.
Podstawowy roztwór wodny lub filtrat, jeśli został przefiltrowany, jest następnie ekstrahowany zasadniczo niemieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym w celu usunięcia pozostałych alkaloidów z podstawowego wodnego filtratu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują między innymi benzen, toluen, ksylen, eter dietylowy i chloroform. Rozdzielenie powstałej fazy wodnej i organicznej można osiągnąć za pomocą technik znanych w sztuce.
Teoretycznie alkaloidy niemorficzne powinny wytrącać się ze stężonych roztworów wodnych przy wartościach pH około 11-12. Jednak obecność stężonych jonów morfinianowych może zwiększać rozpuszczalność innych alkaloidów. Tak więc znaczne ilości alkaloidów niemorfinowych mogą pozostać w roztworze. Bezpośrednia ekstrakcja podstawowego roztworu wodnego lub filtratu, jeśli został przefiltrowany, rozpuszczalnikiem zasadniczo niemieszającym się z wodą może usunąć te alkaloidy, ale może spowodować utworzenie emulsji. Aby uniknąć tworzenia się emulsji, wodny roztwór/filtrat może, przed ekstrakcją rozpuszczalnikiem zasadniczo niemieszającym się z wodą, zostać najpierw poddany działaniu odpowiedniej ilości soli metali alkalicznych lub soli metali ziem alkalicznych, na przykład 0,5 do 5 gramów soli na każde 5 gramów opium. Preferowane sole to na przykład chlorek litu, bromek litu, octan litu, chlorek sodu, bromek sodu, octan sodu, chlorek potasu, bromek potasu lub octan potasu. Preferowana ilość soli wynosi od 0,5 do 2 gramów na 5 gramów opium. Chlorek sodu i octan sodu są preferowanymi solami, przy czym szczególnie preferowany jest octan sodu. Ekstrakt można następnie ponownie przefiltrować, aby pozbyć się gumowatego lub innego osadu przed ekstrakcją rozpuszczalnikiem zasadniczo niemieszającym się z wodą, takim jak benzen lub toluen.
Kolejność procedury oczyszczania morfiny może jednak wpływać na odzysk morfiny. Na przykład, jeśli w celu uniknięcia tworzenia się emulsji podczas ekstrakcji, do podstawowego roztworu wodnego dodaje się sól przed jego przefiltrowaniem po etapie ekstrakcji wodnej, aż około 20% morfiny może wytrącić się wraz z innymi alkaloidami. W związku z tym odzysk morfiny będzie znacznie niższy.
Podczas ekstrakcji wodnego roztworu/filtratu rozpuszczalnikiem zasadniczo niemieszającym się z wodą, takim jak toluen lub benzen, niewielka ilość, zwykle około 8%, morfiny może zostać wyekstrahowana do rozpuszczalnika. Można ją odzyskać przez ekstrakcję zwrotną dodatkowym roztworem zasadowym, na przykład roztworem wodorotlenku sodu. Wszelkie straty morfiny w wodnym roztworze macierzystym, około 2%, można odzyskać przez dodatkową ekstrakcję rozpuszczalnikiem. Ze względów zdrowotnych w procesie według wynalazku preferowane jest stosowanie toluenu, szczególnie zamiast benzenu. Wszelkie alkaloidy wytrącone na filtrze pomocniczym lub bibule w procesie można odzyskać przez ekstrakcję alkoholem, najlepiej metanolem. Pomoc filtracyjna może być użyta ponownie bez dalszego oczyszczania. Inne alkaloidy opiatowe, które zostały wyekstrahowane do zasadniczo niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika, mogą być łączone z alkaloidami, które wytrąciły się z wodnego ekstraktu przy pH 11,5 do 11,9 i dalej oczyszczane innymi znanymi metodami.
Po ekstrakcji zasadniczo niemieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem, pH zasadowego roztworu wodnego/filtratu jest dostosowywane do około 8,5 do 9,5 w celu wytrącenia morfiny. Korzystnie, pH jest regulowane do 9 do 9,3, a bardziej korzystnie do 9,1. pH można regulować za pomocą kwasu, takiego jak na przykład kwas siarkowy, kwas solny lub kwas octowy. Korzystnie stosuje się 50% roztwór kwasu octowego w wodzie.
Wytrącona morfina może być następnie odzyskana przy użyciu technik znanych w sztuce, takich jak filtracja lub dekantacja. Odzyskaną morfinę najlepiej przemyć wodą przed suszeniem.
Powyższa procedura zapewnia opłacalny proces izolacji morfiny z opium. Procedura ta zapewnia dobry odzysk i wysoką jakość produktu FIG. 1 przedstawia preferowany proces według wynalazku. Cały proces, od ekstrakcji opium do wytrącenia oczyszczonej morfiny, można zasadniczo zakończyć w ciągu jednego dnia. Jest to znacznie bardziej wydajne niż inne istniejące komercyjne metody oczyszczania
Poniższy konkretny przykład ilustruje wynalazek, ale nie ma na celu ograniczenia zakresu wynalazku.
Przykład
5 g opium pocięto na małe kawałki i ekstrahowano w temperaturze wrzenia 0,4 g wodorotlenku sodu w 25 ml metanolu przez 1-2 godziny. Ekstrakt metanolowy został następnie przefiltrowany w celu usunięcia cząstek stałych. Po dodaniu 1 g środka wspomagającego filtrowanie do ekstraktu metanolowego, który zawierał od 465 do 485 mg morfiny, metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość następnie zmieszano z 5,5 ml 1,0 N roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze 35°C przez 10 minut, a pH dostosowano do około 11,5-11,9 za pomocą 50% kwasu octowego w wodzie. Ten wodny ekstrakt został następnie przefiltrowany, a osad przemyto 5,5 ml 0,01 N roztworu wodorotlenku sodu. Połączony wodny filtrat mieszano z 0,5 g octanu sodu przez 10 minut i ponownie przefiltrowano. Następnie przesącz ekstrahowano dwukrotnie 5 ml toluenu, a pH wodnego przesączu dostosowano do pH 9,1 za pomocą 50% kwasu octowego w wodzie. Mieszaninę pozostawiono na okres 6-10 godzin w temperaturze pokojowej do całkowitego wytrącenia, a następnie przefiltrowano. Osad przemyto wodą i wysuszono w temperaturze pokojowej. Ten końcowy osad zawierał 400-426 mg morfiny, co stanowiło odzysk 86-88% w oparciu o ilość morfiny w początkowym ekstrakcie metanolowym. Czystość morfiny po tej procedurze wynosiła od 84% do 86% wagowych.
erowid
